鹽酸丁咯地爾注射液生產工藝驗證方案.doc

浙江尖峰藥業(yè)有限公司制造二部 鹽酸丁咯地爾注射液生產工藝驗證方案（中針線）鹽酸丁咯地爾注射液生產工藝驗證方案驗證編號：N-2516-01起 草 人：部門審核：QA審 核：審核批準人：批準日期：1 、引言1.1 概述鹽酸丁咯地爾注射液是我公司于2009年2月注冊的一只仿制藥，該產品為血管擴張藥。產品規(guī)格為10ml：0.1g。處方組成： 鹽酸丁咯地爾 100g 氯化鈉 90g針用活性炭 10g 注射用水 加至 10000ml為保證鹽酸丁咯地爾注射液生產順利進行，產品質量符合國家規(guī)定，對該產品生產工藝進行驗證。2、驗證目的通過鹽酸丁咯地爾注射液三批產品的生產、監(jiān)控、檢驗來驗證小容量注射劑各工序生產操作規(guī)程是否符合生產要求，確認鹽酸丁咯地爾注射液生產工藝是否符合實際要求，以及所生產的產品能否符合質量要求。3、采用文件序號文件名稱編號1鹽酸丁咯地爾注射液的工藝規(guī)程B1-g4003-012鹽酸丁咯地爾注射液成品質量標準C1-1124-013鹽酸丁咯地爾注射液半成品質量標準C1-2069-014小容量注射劑線配制工序標準操作規(guī)程B3-g3001-055小容量注射劑線安瓿印字工序標準操作規(guī)程B3-g3033-036小容量注射劑線安瓿清洗、滅菌工序標準操作規(guī)程B3-g3005-057小容量注射劑線灌封工序標準操作規(guī)程B3-g3007-058小容量注射劑線滅菌工序標準操作規(guī)程B3-g3009-059小容量注射劑線燈檢工序標準操作規(guī)程B3-g3011-0510小容量注射劑線包裝工序標準操作規(guī)程B3-g3013-0511小容量注射劑線濃配罐標準操作程序B3-g3015-0512小容量注射劑線濃配罐清潔標準操作程序B3-g3016-0513小容量注射劑線稀配罐標準操作程序B3-g3017-0514 安瓿超聲波清洗機標準操作程序B3-g3019-0515 安瓿殺菌干燥機標準操作程序B3-g3021-0516 安瓿灌封機標準操作程序B3-g3023-0517 水浴滅菌器標準操作程序B3-g3025-0518 高速色釉印字機標準操作程序B3-g3027-054、驗證項目判定標準4.1取樣：本驗證取樣采用B、M、E制度，即開始、中間、末后。將樣品分成三個1/3部分，在每個部分中取樣，開始的1/3稱B，中間的1/3稱M，末后的1/3稱E。4.2含量均一性的檢測。4.3每個部位的樣品必須單獨測試有關項目。4.4主要參數4.4.1所有原輔料必須通過原輔料檢驗且質量符合規(guī)定，并對所有項目進行檢查。4.4.2稱量：雙人復核，不得有誤差。4.4.3按該產品工藝規(guī)程進行操作，投料結束后攪拌15分鐘、自循環(huán)脫炭15分鐘、再打開大循環(huán)20分鐘后，從各規(guī)定的取樣口進行取樣。4.4.4過濾系統(tǒng)：要求對微孔濾膜進行起泡點試驗。起泡點壓力應0.25Mpa。(孔徑0.22m)，生產前后的壓力下降百分比應10%。4.4.5每批產品按前、中、后三部分取樣，每部分取樣量為24支，進行裝量差異、可見異物檢查、封口檢查，均應符合要求，其中封口合格率98%。4.4.6滅菌：三批滅菌產品各取樣進行細菌內毒素、無菌檢查。4.4.7燈檢：按要求取樣，可見異物檢查要求符合標準。4.4.8 成品取樣檢測：應符合企業(yè)內控標準4.5可接受標準4.5.1裝量差異：每支不少于2.15ml。4.5.2可見異物檢查：符合規(guī)定。4.5.3 PH值（中間體）：5.56.54.5.4含量（中間體）：含鹽酸丁咯地爾注射液應為標示量95.0%105.0%。5、驗證方法5.1驗證前準備5.1.1關鍵設備安裝確認、運行確認、性能確認已完成。5.1.2公用工程系統(tǒng)已驗證，并處于運行狀態(tài)。5.1.3有關儀器、儀表等均已經過校正。5.1.4原輔料已檢驗合格、待用。5.1.5所需設備、器具均已清潔、滅菌。5.1.6所有操作人員均已進行各項培訓。