急性早幼粒細(xì)胞白血病.ppt

急性早幼粒細(xì)胞白血病 (2014年治療解讀),實(shí)驗(yàn)室 檢查,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細(xì)胞遺傳學(xué) t(15;17),分子學(xué)檢測(cè)：pml-rar(或少見(jiàn)的plzf-rar、numa-rar、npm-rar、stsb5rar)融合基因、flt3-itd基因突變,apl診斷實(shí)驗(yàn)室檢查,典型apl具有與眾不同的特點(diǎn),占成人aml 10-15% 85%患者白細(xì)胞明顯減少 凝血異常 t(15,17)染色體異位 pml-rar融合基因（典型） 對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物非常敏感 全反式維甲酸誘導(dǎo)分化 砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不良預(yù)后因素：wbc10,000/ul 多數(shù)患者可以治愈,急性髓細(xì)胞白血病m3型（apl）,早幼粒細(xì)胞漿內(nèi)充滿(mǎn)異常顆粒； 常伴有出血傾向（72%94%），嚴(yán)重者出現(xiàn)dic； 特異性染色體t(15；17)(q22；q21)改變（95%）； 對(duì)化療敏感，但早期死亡率高，出血（10%20%；） 維酸能誘導(dǎo)apl細(xì)胞分化成熟，砷劑能誘導(dǎo)其凋亡； 持續(xù)緩解時(shí)間較長(zhǎng)。,診斷問(wèn)題,臨床表現(xiàn)：血細(xì)胞減少和凝血異常 形態(tài)學(xué)檢查：誤診率可達(dá)10% 免疫表型：mpo+、cd13+、cd33+、hla-dr-/+、cd34-/+、cd117-/+、cd15-/+、cd11b-、cd56-/+ 細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查：明確診斷、mrd檢測(cè),apl 腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征,經(jīng)典： 大多數(shù)（80%）粗顆粒型 變異形： 細(xì)顆粒 1520% 少見(jiàn)： 嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核/漿 比值高，顆粒無(wú)或稀少） t（15;17） pmlrar t（11;17） plzfrar, numa rar t（5 ;17） npm rar,止凝血異常及其處理,血小板減少 原發(fā)纖溶亢進(jìn)：膜聯(lián)蛋白（annexin） dic 血管因素 高白細(xì)胞血癥、老年、血清肌酐 加重出凝血異常 處理原則： 盡早應(yīng)用atra，高白細(xì)胞血癥時(shí)及時(shí)化療 輸新鮮冰凍血漿、fg或冷沉淀物保持fg1.5g/l 輸血小板至30109/l以上 不推薦常規(guī)應(yīng)用抗纖溶藥和肝素,目前治療模式和療效,誘導(dǎo)緩解治療：atra+蒽環(huán)類(lèi)ara-cato 鞏固治療： 每月一次的化療方案2-3個(gè)療程atra 維持治療1-2年： 小劑量化療（mtx+6-mp）+atraato 長(zhǎng)期無(wú)病生存率：75% 治療失敗原因：復(fù)發(fā)、早期死亡、鞏固治療并發(fā)癥和原發(fā)耐藥,誘導(dǎo)緩解治療方案,化療（初治）,七十年代： dacr 50-60% 八十年代： dacr 70-80% 治療失?。撼跗冢撼鲅?低細(xì)胞期： 感染 耐藥： 10%20%患者,化療（初治）,da：蒽環(huán)類(lèi)總劑量200-250mg/m2 （dnr） 蒽環(huán)類(lèi)大劑量300mg/m2 da-d ida：初治療效不低于dnr,目前多數(shù)學(xué)者： 第一線用藥 amsa： 療效不如蒽環(huán)類(lèi) 其他： 6-tg，vp-16無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn) hdara-c： 僅一項(xiàng)研究結(jié)果改善 其他研究毒性 現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類(lèi)藥物,初治單一化療誘導(dǎo)凝血異常,apl 初治：80%出凝血異常 化療：出凝血異常加重 血小板減少： 血小板輸注有肯定療效 尤在高wbc者（早期出血死亡） 肝素 療效不肯定 抗纖溶、纖維蛋白原補(bǔ)充,atra,優(yōu)點(diǎn)： 緩解率高（初治、復(fù)發(fā)） 凝血異?？焖俑纳?缺點(diǎn)： atra綜合癥（da+dxm） 耐藥 （單一atra 、atra+化療維持）,atra使用中若干問(wèn)題,時(shí)間: 持續(xù)使用cr較短程使用佳 短程 : atra5d繼之化療 劑量: 45mg/m2/d 25mg/m2/d 療程相同: cr 相同, 副反應(yīng) 使用方法: atract 不如 atra+ct (ct于atra第3天),二年復(fù)發(fā)率,ras和感染,ras的表現(xiàn)：呼吸困難、發(fā)熱、體重增加、下肢水腫、急性腎衰、充血性心衰、胸片示肺部浸潤(rùn)、胸腔積液或心包積液等 處理原則：及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早治療：dxm 10mg iv，q12h，至少4d，或至癥狀完全消失。除非發(fā)生嚴(yán)重的ras，atra可繼續(xù)應(yīng)用，直至hcr。 