緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求涂家生大連.ppt

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求,中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授 涂家生 2011.5.28 大連,Contents,2,3,4,5,6,緩控釋制劑特點(diǎn)和釋藥原理,緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備,緩控釋制劑工藝處方的設(shè)計(jì)要點(diǎn),緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素,緩控釋制劑的釋放度測(cè)定,緩控釋制劑的分類,前言,緩控釋制劑具有給藥次數(shù)少，用藥方便，藥物安全性、有效性高，對(duì)胃腸道不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景。 國(guó)內(nèi)外緩控釋制劑概況： 國(guó)外上市的該類制劑品種達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格。國(guó)內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。 1990年版中國(guó)藥典：茶堿和硫氮卓酮。 1995年版中國(guó)藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。 2000年版中國(guó)藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。 2010年版中國(guó)藥典：已經(jīng)增加至近100種品種、規(guī)格,一 各國(guó)藥典對(duì)緩控釋制劑的分類,中國(guó)藥典,歐洲藥典,美國(guó)藥典,日本藥典,中國(guó)藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則,緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定 位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國(guó)藥典2000版，增加了脈沖制劑。 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過(guò)一定時(shí)間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑,BACK,二 緩控釋制劑的特點(diǎn)和釋藥原理,釋藥原理,溶出原理: Noyes-whitney溶出速率方程：,1,透膜擴(kuò)散:膜材料控制型 膜孔擴(kuò)散:多孔膜控制型 骨架材料擴(kuò)散:孔道控制,溶出速度 擴(kuò)散速度,溶蝕與擴(kuò)散溶出結(jié)合: 藥物通過(guò)溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥:,含藥 滲透芯,H2O,Drug,半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等,單室,H2O,藥物 溶液,Drug,不含藥 滲透芯,雙室,特點(diǎn),藥物釋放與藥物性質(zhì)無(wú)關(guān) 造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用,X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹(shù)脂中擴(kuò)散 藥物釋放速度擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度和樹(shù)脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊,三 緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備,包衣鍋制丸包衣 包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動(dòng)制丸包衣，選型上應(yīng)是可調(diào)速的淺型荸薺式包衣鍋?？梢约訑嚢铇?，也可不加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內(nèi)壁應(yīng)為光滑的不銹鋼鍋，最好是316L材料。根據(jù)工藝需要有送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)，必要時(shí)有熱風(fēng)系統(tǒng)?？諝膺^(guò)濾級(jí)別達(dá)到1萬(wàn)-10萬(wàn)級(jí)，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。 新型正在開(kāi)發(fā)的包衣鍋是自動(dòng)上粉、自動(dòng)噴液，以解決勞動(dòng)防護(hù)問(wèn)題。其中自動(dòng)上粉的難點(diǎn)是分散系統(tǒng)以及相應(yīng)的防熔裝置。分散系統(tǒng)對(duì)小丸的質(zhì)量和收率直接相關(guān)。,流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時(shí)可加入適量致孔劑。(見(jiàn)附圖),包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過(guò)程，由于型號(hào)改變，工藝參數(shù)以至緩釋材料的用量必須進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。 供大生產(chǎn)用的MO，MD必須在工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)上制訂和批準(zhǔn)。,混合設(shè)備：V型混合、混合桶混合 均勻度的驗(yàn)證（兩種或兩種以上組成）：確定時(shí)間、轉(zhuǎn)速、設(shè)備裝量。 磨損狀況的確認(rèn)：考察混合前后釋放度的變化。 制訂混合工序的SOP。,灌囊設(shè)備： 凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式?？刹捎闷胀ㄑb囊機(jī)，并進(jìn)行磨損試驗(yàn)和均勻度驗(yàn)證試驗(yàn)。 