冠脈介入治療循證醫(yī)學(xué)論文.doc

冠脈介入治療循證醫(yī)學(xué)論文 1氯吡格雷的作用機(jī)制 氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶類抗血小板藥物與第1代的噻氯吡啶相比結(jié)構(gòu)上僅在側(cè)鏈多了1個(gè)羧甲基但抗栓作用更強(qiáng)不良反應(yīng)較少目前在臨床上多已取代了噻氯吡啶氯吡格雷屬于受體阻滯型抗血小板藥為前體藥物其活性代謝產(chǎn)物能不可逆地拮抗血小板二磷酸腺苷（adenosinediphosphateADP）受體中的P2Y12受體即通過(guò)選擇性地抑制ADP與其血小板膜受體的結(jié)合使與之耦聯(lián)的糖蛋白b/a受體的纖維蛋白原結(jié)合點(diǎn)不能暴露使纖維蛋白原無(wú)法與糖蛋白b/a受體結(jié)合；并阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增；同時(shí)還可阻斷血小板激活后的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)抑制非ADP激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集從而多重不可逆地抑制血小板相互聚集由于氯吡格雷抑制血小板聚集的作用是不可逆的暴露于氯吡格雷的血小板在其整個(gè)生命周期都受到影響血小板正常功能的恢復(fù)只能依賴新的血小板替代還有資料提示氯吡格雷也可抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集對(duì)已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用早期資料提示氯吡格雷可能具有抗炎、防止血管內(nèi)膜增厚的作用目前關(guān)于氯吡格雷的作用機(jī)制和藥理作用的研究還在不斷深入 2氯吡格雷用于PCI的證據(jù) PCI患者采用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用方案已得到臨床標(biāo)準(zhǔn)化推薦氯吡格雷用于PCI的證據(jù)文獻(xiàn)較多早期meta分析就認(rèn)為氯吡格雷能取代噻氯吡啶并與阿司匹林聯(lián)用作為PCI的標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療分析結(jié)果顯示氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用較噻氯吡啶與阿司匹林聯(lián)用于PCI患者更能減少缺血事件和死亡率而對(duì)于減少用藥30d的主要心血管不良事件發(fā)生率的效果氯吡格雷也是不弱于噻氯吡啶其中2篇文獻(xiàn)認(rèn)為更優(yōu)；1篇文獻(xiàn)還提到藥物總的不良反應(yīng)和不耐受情況氯吡格雷要少于噻氯吡啶僅其中的大出血事件是相當(dāng)?shù)哪闞ubboliA等分析了阿司匹林聯(lián)合口服抗凝劑或噻吩并吡啶類藥物如氯吡格雷對(duì)于PCI患者的有效性和安全性：認(rèn)為30d的死亡終點(diǎn)、心肌梗死、再次血管重建的不良事件發(fā)生率雙聯(lián)抗血小板治療組更低2組支架內(nèi)血栓和大出血?jiǎng)t沒(méi)有明顯差異再次肯定了氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療在PCI患者中的作用近年的研究主要為各種新的P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷的比較BellemainAA等的meta分析發(fā)現(xiàn)氯吡格雷在減少所有原因PCI患者的死亡率、主要心臟不良事件和支架內(nèi)血栓方面不如新型P2Y12受體抑制劑但大出血事件較少（僅ST段抬高型心肌梗死后的PCI患者在大出血方面兩者相當(dāng)）；PanditA等比較了坎格雷洛（cangrelor）與氯吡格雷對(duì)PCI患者的影響發(fā)現(xiàn)2組PCI術(shù)后48h全因死亡、心肌梗死、大出血或致死性出血的發(fā)生沒(méi)有明顯差異而支架內(nèi)血栓、Q波心肌梗死和缺血導(dǎo)致的血管重建發(fā)生率在坎格雷洛治療組較低總的來(lái)說(shuō)這些分析反映了抗血小板治療藥物的不斷發(fā)展