感染：感染與ras的表現(xiàn)難以鑒別，因此，在擬診ras同時(shí)，要積極病原菌檢測(cè)和開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,影響hcr的預(yù)后因子,atra+化療：5%-10%未能達(dá)hcr 失敗因素：腦出血、敗血癥、ras死亡 主要危險(xiǎn)因子：老年，高wbc 早期耐藥：罕見(jiàn)11/500例,有關(guān)誘導(dǎo)緩解治療的若干結(jié)論,標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案：atra+蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療 aida的作用：已被普遍接受 誘導(dǎo)治療失敗原因：出血、感染 ras：及時(shí)認(rèn)識(shí)，積極治療，已不是主要問(wèn)題 早期耐藥：罕見(jiàn)，不要輕易改變治療方案 hcr時(shí)的mrd結(jié)果：不能提示預(yù)后 伴其他染色體改變一般不影響標(biāo)準(zhǔn)治療方案的預(yù)后,誘導(dǎo)反應(yīng)判斷,細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化： 偶爾atra4050天 atra耐藥 原始細(xì)胞成熟延遲 不典型早幼粒細(xì)胞存在 只要有t（15；17）和pml-rar atra繼續(xù)用 cr 誘導(dǎo)治療測(cè)定殘余病變意義不大 對(duì)預(yù)后、今后治療無(wú)指導(dǎo)意義。,鞏固治療,鞏固治療目標(biāo)和方案,目標(biāo)：達(dá)mcr，9099%患者pcr（-） 標(biāo)準(zhǔn)方案：含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案，每月1次2-3個(gè)療程。 蒽環(huán)類(lèi)單藥?kù)柟逃邢嗤熜?atra與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合似乎更有好處,危險(xiǎn)分層治療,復(fù)發(fā)預(yù)后因子 復(fù)發(fā)率：10%-15% 危險(xiǎn)因子：高wbc計(jì)數(shù) plt 表達(dá)cd56 表達(dá)cd34或cd2 細(xì)胞形態(tài)變異型 pml/rar類(lèi)型 額外染色體異常影響不大 (在接受atra+ct),joint study of pethema and gimema sanz ma,et al.blood 2000;96:1247,apl危險(xiǎn)分層模型,鞏固治療結(jié)束后mrd檢測(cè)及其意義,為了避免假（+）將標(biāo)本送至有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，用低敏感（10-4）rt-pcr方法 pml/rar（+）定義：指在完成鞏固治療后，間隔4周的二次骨髓標(biāo)本，在兩個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室證實(shí) 標(biāo)準(zhǔn)方案鞏固治療：mcr可達(dá)90%-99% mdr檢測(cè)結(jié)果決定后續(xù)治療選擇,持續(xù)（+） 強(qiáng)烈治療 （-） 維持治療 （-） （+）復(fù)發(fā),uk mrc trial burnett ak，et al.blood1999;93:4131,鞏固治療結(jié)束后mrd狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系,italian gimema-aieop trialaida protocol breccia m,et al.haematologica2004;89:29,23例mrd持續(xù)陽(yáng)性患者挽救性治療的結(jié)果,結(jié)論:mrd持續(xù)陽(yáng)性者宜盡早移植,鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜sct， 若（+）- sct（之前ato+go）- pcr（-） autosct,維持治療,維持治療方案,二宗隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論： atra維持治療能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療（mtx+6-mp）能減少?gòu)?fù)發(fā)率 小劑量化療+atra治療，療效更好，尤其對(duì)高?；颊?最佳維持治療方案？ 最適合維持治療的人群？ 