【優(yōu)秀畢業(yè)論文】 白藜蘆醇及其類(lèi)似物的合成與活性研究.pdf

浙江 大學(xué)級(jí)碩士學(xué)位論文薛喬 致謝 本論文是在陳樞青導(dǎo)師 的悉 ，。 指導(dǎo)下完成的 衷心感謝陳樞青導(dǎo)師對(duì)我學(xué)業(yè)發(fā)展的 支持和幫助 。 陳老師 淵博的學(xué)識(shí) 、 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度 ， 使 學(xué)生受到了莫大的教益 。 感謝導(dǎo)師多年來(lái)的諄諄教侮和生活上的關(guān)懷 ， 師 恩永記 ， 感謝沈建根老師在 我學(xué)習(xí)和 實(shí)驗(yàn)技術(shù)上的耐心知道和熱 心幫助 ， 使我受益 匪淺 感謝孫紅穎老師在實(shí)驗(yàn)技術(shù)上對(duì)我的指導(dǎo)和幫助 ， 感謝本實(shí)驗(yàn)室 的陳靜 、 錢(qián)鳴蓉 、 丁 丁 、 應(yīng)躍斌 、 俞春娜 、 李丹曦 、 潘映秋 、 王光柱 、 阮昊等同學(xué)在實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面的 熱心幫助 ， 我們?cè)诔?夕相處中結(jié) 下 了深厚的友誼 感謝生物 制藥和 藥分教研室的每一位關(guān)心和幫助過(guò)我的 老師和同學(xué) ， 謝謝你們 感謝我的父母和朋友們對(duì)我學(xué)業(yè)的支持與幫助 白黎 蘆醇及其類(lèi)似物的合成 與活性研究 浙江 大學(xué)藥學(xué) 院 藥物化學(xué) 研究生馬臻 導(dǎo)師胡永洲教授 ， 浙江大 學(xué)碩 士學(xué)位論文 目錄 中文摘要 英文 摘 要 ， 第一章前 言 白黎蘆醇概況 白黎蘆醇 的生物活 性 ， ， 白黎 蘆 醇合成研究近況 ， 參 考 文獻(xiàn) 第二章白黎 蘆醇及類(lèi)似物的合 成研究 研究目標(biāo)和實(shí)驗(yàn)方案 不 對(duì)稱反式二苯乙烯的合 成 對(duì)稱反式二苯乙烯的合成 ， 結(jié)果與討論 實(shí)驗(yàn)部分 參考文獻(xiàn) ， 第三章白黎蘆醇 及 類(lèi)似物的生物活性研 究 白黎 蘆 醇及類(lèi)似 物的雌激素樣 作用研究 ， ， ， 白黎蘆 醇 及類(lèi)似物 的抗 腫瘤活性研究 ， 參考文獻(xiàn) ， 第四章白黎 蘆醇的生物學(xué)作用綜述 參考文 獻(xiàn) 、 碩士期間發(fā) 表和待 發(fā) 表 的論 文 致謝 ， ， 浙 江大學(xué)碩士學(xué)位 論文 摘 要 白黎蘆醇 ， ，一 三輕基二苯乙烯為 多酚類(lèi)化合物 ， 是一種存 在于自然 界的植物 抗毒 素 。 近 年來(lái)發(fā)現(xiàn) 其具 有抗 菌 、 抗 腫瘤 、 抗血栓 、 抗氧 化 、 調(diào)節(jié)血 脂 、 保護(hù) 肝臟等 多種有 益于人體的 生物 學(xué)功 能 ， 成 為 人們關(guān)注的 焦點(diǎn) ， 顯示了良好的應(yīng)用前景 。 白黎蘆醇的天然來(lái)源十 分有限 ， 使得對(duì) 其進(jìn)行的生物活 性研 究和應(yīng) 用 開(kāi) 發(fā) 受到一定限制 ， 因此 ， 對(duì) 白黎 蘆醇的合成 路線和方法進(jìn) 行 研 究顯得 十 分 重 要 。 本文對(duì)白黎蘆醇的合成方 法 進(jìn) 行了研 究 。 根據(jù)設(shè)計(jì) 的合 成路線 ， 以 ，一 二 甲氧基苯甲酸為 原料 ， 經(jīng) 過(guò) 還 原 、 澳化 、 重 排 、一 縮合 、 脫甲基化五步反應(yīng) ， 總收率達(dá) 。 該合成 路 線設(shè) 計(jì) 合 理 ， 原料 易得 ， 條件 溫和 ， 反應(yīng) 步驟 少 。 本 文還針 對(duì)白黎蘆醇合成中 的酚輕基保護(hù)和脫保護(hù) 問(wèn)題 ， 輕基澳化方法 等 進(jìn) 行了考 察 ， 并對(duì) 一 縮合和脫甲基反應(yīng)中 的各 種影響因素進(jìn)行了 初 步探討 ， 確定了各 步反應(yīng)的工藝條件 ， 為 白黎 蘆醇和其它多輕 基二苯乙烯 類(lèi)化合物的合成 和應(yīng)用研究奠定了基 礎(chǔ) 。 考慮 到 白黎蘆 醇 結(jié)構(gòu)類(lèi)似于己烯 雌 酚 ， 體外研究也已發(fā) 現(xiàn)其具有一定 的 雌激素樣活性 ， 為 尋求具有 較強(qiáng)雌激素活性的化 合物 ， 我們?cè)O(shè)計(jì) 合成一些 白 黎蘆 醇 的類(lèi) 似物 ， 以反式一二苯乙烯結(jié)構(gòu)為 骨 架 ， 將 其兩個(gè) 苯環(huán)作為第一 和 第二個(gè)結(jié)構(gòu) 多樣性 位點(diǎn) ， 在 苯環(huán)的不 同位置引入了不 同性 質(zhì)的取代 基團(tuán)得 到 個(gè)類(lèi)似物 一， 并進(jìn) 行了體外雌激 素活 性實(shí)驗(yàn) 。 結(jié)果 發(fā) 現(xiàn) ， 類(lèi) 似物 、 的相 對(duì) 增 殖 率高于白黎蘆醇 ， 并以最高 ， 接 近陽(yáng)性 對(duì)照藥物 日 一 雌二 醇和己烯 雌 酚 ， 提示 有進(jìn)一 步研發(fā) 的價(jià)值 。 關(guān)鍵詞白黎蘆醇 ， 類(lèi)似 物 ， 合成 ， 反應(yīng) ， 反應(yīng) ， 雌激素樣活性 浙 江大 學(xué)碩 士學(xué)位 論文 ， ，一 ， ， ， ， ， ， ， ， ，一， ，一 ， ， 飾 ， 一 浙江大 學(xué)碩士學(xué)位論 文 沖 ， 一， 一 一 ，一 ， 一 一 浙江 大學(xué)碩 士 學(xué)位論 文 第 一 章前言 概況 白黎蘆醇 ， 簡(jiǎn)稱 ， 化 學(xué)名稱為 ， ，一 三輕 基 一 反 一 二苯乙 烯 ， ，一 一州 由 ， 屬于非黃酮類(lèi) 多酚化 合物 。 分子式 為 ， ， 相對(duì)分子 量為 。 其存 在 有順式簡(jiǎn)稱 一 和 反式簡(jiǎn)稱 兩種構(gòu)型 一，一， 在 自然界中主要 以反 式 構(gòu)型存在 。 一一一 一 年幾首次從毛葉蘆醇 玲腳 動(dòng)刃 ， 的根 部分 離到 了 白黎 蘆醇 。 年在葡萄屬 巧 植 物中也找到了該物質(zhì) ， 并首先定 性為一種 自身產(chǎn)生 的抗 逆物 質(zhì) 。 經(jīng) 不斷研究發(fā)現(xiàn) ， 目前至 少在個(gè) 科 ， 個(gè)屬 的種 植物中含 有白黎蘆 醇 ， 如葡 萄科 的葡萄 屬 ， 豆科的落花生屬 ， 百 合科 的黎蘆屬 ， 桃金 娘科的按屬 、 蛇 葡萄屬等 ， 。 