國外幾種植物成分抗癌作用研究概況.doc

國外幾種植物成分抗癌作用研究概況羅向云【摘要】植物化學(xué)成分紫杉醇、姜黃素、長(zhǎng)春花堿、鬼臼毒素和喜樹堿都具有抗癌作用，通過不同的作用機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。紫杉醇、姜黃素和長(zhǎng)春堿還能抑制腫瘤血管生成，紫杉醇和長(zhǎng)春堿能作用于細(xì)胞微管產(chǎn)生抗有絲分裂作用，喜樹堿對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I有抑制作用，鬼臼毒素對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶有抑制作用。【關(guān)鍵詞】植物；腫瘤；細(xì)胞凋亡AntitumorActivityofSomePlantConstituentsAbroadLUOXiang-yun.Library,ChongqingAcademyofChineseMateriaMedica,Chongqing400065,China【Abstract】Plantoriginatedcompoundstaxol,curcumin,vinblastine,podophyllotoxinandcamptothecinhaveshownantitumoractivity.Theyinduceapoptosisthroughdifferentmechanism.Taxol,curcuminandvinblastinehaveantiangiogenicaction.Taxolandvinblastinehaveantimitogenicactivitybyactinguponmicrotube.Camptothecinhasinhibitionontopoisomerasewhilepodophyllotoxinhasinhibitionontopoisomerase.【Keywords】Plantextracts；Antineoplasticagents；Apoptosis大多數(shù)抗癌藥物來源于天然產(chǎn)物，國外自40年代以來批準(zhǔn)的155種抗癌藥中將近一半為天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物的半合成衍生物或天然產(chǎn)物衍生而來1。長(zhǎng)期以來，紫杉醇、長(zhǎng)春花堿、喜樹堿和鬼臼毒素被廣泛用作抗癌藥物，姜黃素的抗癌作用自80年代以來開始被發(fā)現(xiàn)。通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，對(duì)這幾種植物成分的抗癌作用進(jìn)行綜述。1紫杉醇紫杉醇和多烯紫杉醇是非常成功和有效的抗癌藥物，廣泛用于治療卵巢癌、肺癌和乳腺癌。不足之處是可能產(chǎn)生獲得性抗藥性導(dǎo)致治療失敗，并且有引起周圍性神經(jīng)病變等副作用。其資源有限，進(jìn)行了人工合成和細(xì)胞培養(yǎng)等生物合成。其抗癌作用機(jī)制包括誘導(dǎo)微管蛋白聚合成微管，并穩(wěn)定所形成的微管，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程于有絲分裂的G2期，產(chǎn)生抗有絲分裂作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡；通過誘導(dǎo)釋放細(xì)胞色素c和激活過氧化氫酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；改變基因表達(dá)；抑制腫瘤血管生成。Pushkarev等研究發(fā)現(xiàn)低濃度（125nM）的紫杉醇能誘導(dǎo)培養(yǎng)的甲狀腺癌細(xì)胞凋亡，高濃度時(shí)引起線粒體膜電位的缺失并可能導(dǎo)致其他類型的細(xì)胞死亡2。Sugimura等研究發(fā)現(xiàn)p53非依賴性線粒體通路和應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)通路在紫杉醇誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞凋亡中具有重要作用3。Grant等研究了紫杉醇和多烯紫杉醇體內(nèi)、外對(duì)血管生成的影響，結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)這兩種藥物的敏感度比腫瘤細(xì)胞高10100倍；兩種藥物都能通過抑制細(xì)胞增殖、分化和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡阻斷血管生成，多烯紫杉醇比紫杉醇作用更強(qiáng)4。2姜黃素姜黃素（二阿魏酰甲烷）是姜黃的活性成分，有抗腫瘤作用且副作用小，可單獨(dú)作為化學(xué)預(yù)防藥物，也可與化療藥物聯(lián)合使用，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性。其作用機(jī)制有抗細(xì)胞增殖、抗血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，分子學(xué)研究表明姜黃素通過調(diào)控NFB(Nuclearfactor-kappaB)通路發(fā)揮其作用。Hartojo等發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用姜黃素能抑制NF-kB活性并誘導(dǎo)Flo-1和OE33食道腺癌細(xì)胞系的凋亡5。Hilchie等研究了姜黃素對(duì)前列腺癌的細(xì)胞毒性機(jī)制，將PC3前列腺癌細(xì)胞暴露于25100microM姜黃素中2470h，能誘導(dǎo)時(shí)間、劑量依賴性細(xì)胞凋亡。姜黃素誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性是由于細(xì)胞神經(jīng)酰胺的聚集和線粒體損傷，引起由細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子和其他過氧化氫酶非依賴性進(jìn)程介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡6。姜黃素水溶性低、生物利用度差。Prajakta等為了增加姜黃素的生物利用度，通過選擇性結(jié)腸靶向減少用藥劑量，設(shè)計(jì)制備了pH敏感的用于治療結(jié)腸癌的姜黃素的聚合納米微粒7。3長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿是微管抑制劑，為較老的癌癥化療藥物，是兒科腫瘤使用最廣泛和較有效的一種藥物，常和其它化療藥物一起使用，具有神經(jīng)毒性，常引起周圍性神經(jīng)性疾病。它們通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗微管作用、抑制血管生成等發(fā)揮抗腫瘤作用。