藥物的雜質(zhì)檢查ppt課件

,第三章 藥物的雜質(zhì)檢查,1,一）藥物的純度要求 1.藥物的純度 藥物純凈的程度 藥品質(zhì)量的重要指標(biāo),一、概述,2,一、概述 一）藥物的純度要求,藥物純度與試劑純度 共同點： 雜質(zhì)規(guī)定限量,3,一、概述 一）藥物的純度要求,不同點： a.藥物純度 用藥安全、有效和藥物穩(wěn)定性 b.試劑純度 使用的影響、使用范圍和使用目的 不考慮雜質(zhì)的生理作用及毒副作用,4,一、概述 一）藥物的純度要求,試劑純度分級： 基準(zhǔn)試劑 優(yōu)級純或特種試劑 (光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測級) 分析純 化學(xué)純,5,一、概述 一）藥物的純度要求,例：硫酸鋇（BaSO4） 試劑規(guī)格：可溶性鋇鹽不檢查 檢查氯化物、鐵、灼燒失重等 藥用規(guī)格：可溶性鋇鹽劇毒 檢查可溶性鋇鹽、砷鹽等,6,一、概述 一）藥物的純度要求,2.藥物的雜質(zhì) Ch.P(2005)任何影響藥品純度的物質(zhì) 無治療作用或影響藥物穩(wěn)定性和療效 甚至對人體健康有害的物質(zhì),7,一、概述 一）藥物的純度要求,藥物的雜質(zhì) 對人體有害：砷鹽、重金屬 影響藥物穩(wěn)定性：水分 無害也不影響穩(wěn)定性：Cl- 、SO42-,8,一、概述 一）藥物的純度要求,3.其他檢查 除純度檢查外 還包括有效性、安全性和均勻性檢查,9,一、概述 一）藥物的純度要求,有效性：Al（OH）3的制酸力 安全性：異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)等 均勻性：含量均勻度,10,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,1、雜質(zhì)來源 生產(chǎn)過程 貯存過程,11,生產(chǎn)過程中引入,1)合成工藝中 原料不純、反應(yīng)不完全、中間體或副產(chǎn)物 例1：雙氯非那胺,NH4Cl,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,12,例2：阿司匹林,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,13,乙酰水楊酸苯酯,醋酸 苯酯,水楊酸苯酯,乙酰水楊酸酐,苯酚,水楊酸,水楊酸酐,乙酰水楊酸水楊酸酐,14,2）制劑中產(chǎn)生新雜質(zhì) 如：鹽酸普魯卡因注射劑 檢查：對氨基苯甲酸,生產(chǎn)過程中引入,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,15,3）生產(chǎn)中用的試劑、溶劑 4）生產(chǎn)用的金屬器皿、及其他不耐酸的金屬工具 5）無效或低效異構(gòu)體或晶型,生產(chǎn)過程中引入,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,16,生產(chǎn)過程中引入,6）天然植物提取 常含結(jié)構(gòu)、性質(zhì)相近的物質(zhì) 很難完全分離除去,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,17,貯藏過程中引入,溫度、濕度、日光、空氣、微生物 水解、氧化、分解、異構(gòu)化 晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解、發(fā)霉,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,18,貯藏過程中引入,例1：利血平日光、氧氣 氧化產(chǎn)物（無降壓作用）,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,19,貯藏過程中引入,例2：四環(huán)素酸性差向化 差向四環(huán)素（毒性高、活性低）,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,20,2、雜質(zhì)的種類,按雜質(zhì)來源（一般、特殊）,按結(jié)構(gòu)（無機、有機）,按性質(zhì)（信號、有害、無效或 低效）,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,21,按來源：,一般雜質(zhì)： 廣泛存在 生產(chǎn)或貯存過程中容易引入,如：氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽 硫化物、鐵鹽、易炭化物、水分 有機溶劑殘留等,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,22,特殊雜質(zhì)： 藥物的工藝和性質(zhì) 可能引入,如：阿司匹林水楊酸 對乙酰氨基酚對氨基酚,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,23,按結(jié)構(gòu)： 無機雜質(zhì)： Cl、SO42-、As鹽、重金屬等,有機雜質(zhì)： 有機藥物中引入的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體、殘留溶劑等,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,24,按性質(zhì)：,信號雜質(zhì)： 反映藥物純度水平 指示工藝是否合理 如：氯化物、硫酸鹽等,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,25,有害雜質(zhì)： 對人體有毒害 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴加控制 保證用藥安全 如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,26,無效或低效雜質(zhì)：,a 光學(xué)異構(gòu) 如：腎上腺素升壓作用 左旋體右旋體 =12倍,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,27,b 立體異構(gòu) 如：VA全反式生物活性為最高,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,28,c 晶型 如：甲苯咪唑A、B、C晶型 驅(qū)蟲率: C晶型90% B晶型4060% A晶型20%,一、概述 二）雜質(zhì)來源與種類,29,1.