內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理-1.ppt

內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理-1,重點(diǎn)掌握：心律失常的發(fā)生機(jī)制 各類抗心律失常藥的藥理作用 強(qiáng)心甙治療心力衰竭的藥理作用,第二十章 抗心律失常藥,Na+、Ca2+、K+、Cl-離子通過(guò)心肌細(xì)胞膜上相應(yīng)的離子通道跨膜遷移,心肌細(xì)胞除極-復(fù)極,心肌細(xì)胞由靜息到動(dòng)作的節(jié)律性轉(zhuǎn)變,正常的心臟跳動(dòng),傳導(dǎo)細(xì)胞的正常傳導(dǎo),正常心律的產(chǎn)生機(jī)制,第一節(jié) 心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ),心律失常是心動(dòng)頻率和規(guī)律的異常表現(xiàn)。心房、心室的正常激活和運(yùn)動(dòng)順序產(chǎn)生障礙，從而使心臟的泵血功能產(chǎn)生障礙。 分型：緩慢型和快速型心律失常。, 正常心律： 竇房節(jié)（右心房上由特殊細(xì)胞構(gòu)成的小結(jié)節(jié)）可以自動(dòng)地、有節(jié)律地產(chǎn)生電流，電流按傳導(dǎo)組織的順序傳送到心臟的各個(gè)部位，從而引起心肌細(xì)胞的收縮和舒張。這就是“心臟起搏點(diǎn)”。竇房結(jié)每發(fā)生1次沖動(dòng)，心臟就跳動(dòng)1次，在醫(yī)學(xué)上稱為“竇性心律”。竇性心律一分鐘60到100次都正常。,竇房結(jié)(SAN)是心臟的正常起搏點(diǎn),正常的竇房結(jié)功能是心臟泵功能得以實(shí)現(xiàn)的前提條件.竇房結(jié)內(nèi)以膠原纖維為基本網(wǎng)架,主要由3種細(xì)胞組成:起搏細(xì)胞(P細(xì)胞)、過(guò)渡細(xì)胞(T細(xì)胞)和心房肌細(xì)胞。位于竇房結(jié)中央部位的P細(xì)胞是心臟電生理活動(dòng)的起源點(diǎn),其外周為T細(xì)胞,并將P細(xì)胞的電活動(dòng)傳導(dǎo)到心房肌細(xì)胞。,心肌細(xì)胞分類： 自律細(xì)胞：在沒(méi)有外來(lái)刺激的條件下，自動(dòng)地產(chǎn)生節(jié)律性興奮。竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)等。 快反應(yīng)自律細(xì)胞：如蒲肯野氏細(xì)胞 慢反應(yīng)自律細(xì)胞：竇房結(jié)和房室交界區(qū)（房結(jié)區(qū)，結(jié)希區(qū)）細(xì)胞 非自律細(xì)胞：心房和心室肌細(xì)胞等。 快反應(yīng)非自律細(xì)胞：心房肌、心室肌細(xì)胞 慢反應(yīng)非自律細(xì)胞：結(jié)區(qū)細(xì)胞 根據(jù)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的電生理特征（特別是0除極速率），把心肌細(xì)胞所產(chǎn)生的動(dòng)作電位分為兩類：快反應(yīng)電位和慢反應(yīng)電位，而把具有這兩不同電位的細(xì)胞分別稱為快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞。,正常心肌電生理,由細(xì)胞產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)聚集起來(lái)并鑲嵌在細(xì)胞膜上,中間形成水分子占據(jù)的孔隙,這些孔隙就是水溶性物質(zhì)快速進(jìn)出細(xì)胞的通道,稱離子通道.其活性是細(xì)胞通過(guò)通道開(kāi)放和關(guān)閉以調(diào)節(jié)相應(yīng)物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞的能力。生物膜對(duì)無(wú)機(jī)離子的跨膜運(yùn)輸有被動(dòng)運(yùn)輸（順離子濃度梯度）和主動(dòng)運(yùn)輸（逆離子濃度梯度）兩種方式。被動(dòng)運(yùn)輸?shù)耐贩Q離子通道，主動(dòng)運(yùn)輸?shù)碾x子載體稱為離子泵。,離子通道和離子泵,Science Vol 280,April 1998（膜片鉗技術(shù)）,靜息電位 （resting membrane potential ，RMP） 細(xì)胞在靜息時(shí)，膜電位呈外正內(nèi)負(fù)的極化狀態(tài)，所測(cè)得的電位差為靜息膜電位。,動(dòng)作電位（action potential， AP） 心肌細(xì)胞興奮引起膜去極和復(fù)極過(guò)程形成動(dòng)作電位。,正常心肌細(xì)胞跨膜電位,0 相,為快速除極，細(xì)胞膜上的快Na通道被激活，大量Na流入細(xì)胞內(nèi)，使靜息電位由負(fù)轉(zhuǎn)為正。-90mv- +30mv。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導(dǎo)速度。,1相,快速?gòu)?fù)極初期，K+ 短暫外流形成CI通道開(kāi)放，CI內(nèi)流，K+ 外流，膜電位下降。,2相,平臺(tái)期，膜電位呈等電位狀態(tài)。Ca2+及少量Na+內(nèi)流，K+外流所致。是緩慢復(fù)極過(guò)程。,3相,快速?gòu)?fù)極末期。由K+外流所致。膜電位復(fù)極到靜息電位水平。,4相,靜息期。Na+-K+泵和鈣泵使心肌細(xì)胞離子恢復(fù)到極化狀態(tài)。