Tanaka等研究發(fā)現(xiàn)用長(zhǎng)春花堿直接注射入卵清蛋白cDNA轉(zhuǎn)換的E.G7腫瘤內(nèi)，能擴(kuò)大卵清蛋白反應(yīng)性CD8T細(xì)胞的克隆和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性。在B16黑色素瘤模型中，腫瘤內(nèi)注射長(zhǎng)春花堿誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞凋亡和侵入腫瘤的突觸細(xì)胞表型成熟。C57BL/6小鼠體內(nèi)B16黑素瘤的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)被注射長(zhǎng)春花堿明顯降低8。Caron等發(fā)現(xiàn)CEM白血病淋巴細(xì)胞中微管蛋白發(fā)生棕櫚?；杀慌R床相關(guān)劑量的長(zhǎng)春花堿體內(nèi)抑制，微管被分解，細(xì)胞發(fā)生凋亡9。Brugires等研究了長(zhǎng)春花堿治療復(fù)發(fā)性和難治性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的效果。25例只用長(zhǎng)春花堿治療的病人中有9例腫瘤完全消退，長(zhǎng)春花堿還可用于隨后的復(fù)發(fā)治療，五年總存活率為65%10。4鬼臼毒素鬼臼毒素是最具細(xì)胞毒性的天然產(chǎn)物，是一種抗有絲分裂藥，阻斷細(xì)胞分化的作用機(jī)制是抑制有絲分裂細(xì)胞器內(nèi)的微管聚合，使細(xì)胞在有絲分裂的G2期休克，以不依賴于細(xì)胞增殖的方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。其癌癥治療作用被其嚴(yán)重的毒副作用限制，為了找到毒性較小的類似物，合成了許多鬼臼毒素衍生物，根據(jù)作用機(jī)制開發(fā)了兩種類似物：微管聚合抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。足葉乙甙是鬼臼毒素甲醛糖甙，為半合成鬼臼素，一種廣譜抗癌藥，是所有鬼臼素衍生物中單劑量應(yīng)用時(shí)對(duì)呼吸道腫瘤治療作用最好的化合物，日常用于睪丸癌和小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合化療，骨髓抑制、與治療相關(guān)的白血病和神經(jīng)毒性限制了它的使用。它是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，能有效誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，誘導(dǎo)有絲分裂的G2期細(xì)胞休克，引起細(xì)胞抑制，但對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞都有誘導(dǎo)凋亡作用。Schonn等模仿臨床癌癥病人血漿中3種不同給藥濃度的足葉乙甙對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29的影響，足葉乙甙作用24h之后，觀察到明顯的有絲分裂的G2期休克11。Rudolf等研究了足葉乙甙作用于人黑素瘤細(xì)胞72h誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和凋亡。足葉乙甙通過ATM激酶啟動(dòng)DNA損傷性信號(hào)，激活p53通路和過氧化氫酶2。證明了在足葉乙甙介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和凋亡過程中ATM和過氧化氫酶2的作用12。5喜樹堿喜樹堿是從中國喜樹和印度青脆枝等植物中分離的單萜五環(huán)生物堿，通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，即通過氫鍵與拓?fù)銲-DNA復(fù)合體結(jié)合并使其穩(wěn)定，防止斷開的DNA鏈重新閉合和細(xì)胞生長(zhǎng)而發(fā)揮對(duì)結(jié)腸癌等的廣譜抗腫瘤活性。Ullmannov等研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿處理18h誘導(dǎo)50%人髓性白血病細(xì)胞系ML-2的可逆性細(xì)胞凋亡，并影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的表達(dá)13。喜樹堿自身以及獲得性的耐藥性是需要克服的主要缺點(diǎn)，對(duì)正常組織的毒性、水溶性差、化學(xué)結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯半族的不穩(wěn)定性限制了其臨床應(yīng)用，喜樹堿衍生物廣泛用于各種癌癥的治療。Kim等用喜樹堿衍生物topotecan或belotecan為基礎(chǔ)的化療法治療80例卵巢上皮癌病人，總反應(yīng)率分別為24.4%和45.7%14。6結(jié)語國外還對(duì)其他許多植物來源的化合物的抗癌作用進(jìn)行了研究，藥用植物在腫瘤治療方面具顯示出很好的應(yīng)用前景。其他正在進(jìn)行臨床研究的抗癌植物成分有：茶多酚或表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、金雀異黃素(genistein)、白藜蘆醇(resveratrol)、番茄紅素(lycopene)、石榴籽提取物、n-3多不飽和脂肪酸等；有希望成為抗癌藥的植物成分有：木犀草素(luteolin)、鞣花酸(ellagicacid)、羽扇豆醇(lupeol)、白樺脂酸(betulinicacid)、銀杏內(nèi)酯B(ginkolideB)等15。參考文獻(xiàn)KinghornAD,ChinYW,SwansonSM.Discoveryofnaturalproductanticanceragentsfrombiodiverseorganisms.CurrOpinDrugDiscovDevel,2009,12(2):189-96.PushkarevVM,StarenkiDV,SaenkoVA,etal.Effectsoflowandhighconcentrationsofantitumourdrugtaxolinanaplasticthyroidcancercells.ExpOncol,2009,31(1):16-21.SugimuraM,SagaeS,IshiokaS,etal.Mechanismsofpaclitaxel-inducedapoptosisinanovariancancercelllineanditspaclitaxel-resistantclone.Oncology,2004,66(1):53-61.GrantDS,WilliamsTL,ZahaczewskyM,etal.Comparisonofantiangiogen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