限量檢查方法,標(biāo)準(zhǔn)對照法 靈敏度法 比較法,限量檢查：limit test,一、概述 三）雜質(zhì)的限量檢查,30,操作: 平行試驗 比較兩比色管顏色或濁度 判斷雜質(zhì)限量,1)標(biāo)準(zhǔn)對照法,1 （樣品管）,2 （對照管）,31,在供試液中加入試劑 試驗條件下 不得出現(xiàn)正反應(yīng),2)靈敏度法,例1：蒸餾水中氯化物檢查,32,例2：乳酸中枸櫞酸、草酸、磷酸或酒石酸的檢查,33,3) 比較法,一定量供試品 規(guī)定條件測雜質(zhì)A 判斷雜質(zhì)限量,規(guī)定：測得的A應(yīng)該為0.480.55,例、胰島素的吸收度檢查,34,2.限量表示方法 指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量 雜質(zhì)在藥物中所占的份數(shù) %（百分之幾） ppm(百萬分之幾）,一、概述 三）雜質(zhì)的限量檢查,35,3. 雜質(zhì)限量計算,一、概述 三）雜質(zhì)的限量檢查,注意：單位統(tǒng)一 供試品稀釋,36,對照品溶液: 標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液（10gCl/ml）,取5.0ml同法操作 求氯化物限量？,一、概述 三）雜質(zhì)的限量檢查,例1. 對乙酰氨基酚中氯化物的檢查,37,38,規(guī)定：含重金屬不超過百萬分之十 求：取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（10gPb/ml）多少ml？,例2. 谷氨酸鈉中重金屬的檢查,39,40,例3. 溴化鈉中砷鹽檢查,標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0mL (1g/ml 砷)制備砷斑 規(guī)定：含砷量不得超過4 ppm 計算：取供試品量(g)？,41,42,例4. 卡比馬唑片中甲巰咪唑的檢查,樣品液：20片（5mg/片）CHCl3 10ml 對照品：甲巰咪唑100g/ml的氯仿液 點板、展開劑、顯色 判斷：,43,44,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,1原理 硝酸 氯化物+硝酸銀 氯化銀渾濁 標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉(一定量） 氯化銀渾濁 標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉：10gCl/ml,45,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,2操作方法（對照法）,樣品管,對照管,46,觀察,47,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,3注意事項及討論, 平行試驗 樣品與對照管反應(yīng)條件一致 平行操作,48,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 最佳的反應(yīng)條件,a.硝酸酸性,加速氯化銀的生成 產(chǎn)生較好的乳濁 避免碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀 50ml供試液含稀硝酸10ml,49,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,b.最適檢出濃度,檢測靈敏度為1g Cl/ml. 50ml含Cl 0.050.08mg渾濁明顯 （相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉5.08.0ml）,50,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 稀釋到40ml后加硝酸銀試液,產(chǎn)生AgCl渾濁均勻 加得過早, 氯化物濃度過大 產(chǎn)生沉淀,51,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 供試液不澄清,過濾 濾紙用含硝酸的水（1100）洗滌 除去濾紙中氯化物,52,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 供試液有色,a.內(nèi)消色法 如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查,53,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,b.外消色法 向供試液中加入某種試劑 使溶液顏色褪去再依法檢查,如：高錳酸鉀中氯化物的檢查 加入乙醇 顏色消失再檢查,54,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 供試液顯堿性,中和后檢查 堿性下生成：氫氧化銀 氧化銀,55,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 干擾物的排除 a.碘化物中氯化物的檢查,56,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,b.