,5 Phases,Phase 0 快速上升 鈉離子內(nèi)流入進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行除極,Phase 1 快速?gòu)?fù)極初期：鉀離子外流,Phase 2 平臺(tái)期: 持續(xù)的鈉離子內(nèi)流和緩慢鈣離子內(nèi)流和鉀離子外流,Phase 3 快速?gòu)?fù)極末期: 鉀離子外流,Phase 4 靜息期,快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng),心肌及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的膜電位較大（負(fù)值較大），除極速率快，傳導(dǎo)速度也快，呈快反應(yīng)電活動(dòng)，其除極由Na+內(nèi)流所促成； 竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜電位?。ㄘ?fù)值較小），除極慢，傳導(dǎo)也慢，呈慢反應(yīng)電活動(dòng)，除極由Ca2+內(nèi)流促成。,正常心肌的電生理,快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng),心肌病變時(shí)，缺血缺氧，可使快反應(yīng)細(xì)胞變?yōu)槁磻?yīng)細(xì)胞。,心律失常的發(fā)生機(jī)制,沖動(dòng)形成障礙 自律性異常（升高）： 1、自律細(xì)胞4相自發(fā)性除極速率加快或最大復(fù)極電位變小可使沖動(dòng)形成增多而引起異常； 2、自律/非自律細(xì)胞膜電位減小到-60mv或更小時(shí)，可使沖動(dòng)形成增多而引起異常；,后除極: 繼0相除極后所發(fā)生的除極。 特點(diǎn)：頻率快、振幅小、震顫性波動(dòng)、不穩(wěn)定，易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，稱為“觸發(fā)活動(dòng)”。 早后除極:發(fā)生在2或3相，Ca2+內(nèi)流增多引起 遲后除極:發(fā)生在4相，胞內(nèi)Ca2+過(guò)多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。,-后除極和觸發(fā)活動(dòng),沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙 單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯（與ERP長(zhǎng)短不一或傳導(dǎo)遞減有關(guān)） 折返激動(dòng)（reentry),指沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通道折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。,折返激動(dòng)可發(fā)生在心臟的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激動(dòng)而引起。 單個(gè)折返早搏； 連續(xù)折返心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)； 多個(gè)微型折返顫動(dòng)。 凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長(zhǎng)ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用。,ERP（心肌的有效不應(yīng)期）：指心肌由0期去極化開(kāi)始至3期復(fù)極到膜電位-60mV這一段時(shí)間。在除極開(kāi)始到復(fù)極-55mV，Na+通道由激活變?yōu)槭Щ?，因此不論給予多強(qiáng)的刺激，都不會(huì)產(chǎn)生興奮； 當(dāng)復(fù)極電位在-55到-60mV時(shí)，Na+通道剛剛開(kāi)始復(fù)極，但還沒(méi)有恢復(fù)到激活的備用狀態(tài)，因而當(dāng)給予強(qiáng)大的刺激，可產(chǎn)生興奮，但是不能產(chǎn)生動(dòng)作電位。,快速性心律失常 心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速（室性或室上性）、室性早搏、二聯(lián)律、三聯(lián)律、心室纖顫等。 緩慢性心律失常 竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯等,心律失常的分類,降低自律性 阻斷受體，降低竇房結(jié)自律性 促K+外流，降低自律性 阻斷Ca+通道,減小內(nèi)流 阻斷Na+通道，減小內(nèi)流 減少后除極及觸發(fā)活動(dòng) 改善傳導(dǎo)，消除折返 相對(duì)、絕對(duì)延長(zhǎng)ERP，消除折返,抗心律失常藥物的作用機(jī)制,第二節(jié) 抗心律失常藥物的分類,第I類 鈉通道阻滯藥： 1. a類適度抑制鈉通道（復(fù)活時(shí)間：110s） 以奎尼丁和普魯卡因胺為代表，用于治療室上性及室性心律失常，屬?gòu)V譜抗心律失常藥。,2. b類輕度抑制鈉通道（復(fù)活時(shí)間：1s） 代表藥有利多卡因和苯妥英鈉，適用于治療室性心律失常。 3. c類明顯阻滯鈉通道（復(fù)活時(shí)間：10s） 以普羅帕酮、氟卡尼為代表。適用于治療室上性及室性心律失常。,第類 腎上腺受體阻斷藥： 代表藥有普奈洛爾、醋丁洛爾，適用于室上性及室性心律失常。 