「臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因子」.doc

臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因子背景：目前對于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃還是淋巴結(jié)采樣尚有爭議，因為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險尚不清楚。本研究旨在確定臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因子。 方法：對651名接受手術(shù)切除的臨床IA期肺腺癌患者納入了回顧性的分析。腫瘤的分類根據(jù)CT結(jié)果，肺結(jié)節(jié)被分成三類：非實性，部分實性和純實性。219名病人接受了PET-CT檢查以觀察肺病變的最大標準攝取值。由單變量和多變量分析肺門的和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理預測因素。 結(jié)果：腫瘤分為非實性55例(8.4%),部分實性(44.9%),292例和304例純實性(46.7%)。 六十九名患者(10.6%)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,包括43(6.6%)pN1 和26(4.0%)pN2。 GGO形態(tài)（部分實性或純實性）、血清CEA水平（升高5ng/ml）、組織學亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微乳頭顯著型,或?qū)嵭?,和最大標準攝入值( 5)被確定為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預測因子。 結(jié)論：腫瘤為部分實性或純實性，特別是那些癌胚抗原水平超過5微克/分升,最高標準攝入值超過5的臨床IA期肺腺癌患者應該進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。組織學亞型的術(shù)中診斷也許可以幫助確定哪些病人可以不用行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。 CT在肺癌篩查中的應用是更多的早期肺腺癌得以被發(fā)現(xiàn)，從而改善了患者的生存。1995年報道的一個隨機試驗的結(jié)果顯示，目前IA期非小細胞肺癌的標準治療是肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清除。但是最近的幾個報道顯示，大部分為GGO成分的肺腺癌侵襲性很小并且通常預后很好，而部分實性或完全實性的腫瘤出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險更高。在新的非小細胞肺癌的TNM分期系統(tǒng)中也提示部分腫瘤侵襲性小且出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性小。既然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險在每個個體出現(xiàn)的幾率不清楚，那么對于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃還是淋巴結(jié)采樣就出現(xiàn)了爭議。 術(shù)前和術(shù)中評估腫瘤的侵襲性從而判斷是進行系統(tǒng)淋巴結(jié)清除還是淋巴結(jié)采樣的方法顯然不可取。本研究的目的是確定臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因素。病人和方法 本研究秉承赫爾辛基宣言并遵守中國相關(guān)法律，研究計劃經(jīng)過了上海胸科醫(yī)院的研究機構(gòu)和倫理委員會認可。因為是回顧性分析，所以放棄了后續(xù)病例的引入。病人 從2011年1月至2012年12月，先后在上海交通大學上海胸科醫(yī)院胸外科接受了外科手術(shù)治療的5312名NSCLC患者納入了回顧性的分析?；颊叩募{入標準：1、IA期肺腺癌，肺內(nèi)沒有其他結(jié)節(jié)；2、接受了系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃；3、接受了肺段或肺葉切除術(shù)。從中我們共篩選出688名IA期肺腺癌患者符合上述入選標準。排除標準：1、CT上考慮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠隔轉(zhuǎn)移（5例）；2、接受過新輔助化療或者放療（22例）；3、病前有其他的惡性腫瘤病史（10例）。剩下的651例患者最終納入研究當中。 術(shù)前調(diào)查 所有患者術(shù)前在我院進行了增強CT掃描contrast-enhanced chest CT。對于直徑小于3cm的肺小結(jié)節(jié)，我們常規(guī)行層厚2mm的薄層CT掃描。在1000至2000Hu的肺窗獲得肺的高清晰圖像。所有的患者均接受心電圖、肺功能、頭MRI或CT、骨掃描、腹部CT或超聲檢查。部分患者接受了PET-CT檢查以觀察肺病變的最大標準攝取值。因為在中國PET很昂貴，所以只有部分能夠負擔的病人接受此檢查。該項檢查的費用為1000到2000美金，對于中國老百姓來說太貴了。沒有病人在術(shù)前進行活檢。 外科手術(shù)過程 所有病人均接受肺段切除或肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。