碘中氯化物的檢查,57,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,c. 溴化物中氯化物的檢查,58,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法, 有機藥物中氯化物的檢查 溶于水有機藥物直接檢查,59,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,不溶于水的有機藥物 a.無機氯雜質(zhì),60,二、一般雜質(zhì)的檢查,一 氯 化 物 檢 查 法,b.有機氯雜質(zhì) Cl共價結(jié)合 不能直接被檢出,61,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,重金屬的概念 實驗條件下 與硫代乙酰胺或硫化鈉呈色 Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb Sn、As、Ni、Co、Zn等 Pb為代表,62,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,顯色劑,硫代乙酰胺 溶于水、稀酸、乙醇的藥物 （pH3.03.5）,硫化鈉 溶于堿的藥物,63,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,第一法:溶于水、稀酸、乙醇的藥物,第二法:熾灼后檢查的藥物,64,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,第三法:溶于堿溶液,硫化鈉顯色劑 如巴比妥類、磺胺類等,第四法:微孔濾膜法 2-5g重金屬,65,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,第一法 1、原理,（黃色到棕黑色） 標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（一定量）同法，比較,66,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,2、操作方法,樣品管,對照管,67,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,3、討論, 標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液 Pb(NO3)2含Pb 10g/ml 最適檢測范圍 10-20 gPb2+/27ml,68,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法, 硫代乙酰胺試液 H2S試液： 惡臭和毒性;不穩(wěn)定 易被空氣氧化析出硫 濃度難以控制,硫代乙酰胺（95版起）,69,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法, 溶液的pH pH3.03.5,呈色較完全 酸度增大,呈色變淺 pH3.5醋酸鹽緩沖液 用量：2ml/27ml,70,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法, 供試品溶液有顏色,常用外消色法 外消色法不行時,使用內(nèi)消色法,71,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,a 內(nèi)消色法,72,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,b. 外消色法,.樣品液（有色） 對照液（無色）稀焦糖調(diào)色,.樣品液（有色） 對照液（無色）指示劑調(diào)色,73,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法, 干擾物的排除方法,a.微量Fe3+,氧化H2S析出S, 影響檢查 加入Vc使Fe3+還原為Fe2+,74,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,b.大量Fe3+,Fe3+HClHFeCl62- 黃色，乙醚提取 殘存的Fe3+，KCN掩蔽 Fe3+KCNK3Fe(CN)6,75,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,c.藥物本身能生成不溶性硫化物,ZnSO4+Na2SZnS 加掩蔽劑KCN： Zn2+4KCNZn(CN)42-掩蔽起來,76,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,第二法(灼燒后檢查）,重金屬與芳環(huán)、雜環(huán)以共價鍵結(jié)合 破壞后,再按第一法檢查,77,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,熾灼溫度：500-600 HNO3處理后，必須蒸干，除盡NO 含鈉或氟的有機藥物 用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃（瑪瑙）蒸發(fā)皿,78,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,第 三 法,不溶酸或酸中沉淀的藥物 但能溶于堿的藥物,供試品+氫氧化鈉5ml+水20mlNa2S 標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(一定量）同法處理,79,二、一般雜質(zhì)的檢查,二 重 金 屬 檢 查 法,第四法,微孔濾膜法 2-5g重金屬,對照 樣品,80,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,古蔡氏法（Ch.P,BP,JP）,Ag-DDC法（Ch.P,JP,USP）,奇列氏法(BP),白田道夫法（JP）,81,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,古蔡氏法 