并且 ， 在我國(guó) 的傳 統(tǒng) 中藥 虎 杖 。胡 、 何首 烏 口 尹也含 有白黎蘆 醇 。 白黎蘆醇的生物活性 年等指出白黎蘆 醇是 治療炎癥 、 脂類(lèi) 代謝和心臟疾病 的 浙 江大學(xué) 碩士學(xué)位論 文 有效成 分 。 近些年 來(lái) ， 國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)白黎蘆 醇 的生 物學(xué)功能 進(jìn) 行了深層 研 究 。 隨著對(duì)白黎蘆 醇 研究的深入 ， 人們發(fā)現(xiàn)它 除了可以 治療 皮 炎 、 癬 等 過(guò)敏 性 疾 病 外 ， 還能降低血清和肝 臟的脂 質(zhì) 、 減少血 小板 凝聚 、 預(yù)防 動(dòng) 脈 硬 化 、 防止冠心病 、 保護(hù)肝臟 。 另外 ， 美國(guó) 芝加哥伊 利諾 斯大學(xué) 藥 學(xué)院 的 。 教授研 究發(fā) 現(xiàn) ， 白黎蘆醇 能有 效的抑 制 與癌癥 各 過(guò) 程相關(guān)的 細(xì)胞活 動(dòng) ， 也就 是 說(shuō) ， 在癌癥 發(fā) 生的起 始 、 增進(jìn)和擴(kuò)展三個(gè)主 要階 段 ， 白黎 蘆醇都 有防癌 活 性 ， 并對(duì) 癌 癥 發(fā)生 的三個(gè)階段都有抑 制作用 ， 是治療組織 癌變和抑 制腫瘤 發(fā) 生最有前途的藥物之一 。 白黎 蘆 醇的合成研究近況 白黎 蘆醇具有 多種重 要 的生物活性 ， 在藥物化學(xué)領(lǐng) 域是一非常值得 關(guān)注 的天然 產(chǎn)物 。 據(jù)現(xiàn)有文 獻(xiàn) 報(bào)道 ， 制備白葵蘆 醇的方 法 很多 ， 可 以從天然產(chǎn)物 中提取 、 生物 合成 、 有機(jī)合 成 及其他的一些 方 法 。 從天 然 產(chǎn) 物 中提取 白黎蘆醇廣泛 存 在于種子植物 中 ， 可以天 然植物葡萄或中藥 虎杖為原 料 ， 采用高效液相色譜 、 高速逆 流色 譜 、 硅 膠柱層析 等 方法來(lái) 提 取分離 。 但 是在 含量 最高的葡 萄皮中白葬 蘆醇的含量也只有 一 留 ， 植物 提取得 率 低 ， 工藝成本高 。 生物合成 白黎蘆 醇和其 它二苯乙烯類(lèi)化合物 屬于次生代 謝產(chǎn)物 ， 其生物合 成途徑 是苯丙氨酸 一丙三酸 途 徑 ， 。 二苯乙烯合成酶是 白黎蘆醇生物 合 成 過(guò) 程中起關(guān)鍵 作用 的酶 ， 。 和年研究 發(fā)現(xiàn) ， 二 苯乙烯合成 酶能把分子對(duì) 香豆酞輔酶 一 和分子丙二酞 輔 酶 一 轉(zhuǎn)化 為 白黎蘆醇 一 浙 江 大學(xué) 碩 士學(xué)位論 文 一一 有機(jī)合 成 除了以上兩種 制 備方法 外 ， 還可 以通過(guò)有機(jī)合 成 得到 白黎蘆 醇 。 由于自 然界資源是有限的 ， 而 且天然資源中白黎蘆 醇含量 低 、 提取成本 高用 生化 法 從天然產(chǎn)物中 提純分離成 本 較 貴 ， 大 大限制了白黎 蘆醇在醫(yī)藥 、 保 健 食品 等方 面 的推 廣應(yīng)用 ， 所以有機(jī)合 成法 顯 得越來(lái)越重要 ， 越 來(lái)越有發(fā) 展前景 。 許多研 究小組對(duì)白黎蘆 醇 進(jìn) 行了化學(xué) 合成 的研究 。 國(guó)外對(duì)合成方法 的報(bào) 道 多為利用及相 關(guān)反應(yīng)構(gòu)建兩 苯環(huán) 之 間 的乙烯橋 。 國(guó)內(nèi)的合成研究多 為對(duì)國(guó)外已報(bào) 道方法的 改進(jìn) ， 即對(duì) 利用及 相 關(guān) 反應(yīng) 合成白黎蘆醇條件 的優(yōu) 化 。 白黎蘆 醇 的合成 ， 概括起來(lái)主 要有以下幾類(lèi)方法磷穩(wěn) 定的碳 負(fù) 離子與 芳醛 的反應(yīng)及 一 反應(yīng)芳 基乙酸 與 芳醛的 縮合 反應(yīng)取代苯乙烯的芳基 化反應(yīng) 。 利用及 相 關(guān) 反應(yīng)合成 反應(yīng)即撥基用嶙葉立 德變?yōu)橄?烴形成 雙 鍵 。 白黎蘆 醇含有個(gè) 酚經(jīng) 基 ， 易發(fā)生氧 化 、 酸化等反應(yīng) ， 故合 成時(shí)需 進(jìn)行酚輕基的保護(hù) 。 較早的 對(duì) 酚 輕基進(jìn) 行保 護(hù)的方 法 是形成其醋酸酷 或形成烷基硅 基醚 。 年 匯川 在合成白黎蘆 醇 的同系 物 ， ， ，一 四輕 基二苯乙烯時(shí) ， 以 ， 一 雙三甲基硅烷 基 一 苯甲酸甲酷為 原料 ， 經(jīng)步反應(yīng) 制 得磷葉 利德試 劑 ，一一一 一， 再經(jīng)反應(yīng)制 得 產(chǎn)物 。 但文 中并未提及 白 黎蘆醇的 合 成 。 按其反應(yīng)原理 ， ， 等以 ，一 二輕 基甲苯為起始 原料 ， 制得相 同 的 月糞葉利 德試劑 后 ， 再 與 一 二甲基硅 氧基 苯甲醛反應(yīng)臺(tái)成白黎蘆 醇 。 其合成路線 見(jiàn) 浙江 大 學(xué)碩士學(xué)位 論文 。一 拭 卜 。一 拭 卜 。一 扮 。 一 汗 一 脫 保護(hù) 一 酚 輕 基最常用 的保護(hù)方 法還 是 形 成其甲基醚 。 年等以 ，一 二 甲氧 基 苯甲醛和對(duì)甲氧基 節(jié)嗅為原料 ，一 為催化劑 ， 采用反應(yīng)合 成 ， 合成 路 線見(jiàn) “ 卜 一 丈少 日戶 日 反立 異構(gòu)化 一 脫 保 護(hù) 以萬(wàn)法所得 產(chǎn)物為順式占多數(shù)的 順?lè)串?構(gòu)體混合物 ， 順 式反式 故需經(jīng)異 構(gòu) 化 過(guò) 程才 一 可得到較純 的 白黎蘆醇 。 浙 江大學(xué)碩士學(xué)位論文 順式二苯乙烯的合成 ， 除了利用反應(yīng) 得到 順?lè)串悩?gòu)混合 物后 進(jìn)行 柱 層 析 分離 ， 也可以利用光異 構(gòu)化反應(yīng) 將混合 物進(jìn)行反式向順式的 轉(zhuǎn)化 。 如 珠用光敏劑苯 偶酞進(jìn) 行的光異構(gòu) 化反應(yīng) ， 但是 一般不 能像從順式轉(zhuǎn) 化 為反式一樣得 到 很 高的產(chǎn) 率 。 由于反應(yīng)所得 產(chǎn) 物的順?lè)?異構(gòu)特異性不高 ， 使產(chǎn) 物 中有順 式存在 ， 需經(jīng)柱層析分離除去或 經(jīng)異 構(gòu) 化處 理 。 鑒于此 ， 等 “ 將反應(yīng)加以 改良 ， 用磷 酸酷來(lái)代替 磷 葉 利德試劑 ， 再進(jìn)行類(lèi)似的反應(yīng) 一 反應(yīng) ， 可生成反 式占以 上的 白葵 蘆 醇 。 