β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位解疑物理.ppt

受體阻滯劑 在高血壓治療中的地位解疑,西安交大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 牟建軍,阻滯劑履歷表,1894年-發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素 1948年-Ahlquist發(fā)現(xiàn)和受體 1958年-發(fā)現(xiàn)受體阻滯劑 1962年 - pronethalol（丙萘洛爾）臨床治療心絞痛，后因致癌性被淘汰 1964年-propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發(fā)明者英國科學(xué)家布萊克(James Black) 1988年12月10日榮獲第八十八屆諾貝爾獎 1970s以來廣泛用于治療高血壓,-阻滯劑是治療高血壓一線藥物,1970s以來廣泛用于治療高血壓 1984年JNC推薦（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057） 多年來來各權(quán)威機構(gòu)屢屢推薦 1993年美國JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183） 1997年美國JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446） 1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183） 英國，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南 2003 JNC，ECS指南,對阻滯劑用于降壓治療的質(zhì)疑,-阻滯劑在降壓方面的弱勢,某些-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應(yīng)用對血糖、血脂產(chǎn)生不利影響； 某些-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應(yīng)用造成肢端循環(huán)減弱； -阻滯劑(阿替洛爾)對中心動脈壓降低作用較弱； -阻滯劑在降低心血管事件以外（腦卒中）的證據(jù)不足。,LIFE: 主要聯(lián)合終點,校正后危險性下降 13.0%, p=0.021 未校正危險性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危險 病人數(shù),依治療意愿,LIFE: 新診斷糖尿病,氯沙坦,阿替洛爾,研究月份,校正后危險性下降 25 %, p0.001 未校正危險性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到達終點比率,Lancet報告了Lindholm薈萃分析，心血管疾病的一級預(yù)防中，高血壓患者在采用受體阻滯劑長期治療期間，與其他降壓藥的比較中沒有獲得更大利益，反而增加腦卒中的風(fēng)險16%； 2006年英國高血壓學(xué)會（BHS）公布的NICE指南提出， 受體阻滯劑不能長期作為高血壓的一線初始治療藥物；,英國成人高血壓管理指南（2006）新確診 高血壓患者選擇藥物流程圖,(B) 阻滯劑,阻滯劑還是 降壓治療的一線用藥嗎？,從高血壓的發(fā)病機制分析,血壓 = 心排血量 x 周圍血管阻力,高血壓 = 心排血量增加 和/或 周圍血管阻力增加, 前負荷, 體液容量,腎：鈉潴留,外源性鈉攝入,遺傳因素, 心肌收縮力 心率,血管收縮,交感神經(jīng)系統(tǒng),腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng),Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,高血壓的形成機制,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲腎上腺素釋放增加,肌肉交感興奮,高血壓時交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP (mmHg),B,A,48 y.o.female BP:107/58 mmHg MSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.female BP:148/102 mmHg MSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,交感神經(jīng)活化的不利影響,心肌細胞功能障礙和死亡 引發(fā)心肌缺血 引發(fā)心律失常 加快心率,Framingham：心率與死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,Cumulative survival,RHR in quintilies,- 83 bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Years after enrolment,Figure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.,n=24,913 FU 14.7 years,Ariel Diaz et al. EHJ 2005,由靜息心率校正后高血壓患者總死亡的生存曲線,從高血壓的發(fā)病機制反映出阻滯劑降壓治療的合理性,從循證醫(yī)學(xué)角度分析,STOP-2: Results,Patients at risk: CaA ACEi bb/d,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,Time since randomisation (years),Patients with primary endpoint (%),bb/d ACEi CaA,2196 2205 2213,2156 2159 2163,2094 2104 2118,2029 2042 2057,1950 1958 1979,1422 1405 1426,1376 1352 1368,Hansson L et al, Lancet 1999,STOP-2: Results,Relative risk* (95% CI),p,Cardiovascular Mortality,0.99,(0.84-1.16),0.89,All Myocardial Infarction,1.04,(0.86-1.26),0.69,All Stroke,0.89,(0.76-1.04),0.13,All Major CV