對于臨床IA期肺腺癌患者，我們在肺葉切除中可能清除淋巴結(jié)之前通常先做肺病灶楔形切除送冰凍病例檢查。因為肺功能差，僅做了肺楔形切除的患者沒有納入本研究中。所有病人接受同樣的淋巴結(jié)清掃方式，按照美國胸外科協(xié)會的分類，沿著解剖界限清除2、4、7到12站（右側(cè)）或4到12站（左側(cè)）的所有淋巴組織，清除的原則依據(jù)歐洲胸科協(xié)會的推薦。每名病人至少清除6站淋巴結(jié)，包括肺內(nèi)、肺門、縱隔淋巴結(jié)。 放射影像的評估 所有的CT掃描結(jié)果均由放射診斷科醫(yī)生和外科醫(yī)生會診，會診的醫(yī)生并不知道臨床表現(xiàn)、外科和病理結(jié)果。放射診斷科醫(yī)生還要復習其他所有的術(shù)前放射資料。根據(jù)CT結(jié)果，肺結(jié)節(jié)被分成三類：非實性，部分實性和純實性。非實性的定義為肺內(nèi)均勻一致的密度增高影但并不模糊血管界限。部分實性定義為腫瘤同時含有GGO和實體的成分。純實性的定義為腫瘤實體腫瘤且不含有GGO成分。CT上的淋巴結(jié)陽性定義為至少有1枚淋巴結(jié)的短徑超過1cm。 病理結(jié)果的評估 所有術(shù)中和術(shù)后的病理標本均由病理醫(yī)生來檢查。所有的病理結(jié)果重新評估并按照新的分類方法分成亞型：AIS,MIA,LPA,IMA,腺泡顯著型，乳頭顯著型等。淋巴結(jié)的病理分期分為pN,pN1和pN2。 統(tǒng)計分析 記錄每名病人的年齡、性別、吸煙史（從不、現(xiàn)在或曾經(jīng)）、癥狀（無、咳嗽、呼吸困難、血痰、反復肺內(nèi)感染、低熱、胸痛或胸部不適）、腫瘤大小、GGO形態(tài)（非實性、部分實性或純實性）、CT上的支氣管含氣征（有或無）、血清CEA水平（正?；蛏?ng/ml）。接受PET檢查的患者還要記錄SUVmax值（5）。單因素分析中，臨床病理因素和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系用2檢驗或 Fisher 精確檢驗。通過單因素分析來確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因子，將所有的顯著的危險因素加入到多因素邏輯回顧分析反向研究中。多水平的因素，包括組織學亞型和淋巴結(jié)情況，被放到模型中，將他們轉(zhuǎn)換成幾個分枝狀的指標。做了PET的患者還進行了SUVmax和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系的分析。所有的統(tǒng)計學計算均使用SPSS20軟件。通過正向和反向的分析，確定這些因素組合的預測值。p值小于0.05則為有統(tǒng)計學顯著意義。 結(jié)果 病人情況、影像學和病理發(fā)現(xiàn)651名患者(315名男性,336名女性)平均年齡為64.3歲(范圍,32到85歲)。 腫瘤分類為非實性105例(16.1%),部分實性(41%)267例和純實性279例(42.9%)。在所有采樣651個病人 中位數(shù)10.3淋巴結(jié)站的數(shù)量。部分實性腫瘤患者平均數(shù)為10.0的淋巴結(jié)清掃,混合GGO腫瘤患者10.2和純實性腫瘤患者10.8。 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例(10.6%),包括與pN1 43(6.6%)與pN2 26(4.0%)。 26例pN2患者,20例(76.9%)也有N1水平淋巴結(jié),和6例(23.1%)跳過轉(zhuǎn)移。在189例PET提示肺門和縱隔淋巴結(jié)陰性患者中有五名淋巴結(jié)陽性患者(2.6%)，在沒有行PET的432例患者中淋巴結(jié)陽性55例(12.7%)。 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測因素 單因素分析表明,腫瘤大小、GGO狀態(tài)、CEA水平,組織學亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(表1)。所有非實性腫瘤患者為pN0。部分實性腫瘤9例(3.1%)(6例pN1和3例pN2)，純實性腫瘤患者60名(19.7%)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(37pN1與23pN2)。圖1顯示了根據(jù)組織學亞型的淋巴結(jié)狀態(tài)。所有的AIS、MIA、LPA、IMA腺瘤增生患者都是pN0。 這五個細胞類型占腫瘤的21.5%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)乳頭顯著型的腺癌5例(29.4%),與固體的實性顯著型腺癌20例(19.8%),乳頭顯著型的腺癌13例(19.1%),腺泡顯著型腺癌31例(9.5%)。 表2根據(jù)GGO狀態(tài)列出了手術(shù)和病理結(jié)果比較。 執(zhí)行標準葉切除術(shù)575例(88.3%),其中包括39 pN1和24 pN2。肺段切除76例(11.7%),包括4 pN1和2 pN2。 多因素邏輯回歸分析,包括腫瘤直徑、GGO狀態(tài)、血清CEA水平和組織學亞型，確定GGO形態(tài)（部分實性或純實性）、血清CEA水平（升高5ng/ml）、組織學亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微乳頭顯著型,或?qū)嵭?為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預測因子。 