彌漫性血管內(nèi)凝血講座

彌漫性血管內(nèi)凝血 Disseminated Intravascular Coagulation,定義(Definition),彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是一種發(fā)生在多種疾病基礎(chǔ)上，由于凝血系統(tǒng)的激活超過了天然抗凝機制和內(nèi)源性纖溶的制約能力，使凝血和纖溶系統(tǒng)失去平衡后導(dǎo)致廣泛性血管內(nèi)凝血一種臨床病理綜合征。,病因（Etiologies of DIC),Obstetric complications Abruptio placentae, septic abortion and chorioamnionitis, amniotic fluid embolism, intrauterine fetal death, miscellaneous (degenerating hydatidiform moles and leiomyomas, postpartum hemolytic-uremic syndrome, abdominal pregnancy, tetracycline-induced hepatorenal failure, fetomaternal blood passage, saline- and urea-induced abortions) Infections Viral (herpes, rubella, smallpox, acute hepatitis, Reye syndrome, cytomegalic inclusion disease, various epidemic hemorrhagic fevers, others) Rickettsial (Rocky Mountain spotted fever, others) Bacterial (meningococcemia, septicemia, particularly that due to Gram-negative organisms, many others) Mycotic (histoplasmosis, aspergillosis) Protozoal (malaria, kala-azar, trypanosomiasis),病因（Etiologies of DIC),Neoplasms Carcinomas (prostate, pancreas, breast, lung, ovary, many others) Miscellaneous (metastatic carcinoid, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, others) Disorders of the hematopoietic system Acute leukemia (promyelocytic, other types) Intravascular hemolysis (transfusion of incompatible blood, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, fresh-water submersion) Histiocytic medullary reticulosis Vascular disorders Malformation (giant hemangiomas Kasabach-Merritt syndrome , aneurysms, coarctations of the aorta and other large vessels, Takayasu aortitis, large prosthetic arterial grafts, cyanotic congenital cardiac lesions) Collagen-vascular disorders Hypoxia and hypoperfusion, myocardial infarction, cardiac arrest, various forms of shock, hypothermia,病因（Etiologies of DIC),Massive tissue injury Large traumatic injuries and burns, extensive surgical intervention, extracorporeal circulation, fat embolism Miscellaneous Acute iron toxicity, head trauma, snakebite, anaphylaxis, concentrates of vitamin Kdependent coagulation factors, heatstroke, allograft rejection, graft versus host disease, severe respiratory distress syndrome, diabetic acidosis , status epilepticus, acute pancreatitis, homozygous deficiency of protein C,病因（Etiologies of DIC),Sepsis/severe infection Trauma Malignancy Solid tumors Acute leukemia Obstetrical conditions Amniotic fluid embolism Abruptio placentae HELLP syndrome,Vascular abnormalities Kasabach-Merritt syndrome Other vascular malformations Aortic aneurysms Severe allergic/toxic reactions Severe immunologic reactions (e.g., transfusion reaction) Heatstroke,流行病學(xué)（Epidemiology),病理（Pathology）,彌散性多器官出血，出血性壞死，以及小血管微血栓及大中血管血栓形成。 