第類 復(fù)極抑制藥(延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥)： 代表藥有胺碘酮、索他洛爾，適用于治療室上性和室性心律失常。延長(zhǎng)APD和ERP,APD,ERP,第類 鈣通道阻滯藥（抑制鈣離子內(nèi)流）： 代表藥有維拉帕米和地爾硫桌。適用于治療室上性心律失常。,ERP（有效不應(yīng)期）：由0相去極化至3相復(fù)極到膜電 位-60mV的時(shí)間。 APD（動(dòng)作電位時(shí)間）：0相到3相的時(shí)程。,第三節(jié)、常用抗心律失常藥,一、類 鈉通道阻滯藥,（一） a 類,奎尼丁,【藥動(dòng)學(xué)】,口服的生物利用度為70%80%，30 min出現(xiàn)作用，12hr作用最強(qiáng)。 血漿蛋白結(jié)合率為80-90% 心肌濃度=10血藥濃度 肝臟代謝，活性3-三羥奎尼丁 酸性尿中排泄,茜草科，金雞納樹(shù)皮中所含的生物堿,(5-乙烯基-1-氮雜雙環(huán)2.2.2辛烷-7-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基)甲醇,【藥理作用】,與胞漿膜鈉通道結(jié)合，抑制內(nèi)流,1. 降低自律性 4相坡度降低 降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性 對(duì)竇房結(jié)的影響不明顯，但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。,雙向傳導(dǎo)阻滯,2. 減慢傳導(dǎo)速度 阻滯Na+通道，Vmax與振幅均降低; 降低傳導(dǎo)性：?jiǎn)蜗騻鲗?dǎo)阻滯,消除折返,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,ADP,ERP,3. 延長(zhǎng)ERP,抑制 3相鉀外流 2相鈣內(nèi)流,ERP/APD增大 使病變末梢ERP趨于一致，消除折返,4. 其他 抗膽堿；阻斷受體，血壓下降,ERP（有效不應(yīng)期）：由0相去極化至3相復(fù)極到膜電 位-60mV的時(shí)間。 ADP（動(dòng)作電位時(shí)間）：0相到3相的時(shí)程。,屬?gòu)V譜抗心律失常藥。 治療各種快速型心律失常： 心房纖顫和心房撲動(dòng) 頻發(fā)性室上性和室性早搏 用于治療和轉(zhuǎn)復(fù)心律。,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】 安全范圍小,胃腸道反應(yīng)，常見(jiàn)于早期 心血管 - 低血壓 抑制心肌，阻斷受體 - 心律失常 房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯 - 栓塞 心房微血栓纖顫者 金雞納反應(yīng) 惡心、嘔吐常見(jiàn)。有耳鳴、聽(tīng)力減弱、視力模糊、嚴(yán)重時(shí)復(fù)視、神志不清。,不良反應(yīng)多，不作為一線藥物,利多卡因 （酰胺類）,（二）、b類 輕度阻滯鈉通道的藥物,口服吸收完全，但肝首關(guān)消除明顯，僅約1/3量進(jìn)入血液，因此常靜脈給藥。 血漿蛋白結(jié)合率約70%，分布廣泛， 在肝中經(jīng)脫乙基化而代謝，約5-10%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2約2小時(shí)。 靜脈注射作用維持時(shí)間較短，常用靜脈滴注法。,【藥動(dòng)學(xué)】,N-二乙基乙?；?2,6-二甲基苯胺,1. 降低自律性：抑制4相鈉內(nèi)流，促進(jìn)鉀外流。治療量，不影響竇房結(jié)，浦氏纖維的自律性；中毒量，抑制竇房結(jié)。,【藥理作用】,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,ADP,ERP,2 縮短浦氏纖維和心室肌的APD（顯著）和ERP，相對(duì)延長(zhǎng)ERP，消除折返 3 改變病區(qū)傳導(dǎo) 正常組織無(wú)影響 缺血區(qū)，傳導(dǎo)減慢，單相阻滯 雙向阻滯 改善低血鉀和心肌部分除極時(shí)的傳導(dǎo),【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】,CNS 嗜睡，眩暈，頭痛等 劑量過(guò)大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；眼震顫是中毒的早期信號(hào)。 、度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。,治療室性心律失常療效顯著。急性心肌梗死室性心律失常，可作為首選藥 治療急性心肌梗塞及強(qiáng)心苷所致的室性早搏，室性心動(dòng)過(guò)速及心室纖顫有效。,苯妥英鈉（大侖?。?【藥理作用及應(yīng)用】,1. 作用與利多卡因 相似 - 促進(jìn)鉀外流，增加最大舒張電位， - 降低浦氏纖維自律性 - 增大ERP/ADP - 加快傳導(dǎo) 2.與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+K+ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極，故特別適用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常；,5,5-二苯乙內(nèi)酰脲鈉,3.苯妥英不抑制傳導(dǎo)，對(duì)強(qiáng)心苷引起的伴有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動(dòng)過(guò)速效果更佳。 