抗癲癇藥抗精神病沒(méi)講過(guò)藥物化學(xué).ppt

抗癲癇藥,Antiepileptics,癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機(jī)理尚不清楚,一般認(rèn)為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。按照國(guó)際癲癇發(fā)作分類法，主要分為按照國(guó)際癲癇發(fā)作分類法，主要分為大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作等,抗癲癇藥的作用可通過(guò)兩種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。其一是防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過(guò)度放電。 其二是提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來(lái)自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作。 理想的抗癲癇藥應(yīng)該對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作都高度有效，用藥后起效快、持效長(zhǎng)、不復(fù)發(fā)，且在治療劑量下可以完全控制癲癇的發(fā)作而不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。,一、巴比妥類及其同型物,（Barbiturates and Their Derivatives）,苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癲癇的有機(jī)合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。其作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，也增加運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。,將苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍生物撲米酮（Primidone），對(duì)癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性癲癇都有較好作用,對(duì)局部性或皮質(zhì)性癲癇發(fā)作和控制肌肉陣攣也有一定效用；對(duì)巴比妥類成習(xí)慣的患者,可用撲米酮代替。,二、內(nèi)酰脲類及其同型物,（Acetyl urea）,自發(fā)現(xiàn)催眠藥苯巴比妥有抗癲癇作用后,導(dǎo)致對(duì)有關(guān)化合物的廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯巴比妥的類似物苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癲癇效作用 大發(fā)作首選,小發(fā)作無(wú)效,細(xì)胞膜中某些特異蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的通透性上起著重要作用，苯妥英穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，可能與其抑制了細(xì)胞膜中某些特異蛋白質(zhì)的磷酸化有關(guān)。此外，苯妥英對(duì)細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用，也與它對(duì)陽(yáng)離子通透性的影響有關(guān)。主要是增加鈉離子經(jīng)細(xì)胞膜外流或減少鈉離子內(nèi)流而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定或是超極化，提高其興奮閾值，并限制發(fā)作性放電的擴(kuò)散。,噁唑烷酮類藥物（Oxazolidinediones）,將乙內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)中的-NH-以其電子等排體-O-取代 三甲雙酮(Trimethadion，7-6)對(duì)癲癇小發(fā)作有顯著療效,但對(duì)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)作效用不佳,對(duì)大發(fā)作不僅無(wú)效,丁二酰亞胺類藥物（Succinimides）,將乙內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)中的-NH-以其電子等排體-CH2-取代,丁二酰亞胺類藥物（Succinimides）,苯琥胺(Phensuximide,) 乙琥胺(Ethosuximide,) 甲琥胺(Methsuximide) 這類藥物對(duì)癲癇大發(fā)作效果均不佳，主要用于小發(fā)作和其它類型的癲癇發(fā)作治療。國(guó)內(nèi)以乙琥胺應(yīng)用較普遍,效果也最好,三、苯二氮卓類,（Benzodiazepines）,具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用的苯二氮卓類藥物均具有抗驚厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、勞拉西泮等臨床上用作抗癲癇藥，用于控制各種癲癇，對(duì)失神小發(fā)作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性及運(yùn)動(dòng)不能性發(fā)作療效較好。,四、二苯并氮雜卓類,（Dibenzazepines）,卡馬西平 (Carbamazepine)屬于二苯并氮雜卓類化合物。主要用于用苯妥英等其它藥物難以控制的大發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作或其它全身性或部分性發(fā)作，對(duì)失神發(fā)作無(wú)效,奧卡西平 (Oxcarbazepine) 是卡馬西平的10-酮基衍生物，臨床用途同卡馬西平。其作用可能在于阻斷腦細(xì)胞的電壓依賴性鈉通道，因而可阻止病灶放電的散布。,五、脂肪酸類,(Alkyl acids),丙戊酸及其衍生物,丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸鈉(Sodium valproate, 7-17)為廣譜抗癲癇藥，主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作 丙戊酰胺(Valpromide, 7-18)是一種廣譜抗癲癇藥，見效快，毒性低，對(duì)各種癲癇都有效。,六、GABA衍生物,(GABA derivatives),GABA衍生物,氨己烯酸 (Vigabatrin)結(jié)構(gòu)類似于 GABA, 是GABA主要降解酶-GABA介質(zhì)酶(GABA-T)的不可逆性抑制劑，此藥以共價(jià)健形成同活性酶結(jié)合 ，當(dāng)藥物停用 4 6 d后 GABA-T才緩慢恢復(fù)正常。 氨己烯酸有一個(gè)手性碳原子，（S）-異構(gòu)體的作用比較強(qiáng)。,GABA衍生物,加巴噴丁 (Gabapentin)作為人工合成 GABA模擬物 ,可以通過(guò)血腦屏障。加巴噴丁作為輔助藥治療部分癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作取得較好臨床效果。主要優(yōu)點(diǎn)是同其他 AEDs聯(lián)合應(yīng)用無(wú)相加的副作用。,GABA衍生物,普羅加比(Progabide)為GABA的前體藥物,也是一種擬-氨基丁酸藥。