T淋巴細胞介導細胞免疫應答.ppt

第十二章 T淋巴細胞介導的細 胞免疫應答,Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses,Introduction,一、免疫應答的有關概念,細胞免疫（cellular immunity）或者細胞介導免疫cell-mediated immunity，CMI：是指T細胞識別特異抗原后，發(fā)生活化、增生、分化，并產(chǎn)生效應的全過程。,免疫應答分類： 正免疫應答和負免疫應答 體液免疫和細胞免疫 初次應答和再次應答 生理性免疫應答和病理性免疫應答,Introduction,免疫應答分為三個階段,TD 抗原 + APC,提呈,靜止Th0細胞,活化Th細胞,輔佐,靜止B細胞,TI抗原,輔佐,前體CD8 CTL,效應,Th1,淋巴因子,CD8 CTL,靶細胞,細胞免疫,漿細胞,免疫球蛋白,體液免疫,感應階段,增生和活化階段,效應階段,MHC限制性： TCR recognizes self-MHC molecule while TCR識別抗原肽 具有同一MHC表型的免疫細胞才能有效地相互作 用。,抗原識別：TCR與抗原肽-MHC分子的結合過程。 特點：雙識別,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,MHC分子限制免疫細胞相互作用APC, Ag肽-MHC, CD4+ Th,靶細胞、Ag肽-MHC、CD8+ CTL,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,一、APC向T細胞提呈抗原的過程：,專職APC攝取、處理、提呈,將抗原以抗原肽MHC II類分子復合物形式有效地提呈給CD4+Th細胞識別,以抗原肽MHC I類分子復合物的形式表達于細胞表面，有效地提呈給CD8+Th細胞識別,靶細胞加工處理及提呈,外源性抗原,內(nèi)源性抗原,二、APC和T細胞的相互作用 （一）T細胞與APC的非特異結合 在淋巴結副皮質(zhì)區(qū)： T細胞 APC LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3 特點：可逆，無特異Ag肽則 解離。,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,二、APC和T細胞的相互作用 （一）T細胞與APC的非特異性結合 （二）T細胞與APC的特異性結合 免疫突觸形成 抗原肽-MHC分子復合物（peptide MHC, pMHC),第一節(jié) T細胞對抗原的識別,免疫突觸：T細胞在和APC識別結合的過程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結構上，并相互靠攏成簇，形成細胞間相互結合的部位。,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,Immunological synapse,免疫突觸形成的三個階段,免疫突觸 中心：TCR-肽-MHC復合物 內(nèi)層：B7-CD28； CD58-CD2 外圍：ICAM-1-_LFA-1 1.增強TCR-pMHC的作用 2.促進信號分子相互作用,第一節(jié) T細胞對抗原的識別,免疫突觸的平面模式圖,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,一、T細胞活化涉及的分子 T細胞活化的第一信號 T細胞活化的第二信號 細胞因子促進T細胞充分活化,T細胞活化的條件： Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 （coreceptor）MHC I/ MHC II Signal 2:（costimulators）： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,T細胞的活化的雙信號,T細胞的活化的反饋性調(diào)節(jié),Costimulators and Cytokines 若缺乏協(xié)同刺激信號（CD28-B7），T 被誘導凋亡或為無能狀態(tài)（anergy）。 沒有細胞因子的作用，T細胞不能充分活化。CD28參與IL-2轉錄，促進IL-2mRNA表達。