彌漫性血栓多見于肺、腎，其次為腦、心、肝、脾、腸、腎上腺等器官。,正常止血機能,兩個方面,四個因素,凝血機制,抗凝機制,血管壁（vessel wall）,血小板（platelet）,凝血系統(tǒng)（coagulation system）,抗凝及纖溶系統(tǒng)（anticoagulation and fibrinolytic）,凝血與抗凝機制的病理生理基礎(chǔ),發(fā)病機制（Pathogenesis）,發(fā)病機制（Pathogenesis）,血管損傷,血管收縮,膠原暴露,組織因子釋放因子XII激活,出血,血流緩慢,血小板血栓,血小板黏附聚集釋放,5-HT TXA2,內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)激活,止血血栓,血管外血腫壓迫,止血,正常生理狀態(tài)下的止血機制,正常凝血過程（瀑布學(xué)說）,IXa Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ Xa VVa Ca2+,內(nèi)源性途徑,膠原等帶負電荷表面,PKa PK,XIIXIIa HMWK,外源性途徑,組織損傷釋放,組織因子（III）,XI XIa,IX,VIIa VII,XIII XIIIa,參加因子：,所需時間：,X Xa,（凝血旁路）,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3、磷脂,38min,PF3 磷脂 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性纖維蛋白,正?？鼓袄w溶系統(tǒng),（一）細胞抗凝機制,單核-巨噬細胞,吞 噬 清 除,凝血過程有關(guān) 物質(zhì)和產(chǎn)物,（二）體液抗凝機制,血液中存在多種抗凝物質(zhì)及抗凝系統(tǒng) 1抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III） AT-III 滅活I(lǐng)Ia、IXa、Xa、a、 XIIa 、激肽釋放酶,肝素,2. 組織因子途徑抑制物 (tissue factor pathway inhibitor TFPI),TF,a,a,TFPI,滅活a、TF、a,a,3. 蛋白C系統(tǒng),蛋白C（Protein C, PC） 蛋白S（Protein S, PS) 血栓調(diào)節(jié)素（thrombomodulin, TM） 活化蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor, APCI ),血管內(nèi)皮細胞,蛋白C,蛋白Ca,凝血酶,血栓 調(diào)節(jié)素,APCI,滅活Va、a,激活纖溶系統(tǒng),血管內(nèi)皮細胞,蛋白S,蛋白C系統(tǒng)抗凝機制,4其它, 肝素輔因子-（HC-） 抗凝譜同AT- 活性僅AT-的1/3 在肝素協(xié)同下作用可擴大1000倍 肝素（heparin） 生理狀態(tài)下血液中含量甚微 最重要的抗凝作用是增強AT-和 HC-效應(yīng),（三）纖維蛋白溶解系（Fibrinolysis,纖溶系統(tǒng)),主要作用：分解纖維蛋白（原），清除血管 內(nèi)由于纖維蛋白沉積引起的阻塞，保持血流通暢,最重要的生理性抗凝系統(tǒng),XIIa PK,纖溶酶原,纖溶酶,u-PA t-PA,纖溶酶原,纖 溶 酶 原 激 活 物,（血漿、組織、尿、內(nèi)皮細胞）,纖維蛋白小分子多肽X （碎片A、B、C） 早期FDP,D、E 晚期FDP,纖維蛋白多聚體,纖溶酶,纖 維 蛋 白 溶 解 示 意 圖,Schematic presentation of pathogenetic pathways involved in the activation of coagulation in DIC,內(nèi)皮細胞層和炎癥反應(yīng)在DIC中的發(fā)病機理,In DIC, the function of AT, the protein C system, and TFPI，all three pathways can be impaired,AT, 蛋白 C 系統(tǒng), 和 TFPI在DIC中的發(fā)病機制,臨床表現(xiàn)（Clinical Manifestation),出血 血栓形成及血栓栓塞 休克 多臟器功能障礙,Thrombosis,器管功能障礙（Organ Dysfunction),死亡率（Mortality),3186% 內(nèi)臟器官的功能障礙 止血衰竭 年齡 敗血癥（28天）,實驗室檢查及診斷 (Laboratory Features and Diagnosis ）,篩選檢查 血小板計數(shù)降低,特別是進行性下降 血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物增多（FDPs、Ddimer ） 凝血時間（PT、APTT）延長 凝血酶時間（TT）延長 纖維蛋白原降低,疑難病例診斷,測定凝血酶原激活時副產(chǎn)物F12 凝血酶與抗凝血酶形成的復(fù)合物（TAT） 可溶性纖維蛋白單體測定 血漿抗凝物質(zhì)（抗凝血酶III、蛋白C、TFPI）水平降低,Routine