5.2產品方案產品名稱：苦參素注射液規(guī)格：2ml：0.2g 投料量：三批5.3生產用的原輔料、包裝材料質量標準物料名稱標準依據質量標準編號鹽酸丁咯地爾WS1-(X-236-2)-2003ZC1-3054-01氯化鈉中國藥典2005年版C1-3028-04針用活性炭中國藥典2005年版C1-4029-05安瓿YBB00332002C1-0032-04純化水質量標準中國藥典2005版C1-0002-05注射用水質量標準中國藥典2005版C1-0003-055.4驗證生產流程 配制 安瓿印字上瓶洗瓶烘干灌封滅菌檢漏去濕燈檢包裝5.5主要生產設備洗、烘、灌聯動機；稀配罐；過濾系統(tǒng)；水浴式滅菌器5.6驗證設定的參數生產線工藝設備驗證并合格，全線生產速度16000支/小時。配料罐攪拌速度：60-80轉/分鐘注射用水壓力：0.3MPa氮氣：0.6MPa 壓縮空氣：0.5MPa 氧氣：0.6MPa 煤氣：5104Pa 6、驗證過程6.1原輔料 對購入原輔材料，根據企業(yè)進行檢測，驗證時應由質檢部門提供原輔材料檢驗報告單。序號原料名稱質量標準測試結果供應商1鹽酸丁咯地爾WS1-(X-236-2)-2003Z2氯化鈉中國藥典2005版3藥用碳中國藥典2005版4純化水中國藥典2005版5注射用水中國藥典2005版結論：檢查人： 日期：6.2稱量、投料應根據原料含量及含水量進行折算。序號原料名稱理論投料量實際用量備注1鹽酸丁咯地爾2氯化鈉3藥用炭4注射用水加至稱量復核日期附化驗報告單結 論：檢查人： 日期：6.3配液配制及藥液與過濾芯的相容性試驗6.3.1按該產品工藝規(guī)程進行操作，投料結束后攪拌15分鐘、自循環(huán)脫炭15分鐘、再打開大循環(huán)20分鐘后，分別從配制罐（1）、循環(huán)管路取樣口（2）、灌裝口（3）三個取樣點進行取樣檢測。序號稀配液質量要求實際測試1231PH5.56.52含量鹽酸丁咯地爾含量應為標示量的95.0105.0%。附化驗報告單結論：檢查人：日期：6.3.2考察所使的濾芯與鹽酸丁咯地爾注射液組分的相容性。取樣配制結束時和灌裝臨近結束時的藥液，對所取藥液樣品分別進行性狀、PH、有關物質、可見異物、不溶性微粒及含量的檢測，根據檢測結果來分析產品藥液在灌裝時管道循環(huán)過程中，鹽酸丁咯地爾注射液組分與濾芯的相容性。 濾芯的供應商是上海先維過濾設備廠，濾芯的材質為聚醚砜，0.22m孔徑。6.4過濾6.4.1 微孔濾芯安裝好后應進行起泡點試驗。把0.22m微孔濾芯裝在濾筒內, 與起泡點測試儀連接, 用壓縮空氣來進行起泡點試驗。序號測試要求要求壓力實際測試1起泡點0.25Mpa結論：檢查人： 日期：6.4.2過濾結束后應該再進行起泡點試驗，其起泡點壓力值應0.25Mpa，而且與生產前的起泡點壓力值相比下降百分比應10%項目要求壓力生產前起泡點壓力生產結束起泡點壓力壓差（百分比）結果生產前后壓差應10%結論：檢查人： 日期：6.5洗瓶、干燥滅菌、灌封藥液過濾后經可見異物檢查合格，開動洗、烘、灌聯動機進行生產。每批產品按前、中、后三部分取樣，每部分取樣量為24支，進行裝量差異、可見異物、封口檢查。(見附表)6.6滅菌滅菌后，對滅菌好的半成品進行細菌內毒素、無菌檢查，每批產品按每個滅菌柜進行取樣，細菌內毒素、無菌檢查結果經中心化驗室檢驗均應符合規(guī)定。6.7燈檢 把滅菌后的半成品按次序進行燈檢，在燈檢儀下嚴格按燈檢工序標準操作程序操作，并記錄結果。7、成品檢驗每批產品按成品檢驗取樣規(guī)定進行全驗，附成品檢驗報告單。8、物料平衡的計算原料總平衡：（B平均裝量10-3C+D）N標示百分含量10-3 100A原料含量（1-干燥失重）式中：A投入原料數量（kg）B灌裝數量 C灌裝工序的殘損量（L） D管道系統(tǒng)損耗量（按4L計算） N規(guī)格物料總平衡率限度為95%-101%9、三批次鹽酸丁咯地爾注射液產品生產結束后，每批都重點留樣，進行常溫穩(wěn)定性考察，并取樣進行40加速試驗6個月，按規(guī)定時間取樣檢測，在重點留樣及加速試驗結束后，將檢測結果附入驗證報告中，并對檢測結果進行分