單基因疾病的遺傳

本章節(jié)重點(diǎn) 單基因病的概念系譜常用符號(hào)各種單基因病的系譜特征影響單基因病分析的因素單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 第三章單基因疾病的遺傳 單基因病是指主要受一對(duì)主基因突變引起的疾病 符合孟德爾遺傳方式 所以稱為孟德爾式遺傳病 AutosomalDominantInheritance AutosomalRecessiveInheritance X linkedDominantInheritance X linkedRecessiveInheritance Y linkedInheritance http www ncbi nlm nih gov entrez Omim mimstats html 類型 第一節(jié)系譜與系譜分析 pedigreeanalysis 系譜從先證者 proband 入手 追溯調(diào)查其所有家族成員 直系親屬和旁系親屬 的數(shù)目 親屬關(guān)系及某種遺傳病 或性狀 的分布等資料 并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解 先證者 proband 是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員 第二節(jié)常染色體顯性遺傳 常染色體顯性遺傳 autosomaldominantinheritanceAD 一種遺傳性狀或遺傳病有關(guān)的基因位于常染色體上 其性質(zhì)是顯性的 這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳 一些人類的單基因遺傳性狀 人類最常見的單基因表型 眼睛 人類最常見的單基因表型 鼻子 人類最常見的單基因表型 耳朵 一 常見的婚配型 AA AAAA AaAa AaAA aaAa aaaa aa 二 染色體顯性遺傳病的系譜特點(diǎn) 1 患者的雙親中常常有一方是患者 由于致病基因是稀有的 頻率約為0 01 0 001 所以患病的親代常為雜合體 2 患者同胞中 約有1 2患病 男女的患病機(jī)會(huì)均等 3 系譜可見連續(xù)傳遞 4 雙親無病時(shí) 子女一般不患病 只有在基因突變的情況下才能看到雙親無病而子女患病的個(gè)別病例 三 染色體顯性遺傳病的類型 雜合子的表現(xiàn)型與顯性純合子完全相同 稱為完全顯性 completedominance 如 短指 趾 癥A1型 并指I型 Huntington舞蹈病 p53 一 完全顯性 雜合體 Aa 表型介于純合體顯性 AA 與純合體隱性 aa 之間 這種性狀的遺傳方式稱為不完全顯性遺傳或半顯性遺傳 如 地中海貧血 基因型 O O者病情嚴(yán)重 基因型 O A者病情較輕 基因型 A A者無癥狀 從臨床癥狀輕重來看 雜合子 O A病情是界于 O O與 A A之間 二 不完全顯性p64 三 共顯性 一對(duì)等位基因在雜合體中 兩個(gè)基因的作用都表達(dá)出來 不存在隱性狀態(tài) 這種遺傳方式就稱為共顯性遺傳 如 ABO血型 IA IB 和i三種基因 四 不規(guī)則顯性 irregulardominance p64 雜合子 Aa 的顯性基因在一些個(gè)體中表現(xiàn)出來 而在另一些個(gè)體中表現(xiàn)為隱性 外顯率是指在一定條件下 群體中某一基因型 雜合體 個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率 如果是100 稱為完全外顯 低于100 時(shí)稱為不完全外顯 多指 趾 polydactylypostaxial 11q31 q34 雜合子的表現(xiàn)型在個(gè)體發(fā)育較晚時(shí)期才表現(xiàn)稱為延遲顯性 delayeddominance 如 Huntington舞蹈病4p16 3 五 延遲顯性 亨廷頓舞蹈病是由亨廷頓蛋白5 端多聚谷氨酰胺 CAG n序列延長引起的神經(jīng)退行性疾病 第三節(jié)常染色體隱性遺傳 基因位于1 22號(hào)常染色體上 控制隱性性狀的遺傳稱為常染色體隱性遺傳 基因型 aa autosomalrecessiveinheritance AR 一 常見的婚配型 二 常染色體隱性遺傳病的系譜特點(diǎn) 1 患者雙親都無病 但是他們均為肯定攜帶者 2 患者同胞中約有1 4患病 而且男女患病機(jī)會(huì)均等 患者的表型正常的同胞有2 3的可能為攜帶者 3 患者的子女中一般無患兒 所以本病看不到連續(xù)傳遞 往往是散發(fā)的 4 近親婚配時(shí) 子女中患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配者高 一 近親婚配與親緣系數(shù) 近親 closerelative 是指3 4代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體 近親婚配后所生子女中患病風(fēng)險(xiǎn)常常會(huì)增高 這主要是由于近親之間從共同祖先繼承了某些相同的致病基因所致 親緣系數(shù) 兩個(gè)個(gè)體之間由于共同祖先或直系親屬的關(guān)系而具有同源基因的概率 一級(jí)親屬 firstdegreerelatives 1 2 二級(jí)親屬 Seconddegreerelatives 1 4 三級(jí)親屬 thirddegreerelatives 1 8 三 常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問題 四 常染色體隱性遺傳病舉p55 白化病 albinismtypeI 11q14 q21 白化病患者由于體內(nèi)缺少一種酪氨酸激酶 體內(nèi)的酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成黑色素 頭發(fā)缺乏黑色素就變成銀白色 皮膚缺乏黑色素可變成乳白色 眼睛的虹膜和瞳孔缺乏黑色素就會(huì)變成淺紅色 肌營養(yǎng)不良 肩帶型 肝豆?fàn)詈俗冃?