Events,0.96,(0.86-1.08),0.49,Total Mortality,1.01,(0.89-1.14),0.92,Incidence of Diabetes Mellitus,0.96,(0.75-1.23),0.77,Incidence of Atrial Fibrillation,1.09,(0.92-1.31),0.32,Incidence of Congestive Heart Failure,0.95,(0.79-1.14),0.55,Newer Therapy (ACEi/CaA) better,Conventional Therapy (bb/d) better,0.5,1.0,2.0,*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smoking,Relative risk of (ACEi/CaA; n=4401) vs conventional therapy (b-blocker/diuretic; n=2213),Hansson L et al, Lancet 1999,BPLTTC第二輪分析,發(fā)表于 Lancet 2003; 362: 1527-35 29 項試驗，162,341 例受試者 17,000 起主要心血管事件,0.5,1.0,2.0,0.97 (0.92,1.03),1.04 (1.00,1.09),1.02 (0.98,1.07),2/0,1/0,1/1,主要心血管事件 比較不同的積極和對照治療,危險比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相對危險,血壓差異 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,心血管死亡 比較不同的積極治療,0.5,1.0,2.0,1.03 (0.94,1.13),1.05 (0.97,1.13),1.03 (0.95,1.11),2/0,1/0,1/1,危險比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相對危險,血壓差異 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,總死亡率 比較不同的積極治療,0.5,1.0,2.0,1.04 (0.98,1.10),0.99 (0.95,1.04),1.00 (0.95,1.05),2/0,1/0,1/1,危險比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相對危險,血壓差異 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,2006英國高血壓指南,由于缺乏除阿替洛爾以外的其它受體阻滯劑治療高血壓的研究資料，將從阿替洛爾得出的結(jié)論推廣到所有的受體阻滯劑仍存擔(dān)憂，指南制訂小組認為需要設(shè)計良好的采用其它受體阻滯劑治療高血壓的臨床研究，來推翻目前的結(jié)論。,2007年ESC/ESH高血壓診療指南 阻滯劑仍是一線降壓藥物,五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI 、ARB都適用于高血壓的初始和維持治療！,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,高血壓患者降壓治療的獲益,主要來自血壓下降 降壓是硬道理！ 來自不同降壓藥 ？！,1. Prevention of stroke 預(yù)防腦卒中 CCB 阻滯劑/利尿劑/ ACEI/ARB,2. Prevention of CKD 腎臟保護 ARB/ ACEI 阻滯劑/利尿劑，CCB,3. Prevention of MI 心臟保護 ACEI利尿劑/阻滯劑 CCB,-受體阻滯劑治療高血壓的合理性,有符合發(fā)病機制的合理性 臨床試驗和臨床使用證實其有效性和安全性 可單獨使用或與其他作用機制的抗高血壓藥物聯(lián)合使用 尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者 安全、有效、經(jīng)濟, 冠心病 心絞痛 ACS 心肌梗死 CAD二級預(yù)防 糖尿病 慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滯劑降壓的最佳人群 （1 ） 強適應(yīng)癥（Class I）, 高血壓伴心率增快者 社會心理應(yīng)激者 焦慮等精神壓力增加者 圍術(shù)期高血壓 青少年和妊娠婦女 主動脈夾層 肥厚性心肌病 二尖瓣脫垂 高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原） 原發(fā)性震顫 偏頭痛：緩解率高達60-80%,-阻滯劑降壓的最佳人群 （2）,各種阻滯劑療效都一樣嗎？,心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用,阻滯劑的發(fā)展,非選擇性 如普萘洛爾,選擇性 如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾,非選擇性而又具有其它作用 如卡維地洛、布新洛爾,第一代,第二代,第三代,Lindholm薈萃分析中的臨床試驗, Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1,Vs安慰劑或不治療比較, ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFE,vs. 其他降壓治療,Berglund n=106 Yurenev n=304 MRC-1 n=8700,非阿替洛爾試驗,未包括MAPHY 試驗(美托洛爾)N=3600,93%的患者使用阿替洛爾,Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?Atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,RR 95%CI,Myocardial infarction,-blocker n/N,Other drug n/N,All Cause Mortality,-blocker n/N,Other drug n/N,ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04),ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33),ASCOT-BPLA ELSA INVEST LIFE MRC Old UKPDS Total events Test for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70),422/9618 