結(jié)構(gòu)中二苯亞甲基可促使藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)移，然后經(jīng)氧化脫氨基或轉(zhuǎn)氨基代謝，產(chǎn)生一有活性的相應(yīng)酸SL-75102，繼而亞胺鍵斷裂，形成二苯甲酮衍生物，-氨基丁酰胺及-氨基丁酸,普羅加比的代謝途徑,第二節(jié) 抗精神失常藥,（ AntiPsychiatric Drugs ）,抗精神失常藥,根據(jù)其作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用可分為三類： 抗精神病藥（Antipsychotic drugs）或稱抗精神分裂癥藥（Antischizophrenic drugs），主要用于各種精神分裂癥， 抗抑郁藥（Antidepressant drugs）主要用于治療情緒過(guò)分低落情感障礙性疾病。 抗焦慮藥（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠。 抗躁狂慮(Antimanic drugs)過(guò)分高漲情感障礙性疾病,、抗精神病藥,（Antipsychotic drugs）,多巴胺(DA)是腦內(nèi)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的一種化學(xué)物質(zhì)。運(yùn)動(dòng)功能、自律過(guò)程、情緒和行為的控制，都與多巴胺神經(jīng)的活動(dòng)分不開。興奮多巴胺神經(jīng)的藥物如苯丙胺、左旋多巴等能加重或產(chǎn)生精神癥狀。 多巴胺神經(jīng)過(guò)度激活是產(chǎn)生精神病的原因，而抑制多巴胺神經(jīng)是精神病藥物的基礎(chǔ)。,精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine）神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn)，使腦部多巴胺過(guò)量、或者是由于多巴胺受體超敏所致。藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。,多巴胺神經(jīng)還和運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，阻斷了多巴胺神經(jīng)受體，也必然損傷運(yùn)動(dòng)功能，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙的錐體外系癥候群，包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、不停地動(dòng)作;震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫、僵硬，以及意識(shí)、記憶功能的明顯損傷。,（一）、三環(huán)類,1. 吩噻嗪類,吩噻嗪類化合物早在1883年已經(jīng)合成，曾用作驅(qū)蟲藥，并無(wú)抗精神病作用。 在20世紀(jì)30年代，研究抗組胺藥物的過(guò)程中，認(rèn)識(shí)到苯并二氧六環(huán)具有抗組胺活性 由苯并二氧六環(huán)簡(jiǎn)化得到具有抗組胺活性的乙氧烷胺藥物苯海拉明。 用乙胺基去取代乙氧烷胺結(jié)構(gòu)中的氧原子得到乙二胺類化合物-曲吡那敏。 再將乙二胺類化合物進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造，得到吩噻嗪類化合物-二乙嗪 在二乙嗪結(jié)構(gòu)中將乙二胺基中乙基改為異丙基后，得到異丙嗪,為了使吩噻嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用與抗組胺作用分開，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了較小的改造，將主環(huán)與側(cè)鏈的兩個(gè)氮原子之間的碳鏈改為直鏈，如丙嗪抗組胺作用減弱而鎮(zhèn)靜作用加強(qiáng)，進(jìn)一步在環(huán)上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），臨床證明為很強(qiáng)的抗精神病藥，從而使精神病的治療發(fā)生了根本的變化。,吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度,吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度,長(zhǎng)效的吩噻嗪類藥物,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,2位取代能增強(qiáng)活性， 1，3，4位取代則活性降低。,2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3ClCOCH3H0H。,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,吩噻嗪母核與側(cè)鏈上 堿性氨基之間相隔3 個(gè)碳原子是吩噻嗪類 抗精神病藥的基本結(jié) 構(gòu)特征，任何碳鏈的 延長(zhǎng)或縮短都將導(dǎo)致 抗精神病作用的減弱 或消失。,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺， 可為直鏈的二甲胺基，也可為 環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基。其中 含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)。,側(cè)鏈堿性基團(tuán)上的哌嗪環(huán)上 的羥基用長(zhǎng)碳鏈羧酸形成脂 溶性酯后得到長(zhǎng)效的藥物,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其電子等排體來(lái)取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CHCH-、-CH2CH2-等來(lái)取代，形成各種不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。,吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象,吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象,吩噻嗪類藥物分子與多巴胺受體表面的三個(gè)不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三個(gè)部位對(duì)藥物結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序是BCA。 B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈?zhǔn)强咕癫∽饔米钸m宜的長(zhǎng)度。連接R基團(tuán)的碳結(jié)構(gòu)專屬性顯著,立體要求格外重要。由于R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制，,氯丙嗪指數(shù) 0.1 氯丙嗪指數(shù) = 0.2,吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象,受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊,使兩個(gè)苯環(huán)平面互相垂直。由于分子是沿N-S軸折疊，因而X-取代基也遠(yuǎn)離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X-取代基電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度。 