Laboratory Value Abnormalities in DIC,（一）一般診斷標準,1、存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性 腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等 2、有下列兩項以上臨床表現(xiàn) 多發(fā)性出血傾向 不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克 多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、皮 下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦 等臟器功能不全 抗凝治療有效,一般診斷標準,3、實驗室檢查符合下列標準： 同時有以下三項以上異常 血小板低于100109/L或進行性下降 纖維蛋白原1.5g/L或呈進行性下降，或 4.0g/L 3P試驗陽性或FDP20mg/L或D二聚體水平升 高（陽性） 凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)性 變化或APTT延長10秒以上 疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因 子：C及凝血，纖溶、血小板活化分子標記物 測定,DIC 評分系統(tǒng)（Scoring system),肝病合并DIC的實驗室診斷標準,1、血小板50109/L或有兩項以上血小板活化 產(chǎn)物升高（-TG，PF4，TXB2，GMP-140） 2、纖維蛋白原1.0g/L 3、血漿因子: C活性50 4、凝血酶原時間延長5s以上或呈動態(tài)性變化 5、3P試驗陽性或血漿FDP60mg/L或D-二聚體水 平升高,DIC與重癥肝炎的鑒別,白血病并發(fā)DIC實驗室診斷標準,1、血小板50109/L或呈進行性下降或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平增高 2、血漿纖維蛋白原含量1.8g/L 3、血漿因子:C活性50 4、凝血酶原時間延長5s以上或呈動態(tài)性變化 5、3P試驗陽性或血漿FDP60mgL或D二聚體 水平升高,（二）分型,按病理過程分型 1、血栓形成為主型 2、纖溶過程為主型 兩者特征見表1,表1 血栓形成為主型與纖溶過程為主型DIC主要特點,按臨床經(jīng)過分型,急性型 慢性型,表2 急性型與慢性型DIC的不同特點,（三）臨床分期,1、臨床前期（前DIC） 2、早期（高凝期） 3、中期（低凝期） 4、晚期（纖溶亢進期）,臨床前期（前DIC）,DIC臨床前期亦稱前DIC (Pre DIC) 指在DIC基礎(chǔ)疾病存在的前提下，體內(nèi)與凝血、纖溶過程有關(guān)各系統(tǒng)或血液流變學(xué)方面等發(fā)生了一系列病理變化，但尚未出現(xiàn)典型DIC臨床癥狀及體征，或尚未達到DIC確診標準的一種亞臨床狀態(tài),前DIC診斷參考標準,1999年全國第六屆血栓與止血會議制定的前DIC診斷標準 1、存在易致DIC的疾病基礎(chǔ) 2、有下列1項以上臨床表現(xiàn) 皮膚、粘膜栓塞，灶性缺血性壞死及潰瘍形成等 原發(fā)病的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等 不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙 抗凝治療有效,3、有下列3項以上實驗異常 正常操作條件下，采集血標本易凝固，或PT 縮短3s以上，APTT縮短3s以上 血漿血小板活化分子標志物含量增加，如 -TG、PF4、TXB2、GMP-140 凝血激活分子標志物含量增加：F1+2、TAT、 FPA、SFMC 抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低 血管內(nèi)皮細胞分子標志物升高：ET-1，TM,治療（Therapy）,DIC治療的總原則和目的 去除產(chǎn)生DIC的基礎(chǔ)疾病及誘因 適當?shù)闹С种委?恢復(fù)正常血小板及血漿凝血因子水平 阻斷血管內(nèi)凝血和繼發(fā)纖溶亢進過程 個體化治療,General guidelines for management of atients with DIC,DIC的基礎(chǔ)疾病及誘因的去除,DIC的治療基礎(chǔ)在于對原發(fā)疾病作迅速有效的治療,適當?shù)闹С种委?補充血容量 糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂 維持血壓 維持心、肺、腎等重要器官的功能 糾正缺氧（必要時行呼吸支持） 其他,血液成分替代治療,新鮮血漿 血小板 纖維蛋白原 凝血因子 天然抗凝劑,血小板制劑,每袋單采血小板約含血小板2.51011個，理論上每平方米體表面積輸血小板11011，約可使血中血小板數(shù)提高12109/L 當患者血小板水平低于50109/L，有皮膚、粘膜廣泛的出血，或重要臟器出血時，可予血小板制劑 如DIC未獲良好控制，需13天重復(fù)輸注。,血漿制品,新鮮冰凍血漿 濃縮凝血因子制劑 1、冷沉淀 2、濃縮的纖維蛋白原,新鮮冰凍血漿,含有幾乎所有的天然凝血和抗凝因子 推薦每日新鮮冰凍血漿可以用到每公斤體重1015毫升,幾乎可使所有凝血因子提升30 有造成循環(huán)超負荷的危險,濃縮凝血因子制劑,優(yōu)點:作為新鮮冰凍血漿的補充,可以避免過分增加血容量的危險 缺點:在制備過程中可能產(chǎn)生少量已活化的凝血因子，對于DIC患者可能加重凝血功能紊亂。 