由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機(jī)，如MG2 FUTURA并選用合適規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)格，兩個(gè)下料斗使用一個(gè)規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調(diào)節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調(diào)節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數(shù)。(附圖),MG2 FUTURA定量示意圖,藥物選擇,設(shè)計(jì)要求,劑量計(jì)算,輔料,可操作性,緩控釋制劑,五 緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素,丸芯,空心膠囊,環(huán)境,處方工藝,藥物,緩控釋膠 囊穩(wěn)定性,六 緩控釋制劑的釋放度測(cè)定,藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗(yàn)以及體內(nèi)-體外相關(guān)性均做了詳細(xì)闡述。具體要求為：“系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求” 為使體外釋放曲線能預(yù)測(cè)體內(nèi)情況可根據(jù)體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)調(diào)整體外試驗(yàn)方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行調(diào)整。,釋放度測(cè)定,釋放度測(cè)定儀的選擇,緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測(cè)定儀器和方法選擇上需要考慮其適應(yīng)性。通常選用溶出度測(cè)定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因?yàn)閮x器普及，新產(chǎn)品申報(bào)中免去很多困難，此種測(cè)定方法存在的問(wèn)題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測(cè)定轉(zhuǎn)速小于50rpm時(shí)，其粘度對(duì)緩釋膠囊可能帶來(lái)的影響。取樣點(diǎn)和介質(zhì)脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。 流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入U(xiǎn)SP23版，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)難溶性藥物可以定期更換釋放介質(zhì)，避免因溶出介質(zhì)飽和而不再溶出，可以累積測(cè)定，但目前儀器尚不普遍，蠕動(dòng)泵的仿制有一定難度。對(duì)于易降解的藥物，其回收試驗(yàn)難于達(dá)到理想效果。 轉(zhuǎn)瓶式溶出儀：早在60年代已應(yīng)用于緩、控式制劑，但未被各國(guó)藥典收載，此儀器制作簡(jiǎn)單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動(dòng)釋放儀，本釋放度結(jié)果為相對(duì)釋放速率。,BACK,體內(nèi)外相關(guān)性 A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個(gè)時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)或是用折積法計(jì)算的參數(shù)與體外各時(shí)間釋放量相關(guān), 故又稱點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān); A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。 B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間的曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時(shí)間或平均釋放時(shí)間與體外平均釋放時(shí)間的相關(guān)性。 C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積或峰濃度或峰時(shí)間等單個(gè)參數(shù)與體外某時(shí)間釋放度的相關(guān)性。,長(zhǎng)效制劑的釋放度測(cè)定： 如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物，難于完全用體外試驗(yàn)來(lái)證明，在體內(nèi)試驗(yàn)確定有效的基礎(chǔ)上，體外試驗(yàn)仍然只是一種控制產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性的手段。 釋放度應(yīng)建立在對(duì)人體胃腸條件特征參數(shù)及對(duì)藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會(huì)有實(shí)際價(jià)值。進(jìn)行充分的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開(kāi)發(fā)工作中的重要組成部分。,緩釋制劑專利技術(shù):,骨架技術(shù)（Matrix Tech） 膜包衣技術(shù)（Film-coating Tech） 初級(jí)滲透泵技術(shù)（Elementary Osmosis Pump Tech） 復(fù)合滲透泵技術(shù)（Complex Osmosis Pump Tech) 多層片技術(shù)（Multiple-layers Tech) 膠囊小丸技術(shù)（Pellets-filling capsules Tech） 膠囊微片技術(shù)（microtablets-filling capsules Tech） 離子交換樹(shù)脂技術(shù)（Ion-exchange resin Tech） 微囊技術(shù)（Microcapsulation Tech） 小丸壓片技術(shù)（Pellets-press tablets Tech) 膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCap Tech）,結(jié)語(yǔ),我國(guó)的緩釋控釋的開(kāi)發(fā)研究起步于80年代中后期，歷經(jīng)十幾年取得了很大的成績(jī)。新輔料的研究和應(yīng)用，促進(jìn)了緩控釋制劑的發(fā)展，新技術(shù)和新品種的開(kāi)發(fā)增多，產(chǎn)品的質(zhì)量也更加穩(wěn)定。新設(shè)備的研制和引進(jìn)也提高了國(guó)內(nèi)緩控