A部位要求藥物分子結(jié)構(gòu)的堿性基團(tuán)必須與受體上的窄縫相適應(yīng)。若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。,吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象,氯丙嗪指數(shù)= 0.8 氯丙嗪指數(shù) = 3,（a）氯丙嗪的構(gòu)象 （b）多巴胺的構(gòu)象 （c）氯丙嗪的順式構(gòu)象正好與多巴胺構(gòu)象重疊 （d）氯丙嗪的反式構(gòu)象不能與多巴胺的構(gòu)象重疊,吩噻嗪類藥物的代謝,此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過(guò)程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈N-脫甲基和側(cè)鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測(cè)的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。,吩噻嗪類藥物的化學(xué),吩噻嗪類藥物的合成,p36,吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性,（一）、三環(huán)類,2. 噻噸類,噻噸類化合物結(jié)構(gòu)特征,將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。,硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu) 及氯丙嗪指數(shù),幾何異構(gòu)體,側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同邊者稱為Z型（順式異構(gòu)體，cis-isomer），在異邊者稱為E型（反式異構(gòu)體，trans-isomer）。 活性一般是順式大于反式（如氯普噻噸順式作用約為反式的7倍）。,（一）、三環(huán)類,3二苯卓類,二苯二氮卓類,當(dāng)將吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-NC-取代，得二苯二氮卓類藥物,氯氮平 氯噻平 洛沙 平 阿莫沙平 Clozapine）（Clothiapine） （Loxapine） （Amoxapine）,氯氮平（Clozapine）的特點(diǎn),特異性地作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，與多巴胺受體D2結(jié)合率約為50%，比一般經(jīng)典抗精神病藥物的80%低；但氯氮平與多巴胺受體D1的結(jié)合比任何其他抗精神病藥物高。因此氯氮平對(duì)治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用,（二）苯丁基哌啶類,1.丁酰苯類,丁酰苯類藥物的發(fā)現(xiàn),對(duì)4-苯基哌啶類化合物進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，合成了許多N-取代的衍生物，當(dāng)用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，發(fā)現(xiàn)該類似物鎮(zhèn)痛效果較嗎啡強(qiáng)100倍； 延長(zhǎng)丙?；玫蕉□１交衔?，其鎮(zhèn)痛效果仍比嗎啡強(qiáng)，但也驚奇的發(fā)現(xiàn)該化合物還有類似氯丙嗪的作用。 當(dāng)用簡(jiǎn)單的OH代替羧酸酯基后，發(fā)現(xiàn)化合物的阿片樣作用消失，而抗精神病活性增強(qiáng)，和氯丙嗪相比無(wú)論在活性還是強(qiáng)度上均相當(dāng)。,氟哌啶醇(Haloperidol) 三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol) 苯哌利多(Benperidol),丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系,丁酰苯結(jié)構(gòu)中的第4個(gè)碳原子上必須連有叔胺基團(tuán)，這是保持其抗精神失?；钚运匦璧?。盡管丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)差別很大，但其側(cè)鏈部分仍有某些相似之處，如丁酰苯類中的 Ar一C一C一C一C一N 結(jié)構(gòu)就與吩噻嗪類的側(cè)鏈部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。,丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系:,所有的有效化合物在苯環(huán)的對(duì)位都為氟所取代。 酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被還原，則抗精神分裂作用減弱。 延長(zhǎng)、縮短三個(gè)碳原子的側(cè)鏈，或引人支鏈，都會(huì)引起活性下降。 叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中，如哌啶、四氫哌啶，哌嗪，通常在環(huán)的4位上還有其它取代基。,（二）苯丁基哌啶類,2二苯丁基哌啶類,二苯丁基哌啶類結(jié)構(gòu)特征,用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，而發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類,匹莫齊特（Pimozide，） 五氟利多（Penfluridol) 氟司必林(Fluspirilene),（三）其他,取代苯甲酰胺類藥物,舒必利(Sulpiride) 具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為光學(xué)活性異構(gòu)體。 本品臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥，也有止吐作用，既無(wú)鎮(zhèn)靜副作用，又少有錐體外系副反應(yīng),硫必利(Tiapride) 止吐,抑制胃液分泌,取代苯甲酰胺類藥物,瑞莫必利 萘莫必利 (Remoxipride) (Nemonapride),(二)抗抑郁藥 (Antidepressants),1去甲腎上腺素?cái)z入抑制劑,丙米嗪 (imipramine) 地昔帕明 (Desipramine) 氯米帕明 (Clomipramine) 安全可靠,起效迅速,二苯并環(huán)庚三烯類,普羅替林（Protripty-line，7-45）對(duì)去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制作用，強(qiáng)于阿米替林。,普羅替林(Protriptyline) 阿米替林 (Amitrityline),去甲腎上腺素?cái)z入抑制劑,阿米替林的代謝途徑,阿米替林的穩(wěn)定性,(二)抗抑郁藥(Antidepressants),25-羥色胺攝入抑制劑,5-羥色胺攝入抑制劑,5-羥色胺通過(guò)攝入進(jìn)突觸前神經(jīng)終端產(chǎn)生去活化作用。攝入抑制劑抑制神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺的攝入，延長(zhǎng)5-羥色胺在突觸作用部位的作用時(shí)間，增強(qiáng)了5-羥色胺引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性。 選擇性5-羥色胺攝入抑制劑，如氟西?。‵luoxetine）及其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀（Demeth