,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,Costimulators and Cytokines Clinical application 增強免疫應答：腫瘤（轉染B7、CD28 gene) 抑制免疫應答：器官移植/自身免疫性疾病/ 過敏性疾病(抗體阻斷B7，CD28 ）,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,二、T細胞活化的信號轉導途徑 細胞外環(huán)境變化細胞膜受體改變信號轉導分子傳遞至細胞內(nèi)轉錄因子活化轉位至核內(nèi)活化相關基因,細胞內(nèi)的生化事件,細胞外信號,一種信號形式,另一種信號形式,第二節(jié) T細胞的活化、增殖和分化,p59fyn,參與T細胞活化的早期PTK (protein tyrosine kinase) p56LCK P59fyn ZAP70,圖12-5 TCR/CD3復合物及其輔助受體活化信號的胞內(nèi)轉導途徑,PLC-活化途徑,MAP 激酶活化途徑,了解內(nèi)容,三、T細胞活化信號涉及的靶基因（了解）,四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化,活化T細胞 分泌IL-2，表達IL-2R,活化T細胞分化為效應T細胞和記憶T細胞,CD4+Th0,Th1,細胞免疫為主,Th2,體液免疫、抗寄生蟲感染,Th17,免疫早期炎癥反應， 受IFN-、 IL-4抑制調(diào)節(jié),Treg, 抑制Th1/Th2,Tm,免疫記憶、再次免疫,IL-12,IL-4,IL-6,TGF-, IL-23,TGF-,1. CD4+ effector T的增殖分化,CD8+ T細胞的增殖分化,兩種方式 Th依賴性: 靶細胞不表達或不表達協(xié)同刺激分子。 靶細胞內(nèi)抗原釋放后，被APC攝取加工提呈至表面，其中pMHC-II給Th（產(chǎn)生IL-2輔助pCTL活化）,而pMHC-I給CTL-P。 Th非依賴性 靶細胞表面高表達共刺激分子時，CTL-P直接被靶細胞活化。,Th依賴性CD8+T細胞活化,一、Th細胞的效應功能 （一）Th1細胞的生物學活性-抗胞內(nèi)病原體感染 1. Th1細胞對巨噬細胞的作用： 活化；誘生與募集 2. Th1細胞對淋巴細胞的作用 3. Th1細胞對中性粒細胞的作用,第三節(jié) T細胞的效應功能,Th1細胞對巨噬細胞的作用,激活巨噬細胞： 釋放細胞因子(如IFN-)活化巨噬細胞； 通過其表面的CD40L與巨噬細胞表面的CD40結合活化巨噬細胞，增強巨噬細胞的吞噬和殺菌能力；,Th1細胞對巨噬細胞的作用,誘生和趨化作用： 1. 產(chǎn)生IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬 細胞。 2. 感染部位的Th1細胞分泌TNF- 和TNF-(淋巴毒素)，它可使炎癥部位的血管內(nèi)皮細胞粘附分子表達增加，而使吞噬細胞粘附其表面。,Th1細胞對巨噬細胞的作用,M的活化受到嚴格的控制 首先，只有提呈抗原給T細胞的M會最直接、最快速地被活化。在其周圍的沒有感染的M不能被活化。 另外，由于IFN- mRNA的半壽期短，大大限制其有效活性時間，藉此限制效應T細胞對M的活化。 再者，M可分泌IL-10，它可抑制IFN-產(chǎn)生，從而抑制M活化。,巨噬細胞活化后的效應,增強抗原提呈和激活T細胞能力,Th1對T淋巴細胞和中性粒細胞的作用,產(chǎn)生IL-2等細胞因子，促進T淋巴細胞增殖而放大免疫效應 產(chǎn)生TNF- 和TNF-活化中性粒細胞促進其殺傷作用,Effector functions of Th1 cells,一、 Th細胞的效應功能 （一） Th1細胞的生物學活性 （二） Th2細胞的生物學活性 輔助體液免疫應答 參與超敏反應性炎癥和抗寄生蟲感染,第三節(jié) T細胞的效應功能,二、CTL細胞的效應功能 特點：高效、特異、持續(xù)殺傷靶細胞 過程： 識別、結合靶細胞 CTL極化 致死性打擊,第三節(jié) T細胞的效應功能,效-靶細胞結合和CTL的極化 效應T高表達粘附分子可有效結合表達相應受體的靶細胞，再識別特異性抗原后發(fā)生極化。 CTL的極化：CTL內(nèi)亞顯微結構向效-靶細胞接觸部位重新排列和分布，從而使效應分子有效作用于靶細胞。,CTL細胞的效應功能,二、CTL細胞的效應功能 CTL細胞殺傷機制： 穿孔素/顆粒酶途徑 Fas/ FasL途徑,第三節(jié) T細胞的效應功能,穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素（perforin):類似MAC 顆粒酶(granzyme):絲氨酸蛋白酶,CTL細胞殺傷機制,Fas/ FasL途徑,CTL細胞殺傷機制,二、CTL細胞的效應功能 CTL殺傷靶細胞的特點： 特異性識別靶細胞 受MHC限制 連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷,第三節(jié) T細胞的效應功能,CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴格的MHC限制性,三、