原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療PPT課件.ppt

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí),1,原發(fā)免疫性血小板減少癥（PrimaryImmuneThrombocytopenia,ITP）,既往稱：特發(fā)性血小板減少性紫癜獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3成人的年發(fā)病率為510/10萬,不同性別、年齡人群平均年發(fā)病率(n=1145),2,臨床表現(xiàn),出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)部分重度血小板減少患者無出血癥狀或僅輕度出血老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者,3,根據(jù)不同年齡組估計(jì)的年出血率,4,發(fā)病機(jī)制,該病主要發(fā)病機(jī)制是由于患者對(duì)自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進(jìn)血小板生成是ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面,5,Bone,Spleen,A,B,-Platelet,PlateletRate,A,B,C,654321,Normal,OnsetITP,ChronicITPOldModel,ChronicITP+Thrombopoietin,NormalPlateletDestruction,C,ChronicITPNewModel,BodyPool,ITP發(fā)病機(jī)制,6,診斷要點(diǎn),ITP的診斷是臨床排除性診斷，其診斷要點(diǎn)如下：1至少2次血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。2脾臟一般不增大。3骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。,7,診斷要點(diǎn),4須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥：如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、常見變異性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的繼發(fā)性血小板減少，血小板消耗性減少，藥物誘導(dǎo)的血小板減少，同種免疫性血小板減少，妊娠血小板減少，假性血小板減少以及先天性血小板減少等。,8,診斷要點(diǎn),5診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板抗體的檢測(cè)：可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少；一線及二線治療無效的ITP患者；藥物性血小板減少；單克隆丙種球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導(dǎo)的血小板無力癥等罕見的復(fù)雜疾病。但該試驗(yàn)不能鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。,9,診斷要點(diǎn),血小板生成素(TPO)檢測(cè)：可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO水平正常)，有助于鑒別ITP與不典型再生障礙性貧血或低增生性骨髓增生異常綜合征。上述項(xiàng)目不作為ITP的常規(guī)檢測(cè)。,10,診斷要點(diǎn)6出血評(píng)分：出血評(píng)分系統(tǒng)用于量化患者出血情況及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。出血評(píng)分系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個(gè)部分(表1)。ITP患者的出血分?jǐn)?shù)年齡評(píng)分出血癥狀評(píng)分(患者所有出血癥狀中最高的分值)。,11,疾病分期,1新診斷的ITP：確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。2持續(xù)性ITP：確診后312個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者，包括沒有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。3慢性ITP：指血小板持續(xù)減少超過12個(gè)月的ITP患者。,12,疾病分期,4重癥ITP：PLT10109/L且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物劑量。5難治性ITP：指滿足以下所有條件的患者：進(jìn)行診斷再評(píng)估仍確診為ITP；脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)。,13,治療原則及方案,1治療原則：(1)PLT30109/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險(xiǎn)工作(或活動(dòng))的成人ITP患者發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可予觀察和隨訪(證據(jù)等級(jí)2c)。(2)以下因素增加出血風(fēng)險(xiǎn)：出血風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡增長(zhǎng)和患病時(shí)間延長(zhǎng)而增高；血小板功能缺陷；凝血因子缺陷；未被控制的高血壓；外科手術(shù)或外傷；感染；服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。(3)若患者有出血癥狀，無論血小板減少程度如何，都應(yīng)積極治療。,14,治療原則及方案,1治療原則：在下列臨床過程中，血小板計(jì)數(shù)的參考值分別為：口腔科檢查：20109/L；拔牙或補(bǔ)牙：30109/L；小手術(shù)：50109/L；大手術(shù)：80109/L；自然分娩：50109/L；剖腹產(chǎn)：80109/L。