4.對(duì)心梗、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常亦有效。 【不良反應(yīng)】 靜注速度過(guò)快可引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏、心室顫動(dòng)、低血壓、呼吸抑制等。孕婦禁用。,（三）c 類 明顯阻滯鈉通道的藥物,【藥理作用】 1.降低浦氏纖維和心室肌的自律性，減慢傳導(dǎo)速度； 2.適度延長(zhǎng)APD和ERP； 3.較弱的阻斷受體和鈣通道阻滯作用，有輕度的負(fù)性肌力作用。,普羅帕酮,1-2-2-羥基-3-(丙氨基)-丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮,二、類 受體阻斷藥,【藥理作用】 1.降低竇房結(jié)、心房和浦氏纖維的自律性，在運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯； 2.減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長(zhǎng)ERP 。,普萘洛爾,1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽,室上性心律失常，對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)速，尤其與交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)的效果更好； 運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)，嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。 單用奎尼丁或強(qiáng)心苷治療房顫不顯著時(shí)，合用此藥效果更顯著。 對(duì)心?；颊撸芸s小梗死范圍，降低死亡率。 可減少肥厚型心肌病所致的心律失常。,【臨床應(yīng)用】,三、類 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥,【藥理作用】 阻滯 K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷、受體，廣譜抗心律失常藥。 1.降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自律性， 2.減慢房室結(jié)、浦氏纖維的傳導(dǎo)速度， 3.顯著延長(zhǎng)心房和浦氏纖維的APD和ERP 4. 擴(kuò)張血管，冠狀A(yù)，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量。,胺碘酮,2-丁基-3-苯并呋喃基-4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮,【體內(nèi)過(guò)程】 口服和靜注，口服吸收慢，生物利用度50%。連用1周出現(xiàn)作用。肝臟代謝，膽汁糞便排泄。t1/2 14-26天。 【臨床應(yīng)用】 廣譜抗心律失常藥，房顫、房撲、室上性 心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速。頑固性心律失常。,常見(jiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯，偶見(jiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。 長(zhǎng)期用可見(jiàn)角膜褐色微粒沉著，停藥可逐漸消退。 少數(shù)有甲狀腺功能亢進(jìn)或減退。 個(gè)別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。,【不良反應(yīng)】,維拉帕米(異搏定),藥理作用 1、降低自律性：阻止鈣內(nèi)流，能抑制慢反應(yīng)細(xì)胞如竇房結(jié)、房室結(jié)4相自動(dòng)除極而降低自律性。 2、傳導(dǎo)速度：抑制動(dòng)作電位0相最大上升速率和振幅，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。 3、延長(zhǎng)不應(yīng)期：阻滯鈣通道，延長(zhǎng)其恢復(fù)開(kāi)放所需時(shí)間，故延長(zhǎng)慢反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的不應(yīng)期。 4、其它：抗受體、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管。,四、類 鈣拮抗藥,5-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈,【臨床應(yīng)用】 是陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的首選藥 房室結(jié)折返所致的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速效果很好； 減少房顫、房撲的心室率；房性心動(dòng)過(guò)速效果好,【不良反應(yīng)】 口服有便秘、腹脹、頭痛、騷癢等。 靜脈給藥可致血壓降低，暫時(shí)竇性停搏； 禁忌：房室傳導(dǎo)阻滯、心衰及心源性休克及低血壓者,抗快速型心律失常藥物選擇,1、竇性心動(dòng)過(guò)速：維拉帕米，普萘洛爾； 2、房性早搏：普萘洛爾，維拉帕米，奎尼丁， 胺碘酮等； 3、房顫、房撲：預(yù)防可選奎尼丁、強(qiáng)心苷+受體阻滯藥、胺碘酮等，轉(zhuǎn)律用維拉帕米、普萘洛爾、強(qiáng)心苷控制心室率。