過(guò)程越來(lái)越多的新型抗血小板藥物被應(yīng)用于臨床不過(guò)分析中也發(fā)現(xiàn)它們之間的差別并不十分明顯新一代藥物的優(yōu)勢(shì)微弱加上可能存在的發(fā)表偏倚、新藥研究不夠完善以及綜合考慮療效、安全性及成本效益等因素可以認(rèn)為氯吡格雷的研究和使用目前仍是抗血小板藥物中最廣泛的同時(shí)臨床也發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療的PCI患者仍存在血栓的風(fēng)險(xiǎn)而為了達(dá)到更好的抗栓治療效果三聯(lián)抗栓治療被頻頻提及大量meta分析比較了雙聯(lián)抗血小板藥物和西洛他唑組成的三聯(lián)抗栓治療與雙聯(lián)的差異雖具體評(píng)價(jià)指標(biāo)不一（如有的認(rèn)為三聯(lián)方案的心肌梗死再發(fā)和病死率較低有的認(rèn)為沒(méi)有差異）但多數(shù)認(rèn)為在減少再狹窄率、增加術(shù)后最小腔內(nèi)直徑方面三聯(lián)方案較優(yōu)；多數(shù)認(rèn)為三聯(lián)方案出血風(fēng)險(xiǎn)增加少數(shù)認(rèn)為沒(méi)有差異另外還有文獻(xiàn)比較了雙聯(lián)抗血小板藥物加與不加口服抗凝劑等（如華法林、替羅非班）的差異：均認(rèn)為三聯(lián)抗栓治療有更好的主要心血管不良事件預(yù)防作用；全因死亡有報(bào)道明顯減少的也有認(rèn)為沒(méi)有差異的；多數(shù)認(rèn)為大出血事件明顯增加僅替羅非班組認(rèn)為大出血事件2種方案沒(méi)有明顯差異自年以來(lái)有多篇文獻(xiàn)都是探討PCI患者的三聯(lián)抗栓治療涉及的研究多有重復(fù)得出的結(jié)論稍有差異不過(guò)多認(rèn)為三聯(lián)抗栓于治療有一定的益處但不良反應(yīng)也不容忽視需謹(jǐn)慎阿司匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療于PCI患者目前仍是“黃金搭檔”其他治療方案多是對(duì)其的補(bǔ)充和調(diào)整 3PCI患者氯吡格雷的合理應(yīng)用 關(guān)于PCI患者使用氯吡格雷的合適劑量、時(shí)機(jī)和療程文獻(xiàn)也提供了相當(dāng)多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)首先是維持劑量方面雖然關(guān)于療效的具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和不良反應(yīng)上各文獻(xiàn)有所差異不過(guò)在氯吡格雷維持劑量的選擇上文獻(xiàn)多傾向于選擇高劑量維持更有益只是具體劑量并沒(méi)有統(tǒng)一觀點(diǎn)有2篇文獻(xiàn)比較氯吡格雷75mg常規(guī)劑量和150mg高劑量維持的差異：李典耕等的分析結(jié)果提示氯吡格雷150mg較75mg降低心腦血管事件發(fā)生率更明顯并認(rèn)為氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用呈時(shí)間和劑量依賴性可以通過(guò)增加氯吡格雷的劑量加強(qiáng)血小板功能抑制減少PCI術(shù)后心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)且高劑量維持不增加嚴(yán)重出血和次要出血風(fēng)險(xiǎn)；HaoPP等26的分析也認(rèn)為氯吡格雷150mg聯(lián)合治療組的主要心血管不良事件、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓及ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集較75mg組減少更明顯但其認(rèn)為高劑量氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加需權(quán)衡年的2篇meta分析討論了未指明具體劑量的氯吡格雷高劑量維持（75mg）對(duì)PCI患者的影響：AradiD等認(rèn)為氯吡格雷高劑量維持組的心血管死亡、支架內(nèi)血栓和心肌梗死發(fā)生率較常規(guī)劑量組減少更顯著大出血發(fā)生率沒(méi)有明