。汽 仃 、方一一 尸 從 異 夢(mèng) 戶 卜 日尸 試 一 。 反應(yīng) 脫 保 護(hù) 一 甲基 醚作 保 護(hù) 基雖然 原料易 得 ， 但脫 保護(hù)時(shí)卻難以方 便地 脫去 ， 為此 ， 等 選用易于加上又易于脫去 的節(jié)基作 酚 輕 基的保護(hù) 基 ， 設(shè)計(jì)出如下 的 反應(yīng)路線 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論 文 汽 一廠 。 卜 保護(hù) 一勺卜 還原 一 日卜 。一 今 “日日 戶 澳 代 丫 氣 鄉(xiāng) 二一二二， 芍 、六一一 尸 卜 一戈 反應(yīng) 一 該路線比較成功的用于反式二苯乙烯的合成 ， 但產(chǎn)物中少量的順 式二苯 乙烯還 是要通 過(guò)柱層析 除去 。 并且 節(jié) 基的脫除由于不 能使用 一 會(huì)還原 雙鍵也不太理想 。 ， 通過(guò)反應(yīng)合成 反應(yīng)是芳 香醛和乙酸配反應(yīng) 合成肉桂 酸形成雙 鍵的反應(yīng) 。 早 在年 ， 和嘗試以 ，一 二 甲氧基苯甲醛和對(duì)甲氧基苯乙酸 鈉為底物通過(guò)反應(yīng) 得到兩種 構(gòu)型 的縮合產(chǎn)物 ， 再 經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)可得 到 白黎蘆 醇 。 近年等 又對(duì)這一合成路 線加 以改進(jìn) ， 以 ， 二異丙基苯甲醛 和 同樣以異丙基 作為經(jīng) 基保護(hù)基團(tuán)的茵香 醛酸通過(guò) 該 反應(yīng)可 得 到單一構(gòu)型 的產(chǎn)物 ， 而且優(yōu)化了反應(yīng)條件 。 浙 江 大 學(xué)碩 士學(xué)位論文 。汽 戶 一 日。 廠幾 一些翌竺竺蘭一 一認(rèn) 左一 ， 。 義 一夕 一廿目 吻琳 脫保護(hù) 利用及其 相 關(guān) 反應(yīng)合 成 利用過(guò) 渡金 屬把催化的 方法近幾 年 有 很 大的 發(fā)展 ， 一 些 反應(yīng)如反 應(yīng) 、 反應(yīng) 、 反應(yīng)成為構(gòu) 建碳碳雙鍵的有 效 方 法 ， 甚至在 天 然產(chǎn)物的 合成 中得 到廣泛的應(yīng)用 。 反應(yīng) 口是 指在把催 化下 ， 有機(jī)鹵化物或三氟磺 酸 醋和烯 烴之 間的偶 聯(lián)反 應(yīng) ， 同時(shí)雙 鍵 保 持不變 。 由于該方 法條件一般較溫 和 ， 產(chǎn)物順?lè)催x 擇性高 ， 已引起 人們的重 視 。 年 ， 等利用 反應(yīng)合成了白黎 蘆醇 。 他們采用作催 化 劑 ， 作配體 出 二 ， 勺 作堿 ， 乙睛作 溶 劑 ， 在下回流 ， 使 化 合物 ，一 二乙酞氧 基與對(duì)乙酸 氧 基碘 苯 進(jìn) 行反應(yīng) ， 以的產(chǎn)率得到全乙酞化 的白黎 蘆 醇 ， 脫掉乙酞 基后 可定量 得 到 白黎蘆醇 。 日。 窄 嬰 窄 。” 一 日。 亨 。 匕 “。 了 。 丫 二 全 竺 。 一 浙江大 學(xué) 碩士學(xué)位論文 合成白黎 蘆醇的其 他方法 等另辟新 徑 ， 設(shè)計(jì)出不經(jīng)反應(yīng)仍可 方便 地合 成出的 新路線 。 他們利用三甲基硅醚 保護(hù) 的節(jié) 醇 與醛 縮 合 ， 生成輕 基二苯乙基化合 物 ， 然后 在中回流脫水 ， 脫甲基保護(hù) 基后制 得白黎蘆 醇 。 該 方法 在脫水生成反式烯 烴這步反應(yīng) 中產(chǎn)率與選 擇 性均很高 ， 但與醛縮合產(chǎn) 率較低 。 日 代 廠一認(rèn) 腎 。 洲易 一 日。 脫 保 護(hù) 班 參考文獻(xiàn) 【 ，一 【幾 ， ， ， ，一 ，一 【 ，一 張喜云虎杖的化學(xué) 成分 、 藥理作 用與提取 分離天津藥 學(xué) ， ， 孫 價(jià) 【 ” ， 、認(rèn)欣 ， 浙江 大學(xué) 碩士學(xué)位論 文 趙霞 ，陸 陽(yáng) ，陳 澤乃白黎蘆醇 的化學(xué)藥理研 究進(jìn) 展 ， 中 草藥 ， 一 ，一 ， 川 一 一 二 一 ， ， 一 ，一 ， ， ，一 ，一 【 ， 一 【原著 ， 榮國(guó)斌 譯 有機(jī)人名反應(yīng)及機(jī)理第二版上 海 華東 理工大 學(xué)出版 社 ， 、 ， 丫 乞 一， 一 【 ， ，一 ， ， ， 【 一 比 ， 一 ，一 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章白黎蘆醇及類(lèi)似物的合成研究 本論文研究目標(biāo)和實(shí)驗(yàn)方案 考慮到白黎蘆醇結(jié)構(gòu)類(lèi) 似于合 成的雌激 素類(lèi)化合物己烯雌 酚 ， 體外 研 究 也已發(fā)現(xiàn)其具有一定 的雌 激 素樣活性 ， 為尋求具有 較強(qiáng)雌 激素 活 性 的化合 物 ， 我們擬設(shè)計(jì) 合 成 一 些白黎蘆醇的類(lèi) 似物 。 本研究希望得到一系列 具有反 式 一 二苯乙烯母核的化合 物 。 設(shè) 計(jì)思 路是以反 式一二苯乙烯為 活 性 骨架 ， 將其 兩個(gè)苯環(huán)作為 第一 和第二個(gè) 結(jié)構(gòu)多樣性 位點(diǎn) ， 在 苯 環(huán)的不同位置引入了不 同 性質(zhì)的取代基團(tuán) ， 包 括單一酚輕基 、 連二酚輕基 、 間二酚 輕 基 、 乙酞氧 基 、 甲氧 基 等 ， 得 到一系列 白黎 蘆醇的類(lèi) 似物 ， 以便 用于 生物活 性的篩 選 ， 并用 來(lái)探 討構(gòu) 效關(guān)系 。 在合 成白黎 蘆醇及其它反式一二苯乙烯時(shí)有三個(gè)關(guān) 鍵點(diǎn) 。 第一 ， 如 何 構(gòu) 建兩苯環(huán)間的乙烯 橋 。 第二 ， 如何高選擇性的得 到反式 構(gòu)型 的烯烴 。 第三 ， 天然 存 在的具 有較好的 生物活 性 的二苯乙烯 化合物一 般 含 有多輕基 ， 如 何選 擇合適的經(jīng)基保護(hù)基 ， 使其 適合一定的 反應(yīng) 條件 ， 并能在反應(yīng)后方便且高效 的脫除 。 另 外 ， 合 成一系列的反 式一二苯乙烯 化 合物需要有一條對(duì) 各 種反應(yīng) 底物通用且簡(jiǎn)便高效的路 線 。 我 們根 據(jù)反應(yīng)原 理 及特點(diǎn) ， 擬用反應(yīng) 、 反應(yīng)和 反 應(yīng) 來(lái) 制 備白黎 蘆醇 及其 類(lèi)似物 ， 深入 研究反應(yīng)條件 ， 進(jìn)行優(yōu)化 。 