對行PET檢查并評估SUVmax的219病人單因素分析表明，SUVmax與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(p 5ng/ml）、組織學亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微乳頭顯著型,或?qū)嵭?和SUVmax( 5)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測指標。因為與腫瘤直徑相比，GGO形態(tài)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準確的預測因子，我們認為，單純腫瘤大小不應該用來指導系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣。這項研究的結(jié)果表明,臨床IA期肺腺癌比其他階段的肺腺癌有不同的入侵模式。55非實性腫瘤患者沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而,部分實性292例腫瘤患者有9例(3%)和304名純實性腫瘤有60例(22%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 因此,我們認為部分實性和純實性的腫瘤患者應該進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。Hattori和他的同事12報道,所有非純腫瘤患者為pN0，5.8%的部分實性腫瘤患者和26.6%的實性腫瘤患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。我們的結(jié)果與這些之前報道發(fā)現(xiàn)具有可比性，支持部分實性結(jié)節(jié)與實性結(jié)節(jié)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險上有同樣一個閾值的觀點。Russell和他的同事19研究澳大利亞第I到III期的肺腺癌患者的組織學亞型與臨床特征之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)沒有AIS、MIA、LPA或IMA患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這與本研究的結(jié)果是一致的。這些發(fā)現(xiàn)表明,組織學分類可以幫助確定大部分臨床IA期肺腺癌患者可以省略系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。然而,根據(jù)組織學亞型省略淋巴結(jié)清掃或取樣需要術(shù)前或術(shù)中明確診斷,這不是當前可用的。據(jù)報道冰凍切片檢查識別LPA有87.5%的特異性20,但進行此調(diào)查最佳的方法和其他亞型的識別準確率仍不清楚。 雖然對縱隔非小細胞肺癌的分期PET優(yōu)于CT，對臨床IA期疾病患者PET比CT的好處是有爭議的，因為涉及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率低(21、22)。 這項研究的結(jié)果表明,臨床IA期肺腺癌患者SUVmax超過5是預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個重要因素。 在部分實性或純實性并且CEA水平超過了5 ng / mL,SUVmax超過5的臨床IA期腫瘤患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.1%。在這些病人,不徹底的淋巴結(jié)清掃可能導致腫瘤局部復發(fā)。 這些結(jié)果表明，部分實性和實體腫瘤的進一步分類是淋巴結(jié)清掃或取樣確定最佳適應癥的依據(jù)。在發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥幾率較低的患者,肺葉切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃可以安全地進行23。在低風險患者不全手術(shù)切除不行淋巴結(jié)清掃時應該非常小心,特別是對于薄層CT顯示為部分實性或純實性腫瘤。本研究回顧性收集的數(shù)據(jù)是有限的。因為PET在中國有限的利用率，缺乏所有患者SUVmax值與其他常規(guī)行PET國家研究的比較。此外,肺腺癌的亞型的GGO形態(tài)分類準確性需要證實,更多的GGO患者應該評估。應該執(zhí)行隨機試驗來驗證我們的發(fā)現(xiàn)，并確定組織學亞型術(shù)前或術(shù)中診斷的可行性。總之,部分實性或純實性腫瘤，特別是那些癌胚抗原水平超過5微克/分升,最高標準攝入值超過5的臨床IA期肺腺癌患者，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風險，應該進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。 與腫瘤直徑相比GGO形態(tài)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準確的預測因子。超過五分之一的臨床IA期肺腺癌患者在組織學上診斷為腺瘤樣增生、AIS、MIA、LPA、IMA，可以省略縱隔淋巴結(jié)清掃。關(guān)于臨床IA期肺腺癌手術(shù)切除而不行淋巴結(jié)清除術(shù)效果的明確結(jié)論應該基于由日本臨床腫瘤學組(JCOG)080224與癌癥和白血病B組(CALGB)140503發(fā)起的III期試驗結(jié)果25。1. 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