目前推薦方案如下： mtx 15mg/m2/w 2年 6-mp 50mg/m2/d 2年 atra 45mg/m2/d 15d/3m2年,維持治療期間和以后的mrd監(jiān)測(cè),mdr監(jiān)測(cè)適合于高危組患者，低危組患者似乎不需要監(jiān)測(cè) 目前推薦：高危組患者鞏固治療后1年內(nèi)每1-2個(gè)月 檢測(cè)1次，第2、3年每3個(gè)月1次 目前常用非定量rt-pcr，q-rt-pcr的臨床應(yīng)用價(jià)值有待確定 鞏固治療后rt-pcr持續(xù)陰性與長(zhǎng)期生存密切相關(guān) 一旦轉(zhuǎn)為陽(yáng)性提示即將血液學(xué)復(fù)發(fā)，需及時(shí)治療,特殊情況的處理,老年患者的治療,老年患者可用aida方案，70歲以上患者ida適當(dāng)減量,60歲以上ida+atra療效與60歲以下同 對(duì)于一般情況差的化療禁忌癥患者，為了避免化療毒性，可先用atraatogo，待臟器功能改善后再追加化療,兒童患者的治療,兒童apl盡管高白細(xì)胞血癥發(fā)生率較成人的高（40%vs25%），但用標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩者的療效相似crr90%，dfs75% atra的用量可減至25mg/m2/d，以減少腦假瘤（出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀）的發(fā)生,妊娠期apl患者的治療,盡管潛在孕婦發(fā)生dic和atra及化療藥物導(dǎo)致胎兒畸形的危險(xiǎn)，迄今為止的文獻(xiàn)報(bào)道，孕婦和胎兒均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生 中、晚期妊娠患者用atra和蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案是安全的，但需密切監(jiān)測(cè)胎兒心臟，有胎兒可逆性心律失常報(bào)道 鑒于atra有明顯致畸作用，早期妊娠時(shí)盡量避免應(yīng)用,復(fù)治難治apl治療,sct 各種挽救性化療 cd33moab（go）：9mg/m2/d5d pml/rar疫苗 atra脂質(zhì)體 脂質(zhì)體阿霉素 砷制劑,apl髓外復(fù)發(fā),gimema組 13/97例 歐洲apl93 3/75例 mrc 3/75例 髓外復(fù)發(fā)：主要為cns，其次為皮膚等 14例cns復(fù)發(fā)中10例有bm細(xì)胞形態(tài)和染色體復(fù)發(fā),cns復(fù)發(fā)及其預(yù)防,日益受重視，曾認(rèn)為與atra有關(guān)，但大宗病例資料分析不支持這一相關(guān)性 可能原因：生存期延長(zhǎng)，apl細(xì)胞有更多機(jī)會(huì)進(jìn)入cns有關(guān) 起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥：容易cns復(fù)發(fā) 鞏固治療結(jié)束后pml/rar持續(xù)陽(yáng)性：常見(jiàn)cns復(fù)發(fā) 是否需要cns預(yù)防：尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，其好處沒(méi)有肯定 起病時(shí)存在高白細(xì)胞血癥：需要cns復(fù)發(fā)的預(yù)防，可在每次鞏固治療時(shí)進(jìn)行,如何進(jìn)一步提高apl的總體長(zhǎng)期生存率？,減少誘導(dǎo)緩解期的死亡率：早診斷早治療、加強(qiáng)支持對(duì)癥治療、設(shè)計(jì)更溫和而不失療效的方案 減少緩解期死亡率：根據(jù)危險(xiǎn)度設(shè)計(jì)不同方案進(jìn)行個(gè)體化鞏固治療 摸索最佳的維持治療方案以減少?gòu)?fù)發(fā)率,小劑量atra治療,劑量：25mg/m2/d 療效：cr率保持在80%-90% 副作用：atra相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少,小劑量ato治療,劑量：5mg/d 療效：同樣有效 副作用：,急性毒副反應(yīng),1.液體潴留(胸腔積液、心包積液、體重增加)，短期使用利尿劑有效，用地塞米松無(wú)明顯療效。 2.20%的患者可出現(xiàn)消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降， 3.10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。 4.常規(guī)劑量下20%30%的患者可能出現(xiàn)不同程度的腎功能異常，但停藥后12周大多恢復(fù)正常。 5.對(duì)肝臟，在原有慢性肝炎的病例，易誘發(fā)肝細(xì)胞壞死，引起肝功能衰竭。 6.心電圖可出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速，度房室傳導(dǎo)阻滯，完全性房室傳導(dǎo)阻滯及各種室性心律失常。 *砷劑治療過(guò)程中，2/3的患者白細(xì)胞升高，有10%15%的患者并發(fā)類(lèi)似維酸綜合征,治療模式,初治apl as2o3 +atra+ct hcr ct23個(gè)療程 as2o3 / atract,3個(gè)月一周期5周期,remission: cr rate 95% (similar to atra and arsenic alone) early remission: reduced days to cr increased molecular response no increased toxicity follow-up data: trend to lower relapse rate,atra/as2o3/chemotherapy triad,自2000年應(yīng)用此法罕見(jiàn)復(fù)發(fā) q-rt-pcr明顯下降 l.p.q.6.m.,atra+arsenic trioxide(ato) to minimize or eliminate chemotherapy in untreated apl,病例：初治apl病人 （n=20） 試驗(yàn)方案：atra(45 mg/m2/ d）+ato(0.15 mg/kg )直至cr 結(jié)果： 18例cr(9