并將合成得 到的白黎蘆醇類(lèi)似物進(jìn) 行 體外活性測(cè)試 。 不對(duì)稱反式二苯乙烯的合成 如反合成分析 圖 一 所示 ， 反式一二苯乙烯 化 合 物可以從乙烯橋 拆分 為磷葉立德部分和苯甲醛 部 分 。 磷葉立 德 部分可 以由相應(yīng) 的節(jié) 鹵與 三苯基磷或 與亞磷 酸三乙酷制備 。 浙 江 大學(xué)碩士學(xué)位 論 文 一 趕冬 日二戶戶 或 擴(kuò) 飛 。日 一 。二以 入 母 一 日 妙 廠飛 日 。 入 一 一 一一，一，一 凡 二 一一，一， 一 ，一 二 ， 一節(jié) 鹵衍生物的合 成 一 甲氧基 節(jié)鹵的合 成 一 甲氧基 節(jié)鹵 由 一 甲氧基苯甲醇鹵代制備 ，一 甲氧 基苯甲醇由 一 甲氧 基苯 甲醛還原或與甲醛 發(fā)生反應(yīng)而得 。 。 框少 一 。日。一毛少 。日。 舊 。日 ， 。 一班 飛 。日 。 。日 。 。 。一 廠飛 一 日 。 日 一 。 。 班 一 。日 。日 一 ， 一廠 飛 。日 ， 。 一歲 浙江大學(xué)碩 士 學(xué)位 論 文 ，一 二甲氧 基節(jié)鹵 的合 成 同樣可制 備 ，一 二甲氧 基節(jié)鹵 ， 其中 ，一 二 甲氧基 苯甲醇可 由 ，一 二甲氧 基苯甲酸甲酷 或 ，一 二 甲氧 基苯甲酸還 原 ， 或 ，一 二輕基 苯甲醇甲醚化 得到 。 ，一 二 甲氧基 苯甲酸甲酷由 ，一 二輕 基苯甲酸甲醚 化一醋化 制得 。 汗 。 日 一 一 一 丈 、 芳一 尸 ，一 二甲氧基 苯甲醇 的合成 有 三種方法 方法 ，一 二甲氧 基苯甲酸甲酷還原 日 犯 丫廠 日 日 犯 、 刀一 ， 。 尸 方 法 ，一 二 甲氧 基苯甲酸還原 日 枯 丫廠 日 日 枯 卜 了 日 ， 片戈 、 芳一一 ， 尸 方法 ，一 二 輕基 苯甲醇的甲醚化 浙江 大學(xué) 碩 士學(xué)位論文 卜 又 、 戶一一 尸日 ，一 二 甲氧 基節(jié) 鹵 的合 成 方法 ，一 二 甲氧基苯甲醇嗅代 。 。 卜 戈 、 戶一一 、 尸日 ， 方法 ，一 二甲氧基苯甲醇與 氯化亞礬反應(yīng) 。 ， 。 卜 戈介一一 尸 一 乙酞 氧 基 節(jié) 鹵的 合 成 以對(duì)甲苯酚 為原料經(jīng)乙酞化 得 到 一乙酞氧 基甲苯 ， 再經(jīng)澳 代制備 。 矛 ，飛 廠飛 代一片 “ 一飛日片 日， 。一 必 日 日 ，一 二乙酞 氧 基節(jié) 鹵的合 成 同法 ， 執(zhí) 一 輕基甲榮為嚎 料經(jīng)乙酸化 、 嗅代 得到 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論 文 ， 臀 。一 。 衛(wèi)絲聲飛 一 百二藺一一一叮 “汁一 。 陽(yáng) 尸 ， 一 二經(jīng) 基甲苯可 由鄰甲苯 胺經(jīng)漠代 、 重氮化 、 水 解 、 甲氧基化 、 脫甲基 得 到 。 ， 日日 尸一 月汀 。 一一一一三一一 卜 左一衣 燈沖 一一 日 一一 。 、 、月 尸 粉 廠乍 。 ， 尸 一一 門(mén)卜 二取代 苯甲醛的合成 一 乙酞氧基 苯甲醛的合成 以 一輕 基 苯甲醛為 原料 ， 毗淀作催化 劑 ， 乙酞化得 到 。 。 一毛少 。 。日 ， 。 一丫 廠飛一 。日。 二了 ， 二 甲氧基 苯甲醛的合成 方法由 ，一 二甲氧 基苯甲酸甲醋酞脅化 、 鐵 氰化 鉀 氧化 制 備 。 一 【】 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 方 法 ，一 二甲氧 基苯甲酸與鄰苯二胺 縮 合 得 一 芳基 苯并咪 哇 ， 經(jīng) 醇鈉 還原 水 解 得到 。 。 。 以 口 一 廳 今 味夕一 日 一 尸 此 丫飛 一 丫一 二 ， 日十 ， 日 。 眾 今 一 咬 尹一 ，一 二甲氧基苯甲醛 的合成 ，一 二 甲氧基苯甲醛又名黎蘆醛 、 甲基香蘭素 ， 是合成抗 過(guò)敏藥曲尼 司特 ， 降壓 藥 呱 哇嚓 等多種醫(yī)藥產(chǎn)品的 中間體 。 文獻(xiàn) 關(guān)于它的合成主 要有以下四條 路線 用香蘭 素為原料甲醚 化 弓 牛 用對(duì)輕基 苯甲醛通過(guò) 醚化 、 澳化和甲氧基 化 來(lái)制備 節(jié) 一 帶 二 血 丁 一 中 用對(duì)甲酚 為原料通 過(guò) 醚化 、 澳化 、 甲氧基 化和氧化來(lái) 制 備 浙 江大學(xué)碩士學(xué)位 論 文 至 甲 、食卜 眾水 甲一 味 一 州卜 扮 一 嘰一 補(bǔ) 心 電 。 近 來(lái) 有 報(bào) 道以鄰苯二酚 為 原料 ， 采用醚化及反應(yīng)兩步反應(yīng)制 備 日只日 氏 無(wú) 一 、 ， 一 ，、 卜 一、 日。丫 今 二立二 。日 。 丫 飛衛(wèi)竺旦蘭燮 色今日 。 州 夕 丫 日。 二二夕 尸“ 一 了 一 了 實(shí)驗(yàn)中我 們選用路線制備 ，一 二甲氧基苯甲醛 。 ， ， 一 三 甲氧基苯甲醛的合 成 ，一 三甲氧 基 苯甲醛是磺 胺 類(lèi)藥物 增 效劑的 中 間體 。 其 合成 方 法主要有沒(méi)食子酸法 、 單寧酸 法 、 三甲氧基 苯腆法 、 香 草醛 法 、 對(duì) 輕 基 苯甲 醛 法等 。 目前應(yīng) 用較為廣 泛的方法之一是以對(duì) 輕基 苯甲醛為原料 ， 經(jīng)澳化 、 甲氧 基 化 、 甲醚化得到 。 本 。 、 注 日訣芬人 、 。 。日 ，。 。 月 八 一 火 從 丫 、 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 三 乙烯 橋的建立 亞磷 酸三乙酉旨 制備 由無(wú) 水乙醇 與 三氯化磷 在堿性條件下制 得 ，一 三乙酞 氧基二苯乙烯的 合 成 日。 汽 片 日日 一 一一一一 一門(mén)卜 介 一 。一仁扮。 于 日。認(rèn) 父分 、 下入 廠 一一氣 片 ， ，一 三甲氧基二苯乙烯的合成 方 法 日認(rèn) 叮 “萬(wàn)一 尸 日認(rèn) 片廠 日 日 。 督 日。 方法 日 ，。一了飛 一 。 一 廠一 一 仁卜 日認(rèn) 卜廠 日 浙江大學(xué)碩 士 學(xué)位論 文 類(lèi)似 物 一 的合成 參照 ， ， 一 三甲氧 基二苯乙烯的合成 ， 以相應(yīng)的節(jié)鹵衍生物與相應(yīng)的取代 苯甲醛 為 原料 ， 制備 一 ， 脫保護(hù)基后得 到 一。 萬(wàn)飛 ， 萬(wàn)一飛 段 一 廠 尹 認(rèn) 卜 一 必尺 一 名 脫保 護(hù) 一 對(duì)稱反式二苯乙烯的合成 偶聯(lián) 是在欽 鋅 催化下 ， 兩 分子醛 進(jìn) 行 還原縮 合的 反應(yīng) ， 可有 效 的用于對(duì) 稱反式一二苯乙烯衍生物 的合成 。 