第四節(jié)X連鎖顯性遺傳 一 常見的婚配型 交叉遺傳 在X連鎖遺傳中 男性的致病基因來自于母親 將來只傳給女兒 不存在從男性到男性的傳遞 二 X連鎖顯性遺傳病的系譜特點(diǎn) 1 女性患者多于男性 女性患者病情較輕 2 患者雙親之一必定是患者 3 女患者的子女各有1 2發(fā)病 4 男患者的女兒全部發(fā)病 兒子正常 5 系譜可見連續(xù)遺傳 問題 一對(duì)佝僂病夫婦能否生出正常后代 如 低磷酸鹽血癥性佝僂病Xp22 p59 該病是一種血液中低磷酸鹽導(dǎo)致骨發(fā)育障礙為特征的遺傳性骨病 發(fā)病率約1 25 000 其主要是由于X染色體上的PHEX phosphate regulatingendopeptidasehomolog X linked 基因的突變 導(dǎo)致腎小管回吸收磷減少所致 一種隱性性狀的基因位于X染色體上 其傳遞方式稱為X連鎖隱性遺傳 X linkedrecessiveinheritance XR 第五節(jié)X連鎖隱性遺傳 一 常見的婚配型 二 X連鎖隱性遺傳病的系譜特點(diǎn) 1 男性患者遠(yuǎn)多于女性患者 系譜中的病人幾乎都是男性 2 男性患者的雙親都無病 其致病基因來自攜帶者母親 3 由于交叉遺傳 男患者的同胞 舅父 姨表兄弟 外甥中常見到患者 4 由于男患者的子女可以是正常 所以代與代間可見明顯的不連續(xù) 隔代遺傳 KingGeorge PrinceAlbert QueenVictoria Elizabeth 2 4 2 3 3 3 2 1 血友病Ap61 甲型血友病A HemophiliaA 是凝血因子 編碼基因突變導(dǎo)致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性遺傳病 呈X連鎖隱性遺傳 發(fā)病率約為1 5000男性活嬰 2 Duchenne肌營養(yǎng)不良p137 DuchenneMuscularDystrophy DMD 患兒從臥位到站位的特征 臨床表現(xiàn) 全身骨骼肌退行性變性 肌萎縮 壞死的一種致死性疾病 會(huì)遺傳給后代 且無法治愈 一般在20歲以前就會(huì)發(fā)病 3 魚鱗病 魚鱗病是一種遺傳性角化障礙性皮膚病 其共同特點(diǎn)為四肢或軀干部皮膚干燥 粗糙狀如魚鱗 有深重斑紋 好治而容易復(fù)發(fā) 魚鱗病雖然對(duì)人體健康沒有直接的危害 但影響人體的形美 第六節(jié)Y連鎖遺傳病 一種遺傳性狀的基因位于Y染色體上 它必將隨Y染色體的行動(dòng)而傳遞 由男性向男性傳遞 這種遺傳方式就稱為Y連鎖遺傳 Y linkedinheritance YL 又稱為限雄遺傳 holandricinheritance 如 外耳道多毛癥 第七節(jié)影響單基因病分析的因素 一 表現(xiàn)度 expressivity 表現(xiàn)度是指在不同遺傳背景和環(huán)境因素的影響下 相同基因型的個(gè)體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度上的差異 例如 多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一 二 外顯率 penetrance 外顯率是指在一定條件下 群體中某一基因型 雜合體 個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率 外顯率等于100 時(shí)為完全外顯 低于100 時(shí)則為不完全外顯或外顯不全 以多指 趾 癥為例 在調(diào)查某一群體后 推測(cè)具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人 而實(shí)際具有多指 趾 表型的人類為20人 因此 所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20 25 100 80 三 擬表型 phenocopy 由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似 這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型 例如 先天性聾啞 藥物致聾啞 四 基因多效性 geneticpleiotropy 一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀 例如 半乳糖血癥p141 智能低下 黃疸 腹水 肝硬化 白內(nèi)障 肝豆?fàn)詈俗冃?肝損傷 神經(jīng)異常 五 遺傳異質(zhì)性p65 指一種遺傳性狀可以由多個(gè)不同的遺傳改變所引起 這種表型相同而基因型不同的現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性 geneticheterogeneity 例如 先天性聾啞是一個(gè)較常見的兩對(duì)基因相互作用的例子 1 聾啞雙親生育的子女可以是全部聾啞或全部正常 DDee DDee DDee全部聾啞ddEE ddEE ddEE全部聾啞DDee ddEE DdEe全部正常 六 遺傳早現(xiàn) anticipation 遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳病 通常為顯性遺傳病 在連續(xù)幾代的遺傳中 發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加 七 從性遺傳 常染色體上的基因所控制的性狀 在表現(xiàn)型上受性別影響而男女性分布比例或表現(xiàn)程度上的差別 這種遺傳方式稱為從性遺傳 sex influrencedinheritance 如 遺傳性早禿 hereditaryalopecia 基因位于常染色體上 其性質(zhì)可以是顯性或隱性 但由于性別限制 只在一種性別得以表現(xiàn) 而在另一性別完全不能表現(xiàn) 其遺傳方式稱為限性遺傳 sex limitedinheritance 例如 子宮陰道積水 hydrometrocolpos 由常染色體隱性基因決定 女性只有在純合子才表現(xiàn)相應(yīng)癥狀 男性雖有這種基因但不能表現(xiàn)該性狀 但這些基因都向后代傳遞 八 限性遺傳 第八節(jié)單基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 一 常染色體顯性遺傳發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 如 家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病 IV1 IV2 IV3均有1 2發(fā)病機(jī)會(huì) 因?yàn)镮I