1、原理 Zn+H+H H+As砷化氫+溴化汞試紙 黃色棕色砷斑 與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所生成的砷斑比較,82,反應(yīng)式：,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,83,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,優(yōu)點：靈敏度高 1gAs即可檢出 缺點：Sb干憂,84,2、操作,1）裝置 檢砷瓶： 砷化氫發(fā)生瓶A 導(dǎo)氣管B 配套具孔塞C,A,B,C,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,85,2）方法,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,86,3、討論,1)試劑的作用,a. KI 還原劑,五價砷比三價砷反應(yīng)速度慢,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,87,b.酸性SnCl2 (1)還原劑： As5+As3+,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,88, I2還原為I I2+Sn22I-+Sn4+ 4I-+Zn2+ZnI42- Zn+2H+Zn2+2H +As3+AsH3 2HH2,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,89,(2) Zn-Sn齊去極化,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,90,C.PbAc2棉花 除出硫化物,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,91,d.HgBr2試紙 反應(yīng)靈敏 砷斑不穩(wěn)定 保持干燥和避光,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,92,2) 反應(yīng)最佳條件,Zn粒： 1號篩（8502000m） 用量：2g 不應(yīng)含砷,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,93,KI試液：2.5% 酸性SnCl2： 0.3% 鹽酸：2mol/L 標(biāo)準(zhǔn)砷液：1 g /ml,2540C 反應(yīng)40min,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,94,排除方法：加入濃硝酸處理,3) 干擾物排除 (1) 硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,95,(2) Fe3+ 消耗還原劑（KI，SnCl2） 氧化砷化氫,排除方法： 先加酸性SnCl2 Fe3+ Fe2+,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,96,(3) 共價鍵結(jié)合的砷,排除方法： 有機破壞 酸破壞和堿破壞,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,97,(4) 含銻藥物,改用白田道夫法,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,98,白田道夫法(Betterdorff),2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl,深褐色,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理比較,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,2As + 3SnCl4 + 6H+,99,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,優(yōu)點：不受銻干擾 缺點：靈敏度低 20gAs2O3/10ml (15g As/10ml) 加少量HgCl2,靈敏度 2g As2O3/10ml,100,Ag-DDC法,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,Silver dithyl dithio-Carbamate 二乙基二硫代氨基甲酸銀,101,原理： 第一步：同古蔡氏法生成砷化氫 第二步：砷化氫還原Ag-DDC的吡啶溶液 紅色的膠態(tài)銀 標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法 （目視或510nm測定A）,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,102,103,優(yōu)點：a、靈敏度高 0.5 gAs/30ml b、重現(xiàn)性好，儀器測定 c 、Sb干擾小,缺點： 吡啶惡臭 三乙胺-氯仿代替，靈敏度降低,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,104,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,奇列氏法（次磷酸法） NaH2PO2+HClH3PO2+NaCl H3PO2+ As3+H3PO3+ As 與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理比較,105,優(yōu)點： 不受S2-，SO32-，Sb，Hg，Ag干擾,缺點： 靈敏度低 10g As2O3/10ml,二、一般雜質(zhì)的檢查,三 砷 鹽 檢 查 法,106,第一法 硫氰酸鹽法 (Ch.P,USP),紅色,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,107,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,操作： 標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液(硫酸鐵銨10gFe/ml)和供試品水dHCl、過硫酸銨 50ml，立即比色,108,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,討論： （1）加稀HCl 防止鐵鹽水解 避免醋酸鹽、磷酸鹽、砷酸鹽等干擾 50ml內(nèi)加4ml稀HCl(鹽酸0.5-1ml),109,（2）過硫酸銨（NH4）2S2O8,氧化Fe2+ Fe3+ 防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,110,有些藥物（如葡萄糖、糊精、硫酸鎂等） 硝酸處理 須加熱煮沸除去亞硝酸 HNO2+SCN-+H+NOSCN+H2O,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,111,(3)最適檢出濃度,標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液10 g/ml Fe3+ 硫酸鐵銨配制 最適檢出濃度： 10 -50g Fe3+/50ml,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,112,(4)干擾物的排除 色調(diào)不一致，或呈色較淺 正丁醇20ml提取 硫氰酸鐵絡(luò)離子正丁醇中溶解度大,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,113,環(huán)狀結(jié)構(gòu)有機藥物 如鹽酸普魯卡因 需熾灼破壞 使鐵鹽呈Fe2O3后檢查,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,114,第二法 巰基醋酸法(BP),巰基醋酸(HSCH2COOH)還原Fe3+為Fe2+ 在氨堿性溶液中生成紅色配位離子 與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵液同法處理后比較,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,115,加巰基醋酸前，加20%枸櫞酸溶液2ml，使與鐵生成絡(luò)離子，以免在氨堿性溶液中產(chǎn)生氫氧化鐵沉淀。,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,116,特點： 與硫氰酸鹽法比 靈敏度高 試劑貴,二、一般雜質(zhì)的檢查,四 鐵 鹽 檢 查 法,117,二、一般雜質(zhì)的檢查,五 硫 酸 鹽 檢 查 法,1.原理,一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀 同樣條件下成的渾濁比較,118,二、一般雜質(zhì)的檢查,五 硫 酸 鹽 檢 查 法,討論 （1）HCl作用 防止碳酸鋇、磷酸鋇沉淀 酸度0.1mol/L，靈敏度 50ml中含稀鹽酸2ml（pH為1）,119,二、一般雜質(zhì)的檢查,五 硫 酸 鹽 檢 查 法,（2）最適檢測濃度 標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液：0.1mg/ml SO42- 0.10.5mg SO42-/50ml,120,二、一般雜質(zhì)的檢查,五 硫 酸 鹽 檢 查 法,（3）供試溶液不澄清 含鹽酸水洗滌濾紙硫酸鹽后過濾 （4）供試液有色 處理方法通同氯化物,121,二、一般雜質(zhì)的檢查,六 熾 灼 殘 渣 檢 查 法,有機藥物或揮發(fā)性的無機藥物 H2SO4處理 700-800熾灼至完全灰化 殘留物質(zhì) 限量一般為0.1%0.2%,122,二、一般雜質(zhì)的檢查,六 熾 灼 殘 渣 檢 查 法,方法： 坩堝中炭化 加硫酸低溫繼續(xù)炭化 700800灰化至恒重,123,二、一般雜質(zhì)的檢查,六 熾 灼 殘 渣 檢 查 法,124,二、一般雜質(zhì)的檢查,六 熾 灼 殘 渣 檢 查 法,注意事項： 坩堝：斜置、緩緩加熱 含氟藥物：鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃（瑪瑙） 溫度：700-800;500-600 恒重：0.3mg,125,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,在規(guī)定條件下 干燥后所減失的重量 （水分、揮發(fā)性物質(zhì)）,126,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,測定方法： 1、常壓恒溫干燥法 受熱較穩(wěn)定的藥物 2、干燥劑干燥法 受熱分解或易揮發(fā)的藥物,127,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,3、減壓干燥法 適用于熔點低 受熱不穩(wěn)定 難驅(qū)除水分的藥物,128,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,4、熱分析法 在程序控制溫度下 測定物質(zhì)的物理、化學(xué)變化 與溫度關(guān)系的分析,129,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,（1）熱重分析法 TGA （2）差示熱分析法 DTA （3）差示掃描量熱法 DSC,130,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,（1）熱重分析 測定物質(zhì)在加熱過程中的重量變化 