由該 反應(yīng)條件所限 ， 游離 的酚 經(jīng)基必須選擇 合適的保護(hù) 基進(jìn) 行保護(hù) 。 甲 氧基 是在 該條件下穩(wěn)定 的保護(hù)基 ， 我們利用 一 甲氧基 苯甲醛 、，一 二甲氧 基苯 甲醛為原料分 別 合成 一 ， 一 二 甲氧 基二苯乙烯和 一， 幾四 甲氧 基二苯乙烯 。 廠、丫 日 ，戈夕 ， 一 一 ， ， 一 ， ， 一 結(jié)果與討論 本課題 中 ， 我們 合成白黎 蘆 醇及其類(lèi)似 物共個(gè)化合 物見(jiàn) 一 。 目標(biāo)化合物通過(guò) 熔點(diǎn)測(cè)定 、 紅外 、 核磁 共 振 等 確 證 結(jié)構(gòu) 。 浙江大學(xué)碩士 學(xué)位 論 文 一 凡 丑 一，一，一 一 一，一，一一 一，一，一一 一 一 一 ，一一 了 ，八 日 ，口、 月 一， 扣、工 、 哎內(nèi) 、內(nèi)、一 ，上 一，一 一，一 一，一 一，一 一，一 一，一 ，一 一， 一一 一，一，一 一，一， 一，一，一 一 一 一，一 一，一 一，一 一 ，一一 一 ， 一 一 一 ，一一 一 一 ， 一 一 一，一 一，一 ， 一一 一，一一 一，尹州。八 了 日 勺 八 、 砂 人。 八 曰 日 日 一 日 日 一 通通凌到 一，一，一 一，一，一 一 ， 一一 一 一一 浙江大學(xué)碩士學(xué)位 論文 在 一 譜中 ， 不對(duì)稱反式烯烴 的兩個(gè)烯 烴氫構(gòu)成 典 型的自旋 藕 合系統(tǒng) ， 偶合 常數(shù) 一， 而 順式烯烴的 一 。 對(duì)稱烯烴的烯氫 呈 單峰 ， 判斷其為 反式 還是順 式 構(gòu)型可以通 過(guò) 化學(xué) 位移值 。 反式二苯乙烯化合 物的烯氫 化學(xué)位移值與順式相比處于低場(chǎng) ， 一般 在 一 之間 ， 而 順式 構(gòu)型 的二苯乙烯 化 合 物的化學(xué) 位移值則一般不超過(guò)為 ， 通常在 一 之間左 右 。 在譜 中 ， 反式 烯烴在 一， 處會(huì) 有一個(gè) 尖 峰 ， 順 式 烯 烴則常 在 一 一處 出峰 。 我們綜合和 一 譜 來(lái)判斷構(gòu)型 ， 本 論文合成的目 標(biāo) 化 合物 均為 反式 構(gòu) 型 。 由于 二苯乙烯類(lèi)化合物的順?lè)?異構(gòu)體在一定的條件下保 留時(shí) 間不 同 ， 我們通過(guò)來(lái) 確定目標(biāo)化合物為單一的反式 構(gòu) 型 。 我們分別對(duì)反應(yīng)機(jī)理 、 反應(yīng)條件包括溫 度 、 時(shí)間 、 原料的投料比 、 溶劑 的種類(lèi)和用 量及 催化劑 等進(jìn)行了考察 。 分 別討 論 如下 一 、 反應(yīng)和反應(yīng) 反應(yīng) 機(jī)理 反應(yīng)的機(jī)理 分三步進(jìn)行 一 第一步為可 逆反應(yīng) ， 內(nèi)踢鹽帶 負(fù) 電荷碳對(duì)醛 、 酮碳基 作 親核進(jìn) 攻 ， 形成 內(nèi)踢 鹽 中間體 ， 第二步由于中磷 的正電荷和氧的負(fù)電荷 有 很強(qiáng) 的親和力而 形成四元環(huán) 的過(guò) 渡 態(tài) ， 第三步過(guò) 渡態(tài)順 式 消除 分 解 成烯烴及 氧化三苯 磷 。 反應(yīng)產(chǎn) 物 烯烴可 能存 在 、 兩種異構(gòu)體 ， 分 別由內(nèi)踢鹽的蘇型和赤型消 除分解而 得 。 一 陣 ， ， 尹尹 一 、 一 尹產(chǎn) 。一 、 成尸 一 卜日日日 一 一 一一一 一 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 反應(yīng)的 組成部分 一般來(lái)說(shuō) ， 反應(yīng)有以下幾 個(gè) 重 要組 成部分磷葉立德 ， 堿和反應(yīng) 介 質(zhì) 。 磷葉立 德 磷葉立 德 性質(zhì)關(guān)系到整個(gè)反應(yīng)的速度 ， 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以及立 體化學(xué) 性 質(zhì) ， 是 反應(yīng)中最 重 要的組 成 部 分 。 一般 來(lái)說(shuō) ， 研 究得最多的是三苯基型葉 立 德 ， 即 ， 若為 醋基 、 梭基 、 氰基等 吸電子基 ， 這類(lèi)葉立 德由 于吸 電子基 的離域 作用 而穩(wěn)定 ， 稱之為穩(wěn) 定 的葉立德若為烷基或環(huán)烷基 等供電子基 稱 為活潑的葉立德若為烯 基 、 芳基 、 炔基則稱 為 半 穩(wěn) 定 的 葉 立德 。 在半 穩(wěn) 定 葉 立 德中 ， 由于苯環(huán)上取代基 的不同 ， 最終 所 得 產(chǎn)物的順 、 反 異構(gòu)比值也 不同 。 吸 電子 基 團(tuán)有利于反式 產(chǎn)物的形成 ， 而 給電子基團(tuán)則有 利于順 式產(chǎn)物的形 成 。 如本研究中 ， 由鱗鹽轉(zhuǎn)化的磷葉立德 日 認(rèn) 卜 一 日一戶” 它 屬于半 穩(wěn)定葉立德 。 磷葉立德 苯環(huán)的兩個(gè)間位 有吸電子基團(tuán) 一 存 在 ， 因此產(chǎn)物 為反式 占大多數(shù)的反式異構(gòu) 體 ， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 與 此相 吻合 。 堿和反應(yīng)介質(zhì) 從鱗鹽轉(zhuǎn)化 為麟葉立德 是一個(gè) 在堿的作用 下去氫的過(guò)程 ， 在該 反 應(yīng)中 ， 轉(zhuǎn) 化過(guò) 程為 日 氣 八 腎 一戶戶 日 竺 日 認(rèn) 一 冬歲 一 日一尸。 選用 何 種堿取 決于鱗鹽的性質(zhì) ， 在該步 反應(yīng)中 ， 我 們選用 了 不 同濃度的 氫氧化 鈉和叔丁醇鉀 ， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下 當(dāng)鱗鹽 不變時(shí) ， 氫氧化鈉和醛的摩 爾比與 收率有如下關(guān)系 摩爾比 收率 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 當(dāng)分別 用 同樣濃 度的氫氧化 鈉和叔丁醇 鉀 作堿時(shí) ， 實(shí)驗(yàn)結(jié) 果如下 堿 堿堿氫 氧化鈉 鈉叔丁醇鉀 鉀 收 收 率 率 反應(yīng)介質(zhì) 用氫 氧化鈉 作堿時(shí) ， 分別用二氯甲烷和水 作反應(yīng)介 質(zhì) ， 二氯甲烷可 以使 產(chǎn) 率明顯提高 ， 使反應(yīng)步驟 縮短 。 