,15,治療原則及方案,2緊急治療：重癥ITP患者(PLT10109/L)發(fā)生胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高血小板計(jì)數(shù)至50109/L以上。對(duì)于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者應(yīng)給予隨機(jī)供者的血小板輸注，還可選用靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg)(1000mgkg-1d-112d)和(或)甲潑尼龍(1000mg/d3d)和(或)促血小板生成藥物(證據(jù)等級(jí)2c)。,16,治療原則及方案,2緊急治療：其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多，以及應(yīng)用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、6-氨基已酸)等。如上述治療措施仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子(rhFa)(證據(jù)等級(jí)4)。,17,治療原則及方案,3新診斷ITP的一線治療(1)腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(HD-DXM)：40mg/d4d，建議口服用藥，無效患者可在半個(gè)月后重復(fù)1個(gè)療程。治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖的變化，預(yù)防感染，保護(hù)胃黏膜。潑尼松：起始劑量為1.0mgkg-1d-1(分次或頓服)，病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(15mg/d)，如不能維持應(yīng)考慮二線治療，治療4周仍無反應(yīng)，說明潑尼松治療無效，應(yīng)迅速減量至停用(證據(jù)等級(jí)1b)。,18,治療原則及方案,在糖皮質(zhì)激素治療時(shí)要充分考慮到藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查并給予二膦酸鹽預(yù)防治療。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可出現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)，也應(yīng)及時(shí)檢查處理。另外，HBVDNA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案的制定應(yīng)參照中國慢性乙型肝炎防治指南。,19,治療原則及方案,(2)IVIg：主要用于：ITP的緊急治療；不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素的患者；脾切除術(shù)前準(zhǔn)備；妊娠或分娩前；部分慢作用藥物發(fā)揮療效之前。常用劑量400mgkg-1d-15d或1000mg/kg給藥1次(嚴(yán)重者每天1次、連用2d)。必要時(shí)可以重復(fù)(證據(jù)等級(jí)2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和腎功能不全的患者。,20,治療原則及方案,4成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：包括重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和羅米司亭(romiplostim)，上述藥物均有前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。此類藥物起效快(12周)，但停藥后療效一般不能維持，需要進(jìn)行個(gè)體化的維持治療。rhTPO：劑量1.0gkg-1d-114d，PLT100109/L時(shí)停藥。應(yīng)用14d血小板計(jì)數(shù)不升者視為無效，應(yīng)停藥(證據(jù)等級(jí)1b)。,21,治療原則及方案,4成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：艾曲波帕：25mg/d(頓服)，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量，維持PLT50109/L，PLT100109/L時(shí)減量，PLT200109/L時(shí)停藥，最大劑量75mg/d。用藥過程中需要監(jiān)測(cè)肝功能(證據(jù)等級(jí)1a)。,22,治療原則及方案,4成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：羅米司亭：血小板生成素?cái)M肽(Nplate，AMG531)，首次應(yīng)用從1g/kg每周1次皮下注射開始，若PLT50109/L則每周增加1g/kg，最大劑量10g/kg。若持續(xù)2周PLT100109/L，開始每周減量1g/kg。PLT200109/L時(shí)停藥。最大劑量應(yīng)用4周血小板計(jì)數(shù)不升者視為無效，應(yīng)停藥(證據(jù)等級(jí)1a)。,23,治療原則及方案,(2)抗CD20單克隆抗體(Rituximab，利妥昔單抗)：有前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦劑量：375mg/m2每周1次靜脈滴注，共4次。一般在首次注射48周內(nèi)起效。小劑量利妥昔單抗(100mg每周1次，共4次)同樣有效，但起效時(shí)間略長(zhǎng)(證據(jù)等級(jí)1b)。,24,治療原則及方案,(3)脾切除術(shù)：在脾切除前，必須對(duì)ITP的診斷作出重新評(píng)價(jià)，建議檢測(cè)血小板抗體和TPO水平。脾切除指征：糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無效，病程遷延6個(gè)月以上；潑尼松治療有效，但維持量大于30mg/d；有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。