追溯求源法制取抗真菌藥益康唑.docx

追溯求源法制取抗真菌藥益康唑麥彬彬07化工一班20074064021追溯求源法：從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析（retrosynthesisanalysis）。應用追溯求源法研究藥物分子的化學結(jié)構(gòu)時，首先考慮哪些官能團可以通過官能團化或官能團轉(zhuǎn)換可以得到；在確定分子的基本骨架后，尋找其最后一個結(jié)合點作為第一次切斷的部位，考慮這個切斷所得到的合成子可能是那種合成等價物，經(jīng)過什么反應可以構(gòu)建這個鍵；在對合成等價物進行新的剖析，繼續(xù)切斷，如此反復追溯求源直到最簡單的化合物，即起始原料為止。起始原料應該是方便易得、價格合理的化工原料或天然化合物。最后是各步反應的合理排列與完整合成路線的確立。藥物中常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時，通常選擇與某些基團相鄰或相近的部位作為切斷部位，由于該基團的活化作用，是合成反應容易進行。在設(shè)計合成路線時，碳骨架形成和官能團的運用是兩個不同的方面，二者相對獨立但又相互聯(lián)系；因為碳骨架只有通過官能團的運用才能裝配起來。通常碳-雜鍵為易拆鍵，也易于合成。因此，先合成碳-雜鍵，然后再建立碳-碳鍵?？拐婢幰婵颠虻闹迫。嚎拐婢幰婵颠颍╡conazole，2-29）的結(jié)構(gòu)如下：對其結(jié)構(gòu)分析如下：益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合OClClClNNb(2-29)a成的前一步中間體。按虛線a處斷開，（2-29）的前體為對氯甲基氯苯和-(2,4-二氯苯基)-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的結(jié)構(gòu)，進一步追溯求源，斷開C-N鍵，（2-30）的前體為-(2,4-二氯苯基)-氯代乙醇（2-31）和咪唑。按虛線b處斷開，（2-29）的前體則為-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前體為對氯甲基氯苯和（2-31）。這樣（2-29）的合成有a、b兩種連接方法；C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。若用上述b法拆鍵，（2-31）與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應制備中間體（2-32）時，不可避免地將發(fā)生（2-32）的自身分子間的烷基化反應；從而使反應復雜化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析（2-31），它是一個仲醇，可由相應的酮還原制得。故其前體化合物OClClClNN(2-29)aa(2-31)NHN+HOClClClHOClClNN(2-30)ClCl+b(2-32)(2-29)b(2-31)+HOClClClClCl+NHNOClClClClOClClClNN為-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應制得。而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得。對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成（2-29）的合成路線可設(shè)計如下：+(2-31)HOClClClOClClCl(2-33)ClClClOClNH2H2NClClNO2O2NFe/HCl1.NaNO2/HCl2.HCl/Cu2Cl2(2-31)N