用叔丁醇鉀作堿時(shí) ， 分別 用叔丁醇和 水作 反應(yīng) 介質(zhì) ， 兩者 對(duì)產(chǎn) 率的影 響不 是很大 。 扭反應(yīng) 反應(yīng)為反應(yīng)的改良反應(yīng) ， 即利 用磷酸 酷 與醛 、 酮類(lèi)化合物 在堿存 在作用 生成烯烴 的反應(yīng) 。 反應(yīng) 機(jī)理 與反應(yīng)相似 。 一一 異 甲 一 一魚(yú)匹絲之日二日 一 尸 一。 磷酸 醋 的制備可 以通過(guò)重排反應(yīng)制 取 ， 即用亞麟酸 酷在鹵代烴 或 其 衍生物作用下異構(gòu)化而得到 。 一 】 反應(yīng)與反 應(yīng) 相比有以下的優(yōu)點(diǎn) 麟酸 醋類(lèi)試劑較試劑 反應(yīng)性強(qiáng) 。 因前者系三或五中心系 統(tǒng)離域的碳 負(fù)離子 ， 親核 性強(qiáng) ， 且穩(wěn)定 ， 能與一些 難以發(fā)生反應(yīng)的醛 、 酮類(lèi)進(jìn) 行 反應(yīng) ， 例 如試劑與苯甲醛 在中回流 小時(shí)才 能反應(yīng) ， 和苯甲醛 可 在 室溫下 反應(yīng) ， 且為放 熱 反應(yīng) 。 產(chǎn)品易于分離 。 反應(yīng) 結(jié) 束后磷酸醋 形成水 溶 性的磷酸鹽 ， 易 與 產(chǎn)物 烯 烴分 離 ， 而反應(yīng) 產(chǎn)物分離較為麻 煩 。 浙江 大學(xué)碩 士學(xué)位 論文 立體選擇 性高 ， 產(chǎn)物主 要 是 一 異構(gòu)體 。 麟酸 酷 制備較容 易 ， 且比磷內(nèi)蹋鹽價(jià) 廉 。 磷 酸酷負(fù)離子對(duì)空氣和堿的敏感性比磷 葉立德低 ， 反應(yīng)更易操作 。 反應(yīng)與反應(yīng)機(jī)理 相似 ， 分 為可 逆的加成反應(yīng)和 不可逆 的四 元環(huán)過(guò)渡 態(tài)消 除 反 應(yīng) 。 異構(gòu)烯烴 的比例 取決于赤式和蘇 式 中間體 形成 反應(yīng)的 可逆程度和分解速 度 。 蘇式 中間體空間位阻小 ， 形成四元環(huán)過(guò)渡 態(tài) 更 容易 ， 因此反應(yīng) 以反式為主 。 影 響反應(yīng)立 體化學(xué) 的因素 ， 如反應(yīng) 介質(zhì) 、 取代 基效應(yīng)及 無(wú)機(jī)鹽等 ， 對(duì)反應(yīng)的立 體 化 學(xué)影響甚 微 。 二 、 酚 輕 基的保護(hù)與脫保護(hù) 在 白黎 蘆醇及其類(lèi)似物的合成中 ， 酚輕 基一般 都 需要保護(hù) 。 選擇合適的 保 護(hù) 基 對(duì) 于整個(gè)反應(yīng)的收率至關(guān) 重要 。 考察一個(gè) 保護(hù)基時(shí)著重 考 慮三個(gè)因素 引入 方便 、 穩(wěn) 定性好 、 易于除去 。 用于白黎蘆醇及 其類(lèi) 似物合 成 中酚輕基的 保護(hù)基主要有甲基醚 、 三甲基硅 醚 、 節(jié)基醚等 。 甲基醚保護(hù)和脫保護(hù) 甲基醚應(yīng)用最多 ， 主 要 原因是 、 引入甲基醚相對(duì)容易 、 甲基醚在反 應(yīng)條件下穩(wěn)定 、 甲氧基基 團(tuán)體積 小 ， 對(duì)反應(yīng)不會(huì) 產(chǎn)生空間效應(yīng) 、 天然 多 輕基二苯乙烯分子中常 帶 有一個(gè)或幾個(gè)甲氧基 ， 表 明甲氧基 可 能 是 活性 基團(tuán) 之一 。 迄今為止發(fā)展起 來(lái)的脫甲基 試劑主 要有各種無(wú)機(jī)酸 的酸解 ， 如硫酸 、 濃鹽酸 、 回流 、 回流 、 毗咤鹽酸鹽熔 融等酸如 、 、 等氧化劑 如 ， 鉻配 、 硫 酸飾等強(qiáng)親核劑 如 六氫毗嚨 、 乙硫 醇鈉 、 對(duì)甲苯硫 酚鈉等 。 其 中用氫 鹵酸回流或 毗淀鹽 酸鹽熔 融 脫甲基時(shí) ， 條件比較劇烈 ， 容 易 引起反 應(yīng)物結(jié) 構(gòu) 或 立體化學(xué)上的變 化 。 三浪化硼 是 一種強(qiáng)酸 ， 其脫甲基作用較強(qiáng) ， 條件比較溫和 ， 因此被 廣泛采用 。 反應(yīng)可以在 低溫或 室溫下 ， 于惰 性 溶 劑如二氯甲烷 、 苯 、 戊 烷 等 中進(jìn)行 ， 操作比較平 穩(wěn) ， 一般不伴 隨其它反應(yīng) 。 反應(yīng)機(jī)理 浙江 大學(xué)碩士學(xué)位 論文 卜 甲 少 一 一 。 一 。 一 尸 日 咭 廠 陋 一 日 是一種很 強(qiáng)的路 易斯酸 ， 缺電子的硼原子首先 與 帶有孤對(duì)電子 的氧 結(jié) 合 ， 形成 硼酸酷中間體 ， 接著 在水 的作用 下發(fā)生水解 ， 生成脫甲基 產(chǎn) 物 。 的理論 用 量 是對(duì) 每 個(gè)甲氧基 用試 劑 ， 另外對(duì) 每個(gè)有提供電子能力的基團(tuán) 如 、 等再 追加 巧 ， 巧脫 甲基也有一定 限制 ， 對(duì)有 位阻的甲基 醚反應(yīng)活性低 。 脫甲基反應(yīng) 中的影 響因素 用 量 的影 響 對(duì) ，一 三甲氧 基二苯乙烯的脫甲基反應(yīng) ， 的理論 用量應(yīng)是 ， 但實(shí) 驗(yàn)中用倍量 的時(shí)發(fā)現(xiàn) ， 脫甲基反應(yīng)不完全 ， 顯示 反應(yīng)液中有部分 脫 甲基 產(chǎn) 物 。 將的 用 量提高到倍時(shí) ， 脫甲基基本 完全 。 溶劑 中含 有的 少 量 水分會(huì) 消耗一定的 。 其余類(lèi)似物 的脫甲基 ， 與原料的投料比 比 控 制在 一 倍 。 溶 劑的影響 的脫甲基反應(yīng)通常在 惰 性溶劑中進(jìn) 行 。 溶劑的性 質(zhì)對(duì)的反應(yīng)活 性 有一定影響 ， 以和甲苯為例 ， 分別在 這兩種溶劑 中反應(yīng)時(shí)發(fā) 現(xiàn) ， 在 中反應(yīng)于 室溫下即可迅速進(jìn)行 ， 而在甲苯 中室溫下幾乎不反應(yīng) ， 加 熱 至 時(shí)反應(yīng)才開(kāi)始緩 慢進(jìn)行 ， 但產(chǎn)物脫甲基 仍不完全 。 分析 原因 ， 可能是 由于甲苯分子中有離域的電子 ， 屬于弱的堿 ， 能 與誠(chéng)酸結(jié)合成 酸堿復(fù)合物 ， 因而降低了的反應(yīng)活 性 。 但是 可以預(yù)料 ， 用 弱堿作溶 劑可提 高的選擇性 ， 用 于部 分 脫甲基 ， 而 多甲基醚的完全 脫甲基以 作溶 劑為 宜 。 