以重量變化來研究其組成和化學(xué)變化,131,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,儀器： 熱重天平 靈敏度1g 測最大量200mg 一般取樣120mg 溫度可達10001500,132,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,例：草酸鈣（CaC2O4H2O）熱重曲線,T1(134226):CaC2O4H2OCaC2O4+H2O,G1=12.3% T2(398478):CaC2O4CaCO3+CO, G2=19.2% T3(635838): CaCO3CaO+CO2 G3=30.1%,133,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,優(yōu)點： 樣品用量少 測定速度快 適于貴重藥物 易氧化藥物的干燥失重,134,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,（2）差示熱分析 樣品和惰性參比物 可控制加熱爐中 升溫 測定兩者溫度差 惰性參比物： -Al2O5，石英砂，煅制MgO,135,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,T0，為放熱峰 T0，為吸熱峰 T=0，無熱效應(yīng),136,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,峰面積： 熱效應(yīng)大小 峰最高點和最低點： 熱效應(yīng)完成的溫度 根據(jù)峰的數(shù)目、形狀和位置 對樣品定性，估測純度,137,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,例1 熔點測定,熔融開始溫度,全部熔融時溫度,138,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,例2.藥物純度的測定（定性）,第一次結(jié)晶,重結(jié)晶,139,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,（3）差示掃描量熱法 樣品和惰性參比物 可控制加熱爐中 升溫 保持溫度一致 測能量差,140,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,E0，為吸熱峰 E0，為放熱峰 E=0，無熱效應(yīng),E,141,二、一般雜質(zhì)的檢查,七 干 燥 失 重 檢 查 法,熱分析在藥學(xué)中的應(yīng)用日益增多 干燥失重 熔點測定 純度檢查 穩(wěn)定性研究 輔料優(yōu)選等,142,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,酸堿性雜質(zhì) 用酸度、堿度 酸堿度 pH值等表示,143,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,檢查時： 新沸過冷水溶解 中性乙醇溶解 與水混搖 使酸堿雜質(zhì)溶于水 濾過 取濾液檢查,144,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,檢查方法： 酸堿滴定法 指示劑法 pH值測定法,145,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,1、酸堿滴定法 用酸或堿滴定 供試品中堿性或酸性雜質(zhì) 以消耗滴定液的ml數(shù) 作限度指標(biāo),146,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,例：NaCl的酸堿度 樣品5.0g 水50ml溶解 溴麝香草酚藍指示液2滴 (pH6.0-7.6,黃-藍),147,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,若顯黃色： 0.02mol/L NaOH滴定液0.1ml 應(yīng)變藍色 若顯藍色或綠色： 0.02mol/L HCl滴定液0.1ml 應(yīng)變黃色,148,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,2、指示液法 一定量指示液 根據(jù)顏色變化 控制酸堿性雜質(zhì),149,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,例：蒸餾水的酸堿度 樣品10ml （1）甲基紅指示液2滴 不得顯紅色 (pH4.2-6.3,紅-黃) （2）溴麝香草酚藍指示液5滴 不得顯藍色 (pH6.0-7.6,黃-藍) 蒸餾水pH：4.2-7.6,150,二、一般雜質(zhì)的檢查,八 酸 堿 度 檢 查 法,3、pH值測定法 電位法測定供試液pH值 衡量酸堿雜質(zhì)限量 準(zhǔn)確度高 例：注射用水pH值應(yīng)為5.0-7.0,151,三、特殊雜質(zhì)的檢查,特殊雜質(zhì)檢查法 物理性質(zhì)的差異 化學(xué)性質(zhì)的差異,152,三、特殊雜質(zhì)的檢查,臭味和揮發(fā)性的差異 顏色差異 溶解行為差異 旋光性差異 對光吸收差異 色譜差異,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,153,三、特殊雜質(zhì)的檢查,1、臭味和揮發(fā)性的差異 （1） 雜質(zhì)有特殊氣味 乙醇中的雜醇油（異臭） （2）雜質(zhì)無揮發(fā)性 過氧化氫中不揮發(fā)物的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,154,三、特殊雜質(zhì)的檢查,2、顏色差異 藥物無色，雜質(zhì)有色 例：鹽酸胺碘酮中檢查游離碘,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,155,三、特殊雜質(zhì)的檢查,3、溶解行為差異 