對(duì)于切脾治療無效或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在副脾(證據(jù)等級(jí)1b)。,25,治療原則及方案,(4)其他二線藥物治療：由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以下藥物需個(gè)體化選擇治療：硫唑嘌呤：常用劑量為100150mg/d(分23次口服)，根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎毒性。環(huán)孢素A：常用劑量為5mgkg-1d-1(分2次口服)，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包括肝腎損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝、腎功能。,26,治療原則及方案,(4)其他二線藥物治療：達(dá)那唑：常用劑量為400800mg/d(分23次口服)，起效慢，需持續(xù)使用36個(gè)月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量。達(dá)那唑的不良反應(yīng)主要為肝功損害、月經(jīng)減少，偶有多毛發(fā)生，停藥后可恢復(fù)。對(duì)月經(jīng)過多者尤為適用。長(zhǎng)春堿類：長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2(最大劑量為2mg/m2)或長(zhǎng)春花堿酰胺4mg，每周1次，共4次，緩慢靜脈滴注。不良反應(yīng)主要有周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。,27,治療原則及方案,5臨床試驗(yàn),28,診斷及治療流程,29,療效判斷,1完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT100109/L且沒有出血。2有效(R)：治療后PLT30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒有出血。,30,療效判斷,3無效(NR)：治療后PLT30109/L;,隨訪至3個(gè)月時(shí)（n=6），維持CR或PR者分別為66.7%和33.3%；隨訪至6個(gè)月時(shí)（n=4），分別有2例維持CR或PR,38,結(jié)論：目前ITP患者的初始治療，基于潑尼松或大劑量的地塞米松，用或不用丙種球蛋白IVIG，費(fèi)用較高且復(fù)發(fā)率高。本初步研究提示，大劑量的地塞米松和促血小板生成類藥物中的Eltrombopag聯(lián)用，作為成人急性ITP治療的一線用藥，是非常有效的，費(fèi)用較低且耐受性較好。但是否有利于減少復(fù)發(fā)尚不明確。,DavidGomez-Almaguer,etal.2013ASH:Abstrsct3544,39,rhTPO聯(lián)用Rituximab治療難治性ITP,研究背景：盡管ITP的管理現(xiàn)已取得了很大的進(jìn)步，但仍有25-30%的患者常規(guī)治療無效。血小板生成素(TPO)和Rituximab(RTX)現(xiàn)為二線治療用藥。TPO用于ITP起效快，但需要持續(xù)給藥；而抗CD-20抗體RTX可誘導(dǎo)較為持久但延遲的緩解。聯(lián)用rhTPO和Rituximab可能是對(duì)兩者作用機(jī)理和療效時(shí)間窗的有效互補(bǔ)。研究類型：多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究,MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329,TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素,40,研究方法：納入12個(gè)中心的血小板30109/L或50109/L伴有出血癥狀的、糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的ITP患者按照1：2比例隨機(jī)進(jìn)入RTX組和聯(lián)用rhTPO+RTX組，給藥方法：RTX組:Rituximab100mg/w,4w;聯(lián)用rhTPO+RTX組:RTX基礎(chǔ)上，前14天予rhTPO300U/kg/d，之后據(jù)治療2周后血小板計(jì)數(shù)調(diào)整給予rhTPO頻率，但不超過4周研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：有效（R）、完全反應(yīng)（CR）、無效（NR）和復(fù)發(fā)次要研究終點(diǎn)：應(yīng)答所需時(shí)間、至復(fù)發(fā)時(shí)間安全性：按照通用毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良事件的分級(jí),MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329,TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素,41,研究結(jié)果-1共納入了114例患者，單藥組35例，聯(lián)用組79例，兩組基線的一般情況（年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)等）均具可比性聯(lián)用組的應(yīng)答所需時(shí)間顯著縮短,MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329,TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素,42,研究結(jié)果-2聯(lián)用組應(yīng)答患者的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延長(zhǎng),MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329,TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素,43,研究結(jié)果-3：安全性：RTX