實(shí)驗(yàn) 中 ， 我們發(fā)現(xiàn)使用的溶液 效果較好 。 溫度的影 響 的反應(yīng) 活 性高 ， 反應(yīng) 在室溫下 即可進(jìn)行 。 反應(yīng)開(kāi)始時(shí)要 用冰 浴冷卻 ， 半 小 時(shí)后以水 浴 控 制在室溫下即可 。 反應(yīng)溫度升高時(shí)會(huì)發(fā)生二苯乙烯聚 合等 副 反應(yīng) 。 其它因素的影 響 浙 江大學(xué)碩士學(xué)位論文 由于對(duì)光 、 熱 、 水 氣 等都不穩(wěn) 定 ， 因此反應(yīng)需要隔絕濕氣 。 另外 ， 產(chǎn) 物 在空氣 中易被 氧化 ， 反應(yīng)需 要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn) 行 ， 后處 理 時(shí)應(yīng)盡量減少 在空氣 中 的暴露時(shí) 間 。 產(chǎn)物在溶 液中放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí) ， 顯示原點(diǎn)附近 的斑 點(diǎn)增大 ， 可能是氧化或聚合產(chǎn)物 。 我們還 考察了脫甲基 試劑 毗 咤 鹽 酸鹽和格氏試劑的脫甲基情 況 。 實(shí)驗(yàn)中 發(fā)現(xiàn)對(duì)和脫甲基效果較 好 ， 其余 均不理 想 。 近 年來(lái)又 發(fā) 展了很多其 它 種類(lèi)的脫甲基試 劑 ， 如乙硫醇 鈉 、 節(jié)硒 醇鈉 、 氨基鈉六氫 毗嚨等 ， 但還 未見(jiàn)到用 于 白黎蘆 醇等的合成中 。 從種類(lèi)繁 多的脫 甲基 試 劑可以看出 ， 甲基醚脫保護(hù)仍有一 定難度 ， 有 待于進(jìn)一步解決 。 乙酞基 保護(hù)和脫保護(hù) 在 ，一 二輕基甲苯和 一 輕基苯甲醛 的乙酞化反應(yīng)中 ， 用 一 二 甲氨 基 砒咤 代替毗睫 作 催化 劑 ， 取 得了滿 意的結(jié)果 ， 如下表 所示 濡濡粉 一 二 甲氨基毗咤 咤毗 睫 睫 ，一 二輕基甲苯 苯收 率 率收 率 率 時(shí) 時(shí)時(shí) 間 間時(shí)間 間 一輕 基 苯甲醛 醛收率 率收率 率 時(shí) 時(shí)時(shí)間 間時(shí) 間 間 ，一 二經(jīng) 基甲苯 的乙酞化反應(yīng) 在氫氧化鈉 催化下也能進(jìn)行 ， 且收 率較 高 ， 只是 反應(yīng)在最后分 離和干燥時(shí)較困難 ， 而 一 輕基 苯甲醛在氫氧化鈉催化下不 能被乙酞 化 。 脫乙酞基 ， 一般說(shuō)來(lái)有以下 兩種方 法分別在 堿 性和酸 性 條件下水解 ， 在 本 實(shí)驗(yàn)中 ， 堿 性條件下水解 產(chǎn) 率 較 高 。 這可能 是堿性水 解較易 進(jìn) 行徹底 ， 且堿性水解反應(yīng)時(shí) 間也較 酸性 水解短 。 其它保 護(hù) 基 三甲基硅 醚或 叔丁基二甲基 硅 醚也曾被用于白葵 蘆 醇中的輕基保護(hù) 基 ， 優(yōu)點(diǎn) 是 易于除去 ， 在 含水甲醇 中回 流 ， 或在四丁基 氟化 錢(qián) 作用下 室溫即可除 浙 江大學(xué)碩士學(xué)位 論文 去 。 缺點(diǎn)是不夠穩(wěn)定 。 另外 ， 節(jié) 基 醚也 是一種有效的輕基保護(hù)基 ， 它 能被酸 性試劑 斷裂 ， 也能進(jìn) 行氫解 ， 或 者在 入， 一 二甲基 苯 胺 作用 下除去 。 總 之 ， 合 成中保護(hù)基的選擇 需 綜合 考 慮各種因素 ， 還要根 據(jù)酚輕 基的數(shù)目和位 置作具體 分 析 。 三 、 澳化 反應(yīng) ，一 二乙酞 氧基甲苯的澳化反應(yīng) 在 ，一 二乙酞氧基甲苯與 澳化反應(yīng)中 ， 除了的純度以及引發(fā)劑 的活性 對(duì)反應(yīng) 收率有影響外 ， 反應(yīng) 時(shí) 間 ， 配料比都影 響收率 。 反應(yīng)時(shí)間 的影 響 乙酸化物與 的配料比為時(shí) ， 磷鹽收率與反應(yīng)時(shí) 間有 如下關(guān) 系 反 反應(yīng)時(shí)間 收 收率 率 投料比的影響 乙酞化物 與 的投料比對(duì)磷鹽 的生成有重要影 響 ， 有 如下實(shí)驗(yàn) 結(jié)果 摩 摩 爾比 比 收 收 率 率不易處理 理 ，一 二甲氧 基節(jié)澳的制 備 實(shí)驗(yàn)中 曾設(shè)計(jì)以 ，一 二甲氧基甲苯 為 原料 ， 通過(guò)澳代 。 但 實(shí)驗(yàn) 中得 到 的化合物熔點(diǎn)與 ，一 二甲氧基節(jié) 澳不符 ， 后經(jīng) 一 測(cè) 定 、 分 析 ， 產(chǎn)物 是 ，一 二甲氧基 一一 澳 一 甲苯 ， 即澳代未發(fā)生在 節(jié)位上 ， 而是發(fā)生在 苯環(huán)上 。 其 中的 原因可能 是 ， 位的甲氧 基是推電子基團(tuán) ， 它們的共同作用使得 苯環(huán)的 電子云密度增大 ， 從而使 苯環(huán)更容 易發(fā)生親 電取代 。 而 ，一 二乙酞氧 基甲苯 中 由于乙酞 氧基是 吸 電子基團(tuán) ， 鈍 化苯環(huán) ， 節(jié) 位便能發(fā) 生 自由基 嗅代反應(yīng)生成 ，一 二乙酞氧基 節(jié)漠 。 浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 實(shí)驗(yàn)部分 各個(gè)化合 物的熔點(diǎn) 用測(cè) 定 ， 溫度計(jì)未經(jīng)校 正 。 一 由核 磁共振儀測(cè) 定 ， 為 內(nèi)標(biāo) ， 或 一 為溶劑由紅外光譜儀測(cè)定 ， 一 壓片 。 一 甲氧 基苯甲醇的制 備 反應(yīng)瓶 中加 入四氫鋁鏗 甲醛 中 ， 溶于無(wú) 水乙醚 ， 無(wú)水乙醚將 一 甲氧基苯 ， 于室溫 攪 拌下逐滴 加入上述反應(yīng) 瓶 室溫反應(yīng) 。 反應(yīng)畢 ， 緩 慢滴加甲醇 ， 慢 滴 加 水 ， 氫氧化鈉溶 液 ， 過(guò) 濾 ， 減 壓濃 縮 回 收乙醚 ， 得無(wú)色 液體 。 減壓蒸 餾 ， 收集 。 收 率文 獻(xiàn) 。 得 灰黑色 混懸 液 。 依 次緩 濾液用 無(wú)水硫酸鈉干燥 ， 一 餾份 一 甲氧 基 節(jié)嗅 反應(yīng) 瓶 中依次加入 一 甲氧基 苯甲醇 ， 甲苯 ， 氫 澳酸 ， 油 浴 加熱反應(yīng) 。 反應(yīng)畢 ， 靜置 ， 分去 水 層 ， 甲苯 層用飽和 碳 酸氫 鈉溶液中和 ， 水 洗 ， 無(wú) 水硫酸鈉 干 燥 ， 濃縮蒸去甲苯 ， 得 到淺黃色 液 體 一 甲氧基節(jié)嗅 ， 收率文獻(xiàn) 。 ，一 二 甲氧基苯甲酸甲酷的制備 ，一 二輕 基苯甲酸 ， 丙酮投入燒瓶中 ， 加 入無(wú)水碳酸鈉 ， ， 室溫?cái)嚢柘碌?加硫酸 二甲酷 ， 滴畢 回流 反應(yīng) 。 趁 熱抽濾 ， 濾液減 壓濃 縮至干 ， 加 水 ， 沉淀 出固體 ， 過(guò)濾 ， 水洗至中性 ， 干燥得白色固體 ， 收率 ，一 文獻(xiàn) 一 。 ，一 二 甲氧基苯甲酸的制備 ， 一 二甲氧基苯甲酸甲酷 中加 入 。乙 醇溶 解 ， 加 入固體氫氧化 鈉 ， 加熱回流 ， 反應(yīng)結(jié)束 。 濃縮至少量 ， 浙 江大學(xué) 碩 士學(xué)位 論文 稀鹽酸調(diào)至弱酸 性 ， 抽濾 ， 水洗 ， 干燥 得白色固體 ， 收率 ，一 文獻(xiàn) 哪 一 。 ，一 二甲氧基 苯甲醇的制備 方法 反應(yīng)瓶中加入四氫鋁鏗 ， 無(wú)水乙醚將 ，一 二甲 氧基 苯甲酸甲酷溶于無(wú)水乙醚 ， 于室溫 攪拌下 逐滴 加 入 上述反應(yīng) 瓶中 ， 微 回流狀 態(tài)下反應(yīng) ， 檢測(cè)終點(diǎn) 丙 酮 一 正己烷司 ， 反 應(yīng)約 。 冷卻 至室溫后 ， 緩 慢 滴加稀鹽酸至 無(wú)氣泡產(chǎn)生且未分層時(shí)停止 ， 得 灰色混 懸液 。 過(guò)濾 ， 濾 液 減壓 濃縮回收乙醚 ， 得白色固體 ， 收率 ， 哪 一 文獻(xiàn) “ 哪 一。 方法 反應(yīng)瓶中加入硼氫化鈉 ， 無(wú) 水四氫 吠喃，于 室溫 攪拌下 ， 將 含 ，一 二 甲氧基苯甲酸的 無(wú)水溶 液 ， 逐 滴 加入上述反應(yīng) 瓶中 。 取 碘溶于 無(wú)水 ， 逐滴 加至反應(yīng)瓶中 。 滴畢 ， 室溫反應(yīng)約 。 緩慢滴 加稀鹽酸至 無(wú)氣 泡產(chǎn)生 ， 濃縮除去 ， 用乙醚萃取 ， 有機(jī)層 用稀氫氧化鈉溶 液洗 ， 水洗 ， 干燥 ， 濃 縮 ， 冷卻得白色 晶體 ， 收率 ，一 。 方 法 ，一 二輕基 苯甲醇中加 入丙酮 一 ， 攪 拌溶解 。 加熱 至沸騰 ， 加入碳 酸鉀粉末 ， 攪拌 回流 ， 加 入新蒸硫 酸 二甲酷巧 ， 回流反應(yīng) ， 監(jiān)測(cè)表明反應(yīng) 完全 。 反應(yīng)液中加 水 ， 蒸餾 除去 丙酮 。 溶液冷卻 ， 氯 仿 萃取 。 合 并有機(jī)層 ， 水 洗 ， 無(wú)水硫酸鈉干燥 ， 過(guò) 濾 ， 蒸除溶 劑 ， 析出白色固體 。 無(wú) 水乙醇 重 結(jié)晶 ， 得白色 晶體 ， 收 率 ，一 。 ，一 二 甲氧基節(jié)澳的制備 浙 江 大學(xué)碩士 學(xué)位論文 ，一 二甲氧基苯甲醇溶于 甲苯中 ， 攪拌下加入 氫澳酸 ， 于 油浴 中反應(yīng) 。 反應(yīng)畢 ， 減壓 濃縮 ， 回收甲 苯 。 過(guò)濾析出的 固體 ， 水 洗 ， 得棕色固體 ， 收率 。 用甲醇重 結(jié)晶 ， 得棕色片狀晶體 ，一 文獻(xiàn) 一 。 ，一 二甲氧基 節(jié) 氯的制備 ，一 二 甲氧 基 苯甲醇置于三頸 瓶中 ， 加 入無(wú)水乙 醚 ， 攪拌使其溶解 ， 滴 加二氯亞礬 ， 滴 完后 ， 室溫反應(yīng) 在冰 水浴下向三頸瓶 中滴加水 ， 分 取乙醚層 ， 醚層 水洗 ， 無(wú) 水 硫 酸鈉 干 燥 ， 過(guò)濾 ， 蒸出乙醚 ， 得白色固體 ， 收率 ，一 文 獻(xiàn) 匯 哪 。 一 乙酞氧基節(jié)澳的制備 對(duì)甲苯酚 、 毗咤 、 乙酸配 室溫?cái)嚢?反應(yīng) 。 反應(yīng) 畢 ， 乙酸乙酷 萃 取 ， 有機(jī)層用 稀鹽酸洗 ， 水 洗 ， 無(wú) 水硫酸鈉 干燥 ， 過(guò)濾 ， 濃 縮至干 ， 得 淺黃色液體 ， 收 率文獻(xiàn) 。 上述 液體中加 入無(wú)水四氯化碳 、 一 澳代唬 拍酞亞 胺 ， 過(guò)氧化苯甲酞 ， 加熱回流 ， 反應(yīng) 結(jié) 束 。 抽濾 除去 反 應(yīng)液中絮狀物 ， 濾液濃縮至 干 ， 冷卻后結(jié)晶析出 ， 石油醚 重 結(jié)晶得 ， 收率 ，一 文獻(xiàn) 娜 一 。 ，一 二乙酞氧基節(jié)澳的制 備 參照 一 乙酞 氧基 節(jié)澳的制備 ， 以 ，一 二經(jīng)基甲苯 為 原料 ， 用 一 二甲氨基 毗淀作催化劑 ， 經(jīng)乙酞化 、 漠化得到 ，一 二乙酞氧基節(jié)澳液體 ， 收率 。 一 乙酞氧 基 苯甲醛 的制 備 參照 ，一 二輕基甲苯 的乙酞化的方法 ， 以 一 輕 基 苯甲醛為 原 料 ， 用 一 二 甲氨基 毗淀作催化劑 ， 得到 一 乙酞氧基 苯甲醛 液體 ， 收率文 獻(xiàn) 。 浙江 大學(xué)碩士學(xué)位 論文 ，一 二甲氧 基苯甲醛的制 備 ，一 二甲氧 基苯甲酸甲酷與水合腆回流 ， 檢測(cè)反應(yīng) 終點(diǎn) 。 趁熱加 水 ， 冷卻后析出大 量白色晶體 ， 抽濾 ， 以少 量水洗滌晶體 ， 干燥得 ， 收率 ，一 文獻(xiàn) 一。 鐵氰化 鉀溶于水 ， 于 一 滴加到由 ，一 二 甲氧 基苯甲酞阱 、 氨水 、 和甲苯配制的 混合液中 ， 于 一 攪拌反應(yīng) 。 抽濾 ， 濾液靜置分層 ， 水層 用甲苯萃取 ， 有機(jī)層合并 ， 水 洗 ， 蒸除甲苯至干 ， 得 土黃色顆粒 ， 硅 膠柱色 譜分離 甲苯洗 脫 ， 得白色晶體 一 ， 收率 ， ， 哪 一 文獻(xiàn) 娜 一 。 ，一 二甲氧 基苯甲醛 的制備 反應(yīng) 瓶中加入 香 草醛 ， 水 ， 氫氧 化 鈉 ， 二氯甲烷 ， 四乙基溟化錢(qián) ， 硫酸二甲酷 ， 攪拌回流 。 反 應(yīng)結(jié)束 ， 靜置分層 ， 有機(jī)層 用稀氨水和水洗滌 ， 無(wú)水硫 酸鎂干燥 ， 蒸去溶劑 冷 卻 后 得 ，一 二甲氧 基 苯甲醛 ， 收率 ， ，一 文獻(xiàn) 一 。 。 ， ， 一 三甲氧 基苯甲醛的制 備 三口燒瓶 中加 入 對(duì) 輕基 苯甲醛 ， 乙醇 ， 攪 拌使之 溶解 ， 滴 加澳素 。 滴 畢 ， 在 一 滴加 氯 酸鉀 與水配成 的溶液 ， 升溫到 一 反應(yīng) ， 冷至室溫 。 過(guò)濾 ， 濾餅洗 滌 至中性 ， 烘干 ， 得產(chǎn)品 ， 收率 ，一。 ，一 二澳 一一 輕 基 苯甲醛 ， 及氯化亞 銅投 入燒瓶 中 ， 加熱并不斷攪 拌使均勻 混 合 ， 回流 ， 燒瓶?jī)?nèi)液體呈紅褐色備用 。 向三 口燒瓶 中加 入 甲醇鈉溶 液 ， 油浴加 熱 ， 于 一 滴入上述 備用混 合溶液 ， 同時(shí)蒸出大部分甲醇 含 少量 。 滴畢 ，一 反應(yīng)