顯差異并認(rèn)為基于血小板活性測(cè)試的氯吡格雷強(qiáng)化治療的凈收益大小取決于支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)；ChenY等也認(rèn)為氯吡格雷高劑量較常規(guī)劑量明顯減少某些心血管主要不良事件、支架內(nèi)血栓和靶血管血運(yùn)重建而心血管死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)、各種出血沒(méi)有明顯差別SteinerS等則認(rèn)為在療效和出血方面氯吡格雷常規(guī)劑量和高劑量維持2種治療策略差異不大僅在具體指標(biāo)上有小的區(qū)別供患者有不同需要時(shí)選用其次是在負(fù)荷劑量問(wèn)題上文獻(xiàn)基本上均認(rèn)為采用負(fù)荷劑量更有益且支持高劑量負(fù)荷的采用關(guān)于應(yīng)用負(fù)荷劑量的文獻(xiàn)證據(jù)也有很多BionaiZoccaiGG等認(rèn)為PCI患者氯吡格雷不采用負(fù)荷劑量時(shí)死亡率要高；這項(xiàng)研究涉及5個(gè)試驗(yàn)共2962例患者平均隨訪7.4個(gè)月；氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用時(shí)若采用負(fù)荷劑量則減少死亡率或非致死心肌梗死的療效不差于甚至好于噻氯吡啶與阿司匹林的聯(lián)用但氯吡格雷不采用負(fù)荷劑量時(shí)則療效要差于噻氯吡啶聯(lián)合組間接說(shuō)明氯吡格雷負(fù)荷劑量的有益性現(xiàn)在的研究則主要集中在具體負(fù)荷劑量的大小上LotrionteM等比較了氯吡格雷高劑量（300mg）負(fù)荷與標(biāo)準(zhǔn)劑量（300mg）負(fù)荷對(duì)于PCI患者的差異涉及1567例患者（712例300mg11例450mg790例600mg54例900mg）均為與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板；高劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量負(fù)荷明顯減少心因死亡和非致死心肌梗死大出血和小出血2組沒(méi)有明顯差異并認(rèn)為高劑量負(fù)荷減少早期缺血事件更明顯賈國(guó)偉和SillerMatulaJM等比較了氯吡格雷600mg與300mg負(fù)荷對(duì)PCI的近期療效影響meta分析結(jié)果顯示：與300mg組相比600mg組可更多地減少PCI術(shù)（尤其是ACS患者）后近期總不良心血管事件（死亡、心肌梗死、緊急血運(yùn)重建或再發(fā)缺血入院、支架內(nèi)血栓形成）尤其是心肌梗死的發(fā)生率；2組出血風(fēng)險(xiǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第三是是否采用預(yù)治療及預(yù)治療的時(shí)機(jī)BellemainAA等比較了PCI患者氯吡格雷采用與不采用預(yù)治療的差別提示在PCI之前進(jìn)行包括負(fù)荷劑量的氯吡格雷預(yù)治療較沒(méi)有預(yù)治療的死亡率及大出血沒(méi)有差異但主要心臟事件風(fēng)險(xiǎn)有所降低文章沒(méi)有提及預(yù)治療的具體時(shí)機(jī)所有術(shù)前應(yīng)用的都被歸入預(yù)治療組而年的1篇關(guān)于血小板糖蛋白b/a抑制劑于PCI患者效果的分析認(rèn)為糖蛋白b/a抑制劑對(duì)30d、6個(gè)月的死亡率降低作用不如氯吡格雷預(yù)治療策略認(rèn)為其僅為沒(méi)有采取氯吡格雷預(yù)治療時(shí)的替代間接證實(shí)預(yù)治療的有效性第四是治療的具體療程沒(méi)有檢索到關(guān)于具體療程的詳細(xì)的meta分析文獻(xiàn)不過(guò)有幾項(xiàng)大型研究比較了1、6、12甚至18個(gè)月的治療有效性從獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看6個(gè)月的維持治療可能是最合適的而在歐洲進(jìn)行的成本效益分析認(rèn)為只要條件允許PCI術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療1年較阿司匹林單用或聯(lián)合治療30d相比綜合獲益更多支持雙聯(lián)抗血小板治療1年療程的方案目前的觀念是以治療6、12個(gè)月為佳12個(gè)月治療是指南推薦和臨床采用最多的方案關(guān)于PCI患者氯吡格雷治療方案合適療程尤其是長(zhǎng)期使用的進(jìn)一步評(píng)估還需要更多證據(jù)支持 