葡萄糖中糊精的檢查 葡萄糖乙醇中加熱溶解 糊精不溶 規(guī)定應(yīng)澄明,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,156,三、特殊雜質(zhì)的檢查,4、旋光性差異 （1）藥物有而雜質(zhì)無 黃體酮在乙醇中 比旋度為+186+198,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,157,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（2）雜質(zhì)有而藥物無 硫酸阿托品(50mg/ml) 莨菪堿的檢查 旋光度 -0.4,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,158,三、特殊雜質(zhì)的檢查,5、對光的吸收差異 Vis、UV、IR、原子吸收不同 進行檢查 優(yōu)點：靈敏度高 微量物質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,159,三、特殊雜質(zhì)的檢查,UV法： 例1、腎上腺素中腎上腺酮檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,160,三、特殊雜質(zhì)的檢查,腎上腺酮：310nm有吸收 腎上腺素：無吸收 規(guī)定2mg/ml樣品溶液 310nm處測定吸收度A0.05 （腎上腺酮 =453）,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,161,三、特殊雜質(zhì)的檢查,腎上腺素中腎上腺酮雜質(zhì)限量：,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,162,三、特殊雜質(zhì)的檢查,例2、地蒽酚中二羥基蒽醌的檢查 二羥基蒽醌：432nm有吸收 地蒽酚：沒有吸收,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,163,三、特殊雜質(zhì)的檢查,規(guī)定：A0.05,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,164,三、特殊雜質(zhì)的檢查,IR： 無效或低效晶型的檢查 例：甲苯咪唑 無效晶型A的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,165,三、特殊雜質(zhì)的檢查,AAS： 金屬雜質(zhì)的檢查 采用標(biāo)準(zhǔn)加入法 控制金屬雜質(zhì)的限量 例：維生素C 鐵鹽和銅鹽的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,166,三、特殊雜質(zhì)的檢查,6、色譜差異 （1）TLC 靈敏、簡便、快速 不需要特殊設(shè)備、費用低 分離和鑒定雙重作用,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,167,三、特殊雜質(zhì)的檢查, 一定供試品及檢查條件下不允許有雜質(zhì)斑點存在（反應(yīng)靈敏度） 試驗條件下 顯色劑對雜質(zhì)的最小檢出量 控制雜質(zhì)限量,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,168,三、特殊雜質(zhì)的檢查,雜質(zhì)對照品法,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,藥物,雜質(zhì),點樣,169,三、特殊雜質(zhì)的檢查,優(yōu)點：反應(yīng)顏色和靈敏度一致 色譜條件變化影響小 缺點：需有待檢雜質(zhì)對照品,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,170,三、特殊雜質(zhì)的檢查,例：枸櫞酸乙胺嗪中檢查N-甲基哌嗪 供試液：50mg/ml 對照液：N-甲基哌嗪50g/ml 點板、展開劑、斑點定位,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,171,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,172,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,可能存在某種物質(zhì)作對照 雜質(zhì)沒有確認 或雜質(zhì)不止一種 推斷可能存在的雜質(zhì) 并獲得其對照品,173,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,供試液自身稀釋對照法,藥物,雜質(zhì),點樣,174,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,優(yōu)點：不需對照品 可配不同限量的對照液 簡便易行 注意： 顯色靈敏度應(yīng)相同或相近 斑點顏色相同,175,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,例：吡羅西康中有關(guān)物質(zhì)的檢查 供試液：20mg/ml 對照液：0.2mg/ml 點板、展開劑、檢視 判斷: 供試液如顯雜質(zhì)斑點 其顏色對照液主斑點顏色,176,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,對照藥物法 供試品的對照品 要求：對照品 待檢雜質(zhì)符合規(guī)定 穩(wěn)定性好,177,三、特殊雜質(zhì)的檢查,（一） 物 理 性 質(zhì) 差 異,例、馬來酸麥角新堿中有關(guān)物質(zhì)檢查 配樣： 樣品液(1)：5mg/ml 樣品液(2)：0.2mg/ml 馬來酸新堿對照品液(3)：