,4、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：普萘洛爾或維拉帕米普羅帕 酮、奎尼?。?5、室性心動(dòng)過(guò)速：室顫利多卡因（首選）； 室早、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速美西律、普魯卡因胺、胺 碘酮、利多卡因。 6、強(qiáng)心苷中毒心律失常：苯妥英鈉、利多卡因。,第二十章 抗慢性心功能不全藥,慢性心功能不全（CHF，充血性心力衰竭）是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一種超負(fù)荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。,第一節(jié) 心衰的病生及藥物分類,一.心衰時(shí)心臟功能與結(jié)構(gòu)的變化： 1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。 2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。,二.神經(jīng)內(nèi)分泌變化 （早期代償，晚期代償失調(diào)）,1.交感神經(jīng)激活 是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。 2.RAAS的激活 作用來(lái)得慢但持久，使血管緊張素（Ang）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的Ang也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達(dá)，引起心肌重構(gòu)肥厚。,心臟的代償功能,心臟具有豐富的儲(chǔ)備力，能及時(shí)調(diào)整功能強(qiáng)度以適應(yīng)機(jī)體需求的變化。 代償期 當(dāng)心臟負(fù)荷加重時(shí)，機(jī)體可通過(guò)心臟的代償性擴(kuò)張，心率加快和心肌肥大等使心排除量恢復(fù)正常或接近正常，以維持組織代謝需要。 失代償期 當(dāng)心排除量的減少超過(guò)代償?shù)南薅葧r(shí)，如發(fā)生感染、過(guò)度勞累、冠脈供血不足等，可加重心臟負(fù)荷或病變，導(dǎo)致代償不全，表現(xiàn)出臨床癥狀。,三、心肌腎上腺受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,嚴(yán)重心衰時(shí) 1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過(guò)量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時(shí)1受體與興奮性G s蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。,四、藥物分類,1.強(qiáng)心苷類藥 地高辛等 2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利、依那普利等 3.血管緊張素受體拮抗藥，如氯沙坦等。 4.利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。,5.其他治療CHF的藥物 （1）受體阻斷藥 普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。 （2）鈣拮抗藥 氨氯地平等。 （3）非苷類正性肌力（增加心率）藥 米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。 （4）其他血管擴(kuò)張藥 硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。,1. 定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物。,強(qiáng)心苷類（CG）,2. 來(lái)源：從植物中提取，如洋地黃 毒甙，地高辛等，來(lái)源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；動(dòng)物,3.結(jié)構(gòu),分類 慢效 中效 短效 藥物 洋地黃毒苷 地高辛 毒-K （毒毛花苷K） PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白結(jié)合率% 97 25 少 肝腸循環(huán)% 26 7 少 消除方式 肝代謝 腎排泄 腎排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過(guò)程比較,1. 對(duì)心臟作用 （1）加強(qiáng)心肌收縮力,特點(diǎn)： 加強(qiáng)心肌收縮力； 降低衰竭心臟的心肌耗氧量； 增加衰竭心臟的心輸出量。,藥理作用,（2） 減慢心率間接 心輸出量反射性地興奮迷走神經(jīng)心率；,（3） 對(duì)心肌電生理的影響：直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)的反射作用。 1）興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期（ERP）；減慢房室傳導(dǎo)。 大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)。