14/1157 201/11309 309/4588 56/1102 17/358 1019/28132,327/9639 9/1177 176/11267 232/4605 45/1081 21/400 810/28169,444/9618 17/1157 441/11309 188/4588 80/1102 46/358 1216/28132,390/9639 18/1177 452/11267 198/4605 48/1081 61/400 1167/28169,820/9618 17/1157 893/11309 431/4588 167/1102 59/358 2387/28132,738/9639 13/1177 873/11267 383/4605 134/1081 75/400 2216/28169,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,RR 95%CI,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,1.29(1.12-1.49) 1.58(0.69-3.64) 1.14(0.93-1.39) 1.34(1.13-1.58) 1.22(0.83-1.79) 0.90(0.48-1.69) 1.26(1.15-1.38),RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,1.14(1.00-1.30) 0.96(0.50-1.85) 0.97(0.85-1.11) 0.95(0.78-1.16) 1.63(1.15-2.32) 0.84(0.59-1.20) 1.05(0.91-1.21),1.11(1.01-1.22) 1.33(0.65-2.73) 1.02(0.93-1.11) 1.13(0.99-1.29) 1.22(0.99-1.51) 0.88(0.64-1.20) 1.08(1.02-1.14),Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01),Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53),Berglund Yurenev MRC Total events Test for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20),-blocker n/N,Other drug n/N,-blocker n/N,Other drug n/N,Mortality of all causes,Mortality infarction,5/53 1/150 120/4403 126/4606,4/53 7/154 128/4297 139/4504,7/150 103/4403 110/4553,6/154 119/4297 125/4451,6/150 42/4403 48/4553,11/154 18/4297 29/4451,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,0.56(0.21-1.48) 2.28(1.31-3.95) 1.20(0.30-4.71),1.20(0.41-3.48) 0.84(0.65-1.10) 0.86(0.67-1.11),1.25(0.36-4.40) 0.15(0.02-1.18) 0.91(0.72-1.17) 0.89(0.70-1.12),0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”,2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議 -不同阻滯劑差別很大,一個好的-受體阻滯劑,1-選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在擬交感活性,1-選擇性-受體阻滯劑的優(yōu)勢,治療效益更確切 降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯1-受體 不良反應(yīng)更少見 不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者 不影響脂代謝 不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高 對外周血管阻力影響小,阻滯劑的1受體選擇性,選擇比率（%）,比索洛爾,倍他洛爾,美托洛爾,阿替洛爾,卡維地洛,Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,選擇性越高，降壓幅度越大,80,100,120,140,160,180,0周,2周,4周,SBP,DBP,血壓(mmHg),選擇比率(%),比索洛爾,美托洛爾,Haasis R et al.Eur Heart J 1987;8(suppl M):103-113 Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:123-126,一個好的-受體阻滯劑,1-選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在擬交感活性,水脂雙溶的受體阻滯劑 藥動學(xué)特性最好,一個好的-受體阻滯劑,1-選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在擬交感活性,無內(nèi)在ISA、高選擇性的1阻滯劑 治療MI療效更佳,無ISA 選擇性,無ISA的阻滯劑,-30,-20,-10,有ISA的阻滯劑,0,死亡率降低（%）,無ISA 非選擇性,有ISA 選擇性,有ISA 非選擇性,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會 中華心血管病雜志編輯委員會,具有內(nèi)在擬交感活性-阻滯劑心臟保護作用較差 更傾向于使用選擇性1-受體阻滯劑，如比索洛爾或美托洛爾,中國心絞痛指南,-阻滯劑的藥理學(xué)特性,阻滯劑治療 老年單純收縮期高血壓的爭議,阻滯劑不能減少 老年高血壓患者的心血管事件？,以上研究都使用阿替洛爾作為一線治療藥物,Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512. Coope J, Warrender TS. Br Med J 1986;293:114551. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2002;288:14918. Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2005;366:895906.,老年收縮期高血壓： 大動脈僵硬度與脈壓波形改變,大動脈的增齡性改變主要表現(xiàn)為管壁僵硬度增加，順應(yīng)性減低； 脈波傳導(dǎo)速度加快，反射波射入點提前。,中心動脈壓與脈搏反射波的形成,中心動脈壓與靶器官損害,The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAF) study. Circulation. 2006,113:1213-1225. .,Decrease in the central Aortic BP was linked to significant reduction in CV events,Amlodipine + Acertil,Atenolol + thiazide,阿替洛爾為什么不能改善 老年高血壓患者的心血管事件？,阿替洛爾部分阻滯2受體，不能改善血管順應(yīng)性； 降低中心動脈壓的效果較差； 不能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚； 谷峰比值為30%，一日一次不能有效控制24小時血壓,De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2005;23:5516. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2004;110:145662. Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817.,高選擇性1受體阻滯劑 有效改善順應(yīng)性,比索洛爾顯著提高血管順應(yīng)性,Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64,安慰劑,比索洛爾*,P0.001 vs 安慰劑,0,0,100,100,200,200,外周動脈順應(yīng)性變化 （cm4, dyna-1,10-9）,脈搏波傳導(dǎo)速率 （m/s）,12.8,12.6,12.8,9.7*,長效受體阻滯劑與靶器官保護,清晨：發(fā)生的心血管事件“高峰 ”,心肌缺血 心肌梗死 突發(fā)心源性死亡 腦血管意外 栓塞 出血,清晨高發(fā)心血管事件的機制,Mulcahy D Blood Press Monit 1998;3:29-34,如何能減少晨峰心血管事件的危險？,控制血壓、交感神經(jīng)、RAS晨峰現(xiàn)象： 降低心血管危險,血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）； 交感神經(jīng)晨峰現(xiàn)象易引起心血管事件發(fā)生； 清晨是RAAS系統(tǒng)最活躍的時刻； 控制晨峰是預(yù)防心血管事件的治療目標之一！,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322 Marler et al. Stroke 1989;20:473476,Time of day,BisoDIAS,Endgltig,66,各種受體阻滯劑作用時間,血漿半衰期 有效作用時間 服藥次數(shù) 比索洛爾 10-12小時 22-24小時 1次/日 阿替洛爾 6-9小時 10-14小時 2次/日 美托洛爾 3-4小時 7-8小時 2-3次/日 卡維地洛 7小時 14小時 2次/日,比索洛爾一日一次給藥 能有效避免高血壓晨峰危險,平均收縮壓變化(mmHg),-5,-10,-15,-20,0,10 a.m,4 p.m,10 p.m,4 a.m,10 a.m,服藥,一天中的時間,夜間,比索洛爾,阿替洛爾,谷峰比值（%）,Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.,緩釋劑、控釋劑易受胃腸環(huán)境影響 年齡 pH值 胃腸動力學(xué) 食物影響吸收,血藥濃度,理想藥物,緩，控釋劑型,高血壓是異質(zhì)性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，存在個體差異，且不同發(fā)病機制之間密切聯(lián)系，五類主要的降壓藥物作用機制卻各不相同。,交感神經(jīng)系統(tǒng) 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 鹽-體液 內(nèi)皮系統(tǒng),關(guān)于高血壓聯(lián)合治療,Osamu Iimura. Current Hypertension Reports, 2000;2:421-422,70,峰效應(yīng)時間,不同機制,副作用,靶器官保護,聯(lián)合治療,為什么需要聯(lián)合治療,ALLHAT ANBP COOPE EWPHE LIFE HOT 90 INSIGHT INVEST MAPHY MRC I MRC II NORDIL SHEP STOP-1 STOP-2 SYST-EUR VA Average,62%,100%,41%,55%,66%,45%,52%,51%,34%,48%,82%,54%,60%,90%,35%,93%,33%,41%,眾多臨床實踐證實： 大多數(shù)高血壓患者需聯(lián)合治療才能達標,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%,Updated from: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:2935,聯(lián)合治療患者比例（%）,CV risk=(BPPower+CVProtection)Compliance,什么是一個聯(lián)合治療基礎(chǔ)用藥的條件？,降壓療效,心血管保護,依從性,權(quán)威指南推薦：低劑量固定復(fù)方制劑 可以作為高血壓治療的初始用藥,可采用單藥或小劑量聯(lián)合進行初始治療，必要時增加劑量 兩種藥物的固定復(fù)方可以簡化治療方案，提高依從性,2007年ESC/ESH高血壓防治指南,2005年中國高血壓防治指南：,Not at Goal Blood Pressure (140/90 mmHg) (130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease),Initial Drug Choices,Lifestyle Modifications,JNC VII: 以利尿劑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合 是高血壓治療的初始用藥方案,注：固定劑量聯(lián)合治療的初始劑量多為低劑量,阻滯劑+利尿劑 指南推薦的高血壓初始治療聯(lián)合方案,中國高血壓防治指南，2005年修訂版 The Seventh Report of the Joint National