DIC患者中幾乎所有凝血因子都缺乏，單用濃縮的凝血因子制劑則可能“顧此失彼”。,濃縮的凝血因子制劑,冷沉淀 1單位冷沉淀不到15ml，含纖維蛋白原150250mg，因子80單位，還含有VWF 纖維蛋白原 首劑24g靜滴，每2g濃縮制劑可使血漿纖維蛋白原水平提升約0.5g/L。,治療注意事項,應(yīng)在以上血制品輸注后立即檢測相關(guān)指標，以估計替代治療的近期效果 每8小時應(yīng)根據(jù)復(fù)查的血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平以及PT、APTT值，以評價DIC的嚴重程度，同時決定下一步治療的策略,阻斷血管內(nèi)凝血和繼發(fā)纖溶亢進過程,抗凝治療 恢復(fù)生理性抗凝血過程 纖溶抑制劑,抗凝治療,肝素 重組水蛭素 重組線蟲抗凝血蛋白C2,肝素治療適應(yīng)證,DIC早期，血液處于高凝狀態(tài)，PT、APTT縮短。 血小板及血漿凝血因子急驟或進行性下降，迅速出現(xiàn)紫癜、瘀斑等明顯出血傾向 明顯的多發(fā)性栓塞現(xiàn)象，可能造成不可逆的組織損害，如皮膚粘膜栓塞性壞死、急性腎功能及呼吸功能衰竭等 慢性DIC。 急性DIC經(jīng)過充分的血漿及血小板制品的替代治療后，嚴重出血改善不明顯。,以下情況慎用肝素,手術(shù)后或損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血 近期有結(jié)核病大咳血、活動性消化性潰瘍大出血 蛇毒所致DIC DIC晚期，患者有多種凝血因子缺乏及明顯纖溶亢進,肝素用法與用量,500700U/h 24小時持續(xù)靜滴，無反應(yīng)可以增加劑量； 超急性DIC，如血型不合的輸血、羊水栓塞、感染性流產(chǎn)及暴發(fā)性紫癜 5000 to 10,000 U 靜脈沖擊治療，同時給予血液成分替代治療,肝素治療的缺點:,隨機對照臨床試驗中并未顯示肝素能改善DIC患者的最終預(yù)后 肝素具有增加出血的潛在危險，尤其在止血因子消耗明顯或合并有肝腎功能不全時。 抗凝血酶III大量消耗，使得肝素的作用明顯減弱 DIC過程中生成的纖維蛋白單體也削弱肝素抗凝血酶III復(fù)合體對凝血酶的滅活作用。 誘導(dǎo)血小板減少,低分子量肝素抗凝問題,1、適應(yīng)癥與禁忌癥 2、低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH) LMWH為一組由標準肝素裂解或分離出的低分子碎片，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在30006000之間。由于其具有某些藥理學(xué)優(yōu)勢,近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標準肝素之勢。,與標準肝素相比，LMWH有以下藥理學(xué)特點： 抗因子a作用更強，其抗因子a與抗凝血酶活性之比例為4:1，而標準肝素為1:1。一般認為抗因子a活性，與其抗血栓形成之能力密切相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并發(fā)癥有關(guān) LMWH去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此用藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對少見 用量較小，對AT的依賴性較低，且不誘發(fā)AT水平下降，此點在DIC治療中特別具有重要意義,3、藥理學(xué)特點,皮下注射吸收率高達90%，(標準肝素50%)，抗因子a作用可持續(xù)24小時(標準肝素0.68小時)，每日皮下注射一次即可滿足抗凝治療需要，用藥方便 促內(nèi)皮細胞釋放t-PA作用強，促纖溶活性高于標準肝素，此對早、中期DIC治療有利 與內(nèi)皮細胞的親和力較弱，誘發(fā)HITT者較標準肝素少 與魚精蛋白結(jié)合速度較快，且結(jié)合后仍保持其抗因子a之活性 尚未見引起骨質(zhì)疏松之報道,4、用法： 預(yù) 防：每日50100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程510天或更長。由于用藥方便，在DIC預(yù)防中更為常用。但有限的資料尚未顯示其療效優(yōu)勢 治 療：每日200IU/kg，分兩次皮下注射，用藥間隔時間812小時，療程58天。 5、血液學(xué)監(jiān)護,恢復(fù)生理性抗凝血過程,抗凝血酶III 活化的蛋白C 重組組織因子途徑抑制物,抗凝血酶III治療,藥用AT目前主要來自血漿濃縮物及基因重組制劑等。DIC時用量為首劑4080 IU/kgd，靜脈注射，以后逐日遞減，以維持AT-活性至80160%為度。由于AT-血中半壽期長達50小時以上，因此一般每日用藥一次即已足夠。療程57天 國外三期臨床證明，本品對DIC治療無效,APC（活化蛋白C）治療,1、作用機制 （1）抗凝作用：抑制病理凝血反應(yīng)，防止血栓形成（抑制因子、功能） （2）抗炎作用：抑制單核細胞分泌TNF、IL-6，下調(diào)TF的生成及釋放 （3）增強纖溶活性 （4）其他：粒細胞與內(nèi)皮粘附抑制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄,2、使用方法及結(jié)果 （1）方法：APC-drotrecogin-、1218g kg-1.h-1或2430g.kg-1.h-1, 持續(xù)靜滴4天 （2）結(jié)果：全球11個國家期臨床（PROWESS）DIC或嚴重膿毒血癥患者（N=1690）。日本學(xué)者Okajima以APC 6mg/d，靜脈靜