,2）提高浦肯野纖維的自律性，縮短有效不應(yīng)期（ERP），易誘發(fā)心律失常。,2. 利尿作用 通過(guò)正性肌力作用，心排出量，腎血流量利尿。 抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+利尿。,3. 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。 中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。,4. RAAS：降低血漿腎素活性，抑制RAAS形成而保護(hù)心臟。,強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)。,抑制Na+ -K+ - ATP酶（20%），胞內(nèi)Na+ ，促進(jìn)Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制，使Ca2+ 內(nèi)流，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+ 濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+ 增多而產(chǎn)生強(qiáng)心作用。,強(qiáng)心作用機(jī)制,強(qiáng)心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?,中毒量增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同時(shí)重度抑制Na+ -K+ -ATP酶，使胞內(nèi)Na+ 、Ca2+ 大量增加，K+ 減少而致各種心律失常。,1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,臨床應(yīng)用,2. 某些心律失常： （1）心房顫動(dòng) ：350-600次/分，不規(guī)則。,（2）心房撲動(dòng)250-300次/分，規(guī)則,（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速,不良反應(yīng)及防治 安全范圍小。,1. 中毒癥狀 （1）心臟毒性（各型心律失常）：是CG中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)。 快速型心律失常如室性早搏；房室傳導(dǎo)阻滯；竇性心動(dòng)過(guò)緩等。,（2）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉是CG早期中毒表現(xiàn)。 （3）CNS反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、眩暈。 視覺(jué)障礙：黃色、綠色視、視物模糊是CG中毒的重要標(biāo)志。,2. 預(yù)防： （1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀； （2）觀察中毒先兆和心電圖變化 ； （3）監(jiān)測(cè)血藥濃度，劑量個(gè)體化。,3. 治療： （1）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥； （2）快速型心律失常，除補(bǔ)鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；,(3)緩慢型心律失常，可選用阿托品或異丙腎上腺素治療。 (4)極嚴(yán)重者地高辛。,用法,1. 全效量法（洋地黃化量）：指在短時(shí)間內(nèi)給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。,2每日維持量法：地高辛逐日恒量給藥法:根據(jù)t1/2 (36h) 給藥，經(jīng)67 天可獲治療效果。,藥物相互作用 1. 奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、 普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換組織中的地高辛） 2. 苯妥英鈉則可降低。 3. 擬Adr藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強(qiáng)心苷毒性。 4. 與受體阻滯藥和利舍平合用，可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。,非強(qiáng)心甙類正性肌力藥,磷酸二酯酶抑制劑，選擇性地抑制心肌細(xì)胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，心肌收縮力加強(qiáng)、心輸出量增加。對(duì)心率和動(dòng)脈壓等影響很小。 主要用于頑固性慢性心功能不全。尤其是應(yīng)用強(qiáng)心甙無(wú)效的病例。米力農(nóng)的作用比氨力農(nóng)強(qiáng)?？诜行?。,氨力農(nóng) 、米力農(nóng),氨力農(nóng) , 5-氨基-3,4雙吡啶-6(1H)-酮,米力農(nóng) 2-甲基-6-氧-1,6-二氫-3,4雙吡啶-5-甲腈,受體激動(dòng)藥，主要興奮1受體，增強(qiáng)心肌收縮性，增加心輸出量，但對(duì)心率改變不大，對(duì)血管2受體有一定作用，可降低外周阻力，減輕心臟后負(fù)荷，對(duì)多巴胺受體無(wú)影響。 適用于對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳的慢性心功能不全患者。,多巴酚丁胺,4-2-1-甲基-3-(4-羥苯基)丙基氨基乙