4氯吡格雷與血小板活性評(píng)價(jià) 對(duì)血小板活性進(jìn)行量化并與臨床預(yù)后相關(guān)聯(lián)對(duì)抗血小板治療具有一定的意義為臨床提供了相應(yīng)的方法上的評(píng)估有2篇文獻(xiàn)重點(diǎn)表述血小板活性測(cè)定與氯吡格雷于PCI患者療效關(guān)系的meta分析BrarSS等38研究認(rèn)為PCI患者血小板活性以P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12reactionunitPRU代表血小板殘余活性）為代表PRU的測(cè)值以230為界能更好地預(yù)測(cè)死亡率、心肌梗死或支架內(nèi)血栓的發(fā)生即PRU230與較高的死亡、心肌梗死、或支架內(nèi)血栓等終點(diǎn)事件發(fā)生率相關(guān)并認(rèn)為通過(guò)這一測(cè)值反映的血小板對(duì)治療的應(yīng)答與PCI術(shù)后長(zhǎng)期的心血管事件相關(guān)聯(lián)PanchalHB等分析了西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療于PCI患者血小板活性的影響三聯(lián)方案能明顯減少ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集明顯減低PRU對(duì)P2Y12受體的抑制作用增強(qiáng)并認(rèn)為血小板活性更低與PCI術(shù)后血栓栓塞事件的減少相關(guān)雖需要進(jìn)一步證實(shí)但從理論上可以認(rèn)為：對(duì)于PCI患者甚至是冠心病患者血小板活性測(cè)試指導(dǎo)抗血小板治療和臨床治療選藥具有一定的價(jià)值而氯吡格雷確實(shí)可以降低血小板活性間接證明其抗血小板的有效性 5小結(jié) 目前證據(jù)表明對(duì)PCI患者采用氯吡格雷治療是有益的并建議與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療必要時(shí)才謹(jǐn)慎使用三聯(lián)的方案有條件或有需要時(shí)才采取其他新的抗血小板藥物替代標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)方案中的氯吡格雷；對(duì)于PCI患者建議氯吡格雷采取預(yù)治療并給予負(fù)荷劑量預(yù)治療的具體時(shí)機(jī)目前暫無(wú)定論雖文獻(xiàn)表明高劑量負(fù)荷可能更有益但考慮經(jīng)濟(jì)性及代謝差異等目前國(guó)內(nèi)負(fù)荷劑量仍以300mg為主一般患者不可能也沒(méi)有必要采取600mg以上的負(fù)荷劑量；多數(shù)認(rèn)為高劑量維持有更好的療效但關(guān)于死亡率、不良反應(yīng)等文獻(xiàn)結(jié)論不一目前仍以75mg為標(biāo)準(zhǔn)劑量高劑量還沒(méi)有獲得推廣；術(shù)后建議雙聯(lián)抗血小板治療最少6個(gè)月一般1年為宜進(jìn)行血小板活性監(jiān)測(cè)或許是未來(lái)抗血小板治療方案評(píng)估的重要組成在抗血小板治療領(lǐng)域氯吡格雷已占有重要地位目前主要是與阿司匹林聯(lián)用或作為替代發(fā)揮強(qiáng)有力的抗血小板進(jìn)而發(fā)揮抗血栓的作用其自上市以來(lái)就備受關(guān)注文獻(xiàn)資料繁雜通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索及分析以對(duì)其應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)進(jìn)而為臨床治療選擇提供幫助是本文的期望分析還發(fā)現(xiàn)：因?yàn)檫@些meta分析涉及的很多文獻(xiàn)來(lái)源可能重復(fù)加上陽(yáng)性結(jié)果更容易發(fā)表等因素文獻(xiàn)的結(jié)論具有一