藥物源長QT綜合征的防治.ppt

藥物源性長QT綜合征的防治,汪芳 北京醫(yī)院 心內(nèi)科,目錄,定義與分類,74歲男性，以“腹痛、進(jìn)行性加重伴便血2天”為主訴急診就診 查心電圖示V1-6 ST段弓背向上抬高0.2-0.7mv伴T波倒置，V1-5病理性Q波形成。心肌酶：CK-MB 56.1ng/ml，MYO 63.3ng/ml，cTNI 14.8ng/ml；診斷“急性廣泛前壁心梗，下消化道出血”，轉(zhuǎn)入CCU 予雙聯(lián)抗聚、低分子肝素抗凝、抗感染（莫西沙星）及PPI抑酸 后出血停止，但呼吸困難加重，進(jìn)一步行UCG示心臟室間隔、前壁運動極差，EF30% 既往高血壓病、高脂血癥、糖尿病病史,病例分析：,定義與分類,入院下午行急診PCI，術(shù)中示mLAD100%閉塞伴血栓形成, dLCX25-50%狹窄，OM3開口75%狹窄, mRCA25%狹窄，右冠優(yōu)勢型，于mLAD植入支架1枚。術(shù)后繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板、抗凝、穩(wěn)定斑塊、抗心肌缺血、擴(kuò)冠、抑酸、抗感染（莫西沙星）及保肝（阿托莫蘭）治療 術(shù)后患者頻發(fā)房撲、房顫，曾靜脈應(yīng)用西地蘭、胺碘酮及艾司洛爾，并加用地高辛、胺碘酮口服治療維持竇性心律 入院第7天凌晨突發(fā)意識喪失，心電遙測回顧如下：,病例分析：,尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp），心室率約200次/分，由一個室早（R-on-T）誘發(fā),電除顫后復(fù)查心電圖發(fā)現(xiàn)QTc極度延長（達(dá)652ms），HR50-60次/分,定義與分類,亦稱QT間期延長綜合征 一種心室復(fù)極時程延長、不均一性增大的疾病 心電圖表現(xiàn)：QT間期延長、T波和（或）U波異常、易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速（torsade de pointes,TdP） 臨床表現(xiàn)：暈厥、抽搐或猝死為主的綜合征,長QT間期綜合征(long QT syndrome, LQTS),獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,定義與分類,推薦QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms 不論女性或男性，QTc500ms都屬于明顯的異常 臨床上常將QTc440 ms作為QT間期延長的界值，但實際上有10一20的正常人超出這個范圍,QT間期延長,J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,定義與分類,舉例：,QT間期延長,定義與分類,典型特征：QRS波群的波幅和波形圍繞等電位線扭轉(zhuǎn) 特殊類型的多形性室速 不伴QT間期延長者稱為多形性室速 Tdp與多形性室速的發(fā)病機(jī)制與治療不同，需明確鑒別,尖端扭轉(zhuǎn)型室速 (Tdp),尖端扭轉(zhuǎn)型室速,定義與分類,先天性LQTS 由基因缺陷引起復(fù)極異常的遺傳性心臟病 獲得性LQTS 由藥物、心臟疾?。ㄐ牧λソ?心衰)、心肌缺血、心動過緩等）、代謝異常（電解質(zhì)紊亂）等因素引起的以可逆性QT間期延長伴TdP發(fā)作的臨床綜合征 其中在普通人群中藥物性因素最常見,LQTS分類：,發(fā)生機(jī)制,分子機(jī)制：,心肌細(xì)胞動作電位的產(chǎn)生依賴于 電壓門控離子通道的離子傳導(dǎo)活性,發(fā)生機(jī)制,復(fù)極時相以延遲整流K+通道電流（Ik）為主 有二種不同的K+組分 快速激活（Ikr） 緩慢激活（Iks） 若Ikr受阻則出現(xiàn)QT間期延長及T、U波異常 如左圖，QT間期延長主要為第3時相延長，而可引發(fā)QT間期延長的藥物多為阻斷Ikr,分子機(jī)制：電壓依賴性K+通道電流,發(fā)生機(jī)制,快速延遲整流鉀電流（ Ikr ）：主要復(fù)極電流 阻滯快速延遲整流鉀電流（ Ikr ） 抑制快速延遲整流鉀電流（ Ikr ）通道表達(dá) 緩慢延遲整流鉀電流（ Iks）：主要復(fù)極儲備 復(fù)極儲備下降:靜息狀態(tài)下Iks對復(fù)極幾乎不起作用，當(dāng)其他復(fù)極電流異常時， Iks明顯延長，使心肌復(fù)極顯著延長 內(nèi)向電流： 部分藥物還可通過增強鈉電流和L型鈣電流延長QT間期,分子機(jī)制：,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. 藥物性長QT綜合征進(jìn)展。中華內(nèi)科雜志；2010,49（5）：444-447.,發(fā)生機(jī)制,早期后除極（EAD）： 心肌細(xì)胞動作電位2期或3期發(fā)生的振蕩性后電位 動作電位未能進(jìn)入復(fù)極狀態(tài)而再一次發(fā)生除極，產(chǎn)生可傳播的單個或成串室性期前收縮，從而誘發(fā)快速心律失常,電生理機(jī)制：,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. 藥物性長QT綜合征進(jìn)展。中華內(nèi)科雜志；2010,49（5）：444-447.,發(fā)生機(jī)制,跨室壁復(fù)極離散度： 不同心肌層存在復(fù)極差異，心外膜動作電位時程最短 中層心肌細(xì)胞（M細(xì)胞）動作電位時程最長，決定了QT間期的時間 此種生理性的跨室壁復(fù)極離散性通常不會誘發(fā)Tdp 藥物選擇性作用引起M細(xì)胞（通常）動作電位時程延長，則增加了復(fù)極離散度，容易形成折返激動，從而誘發(fā)Tdp,電生理機(jī)制：,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. 藥物性長QT綜合征進(jìn)展。中華內(nèi)科雜志；2010,49（5）：444-447.,發(fā)生機(jī)制,藥物誘發(fā)的LQTS可能是亞臨床先天性LQTS 這與基因突變的表達(dá)及基因功能上多態(tài)性的存在有關(guān) 但服用“危險”藥物期間先天性LQTS到何種程度能引起Tdp并不明確,遺傳易感性：,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,危險因素,住院患者Tdp危險因素：,J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,危險因素,血藥濃度增加： 各種原因引起的血藥濃度增加，均可使QT間期延長加重 奎尼丁例外，Ikr強抑制劑，低濃度時即可延長動作電位時程 靜脈與口服藥物比較： 與口服給藥相比，同等劑量的靜脈用藥通常血藥濃度更高 動物實驗顯示，快速給藥較緩慢給藥更易引發(fā)Tdp 亞臨床型先天性LQTS對藥物的易感性： 藥物誘發(fā)Tdp患者中5%-20%可能為亞臨床型先天性LQTS,藥物誘發(fā)Tdp的相關(guān)危險因素：,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,危險因素,前述患者具備哪些Tdp危險因素？ 老齡 急性心肌梗死 竇性心動過緩 抗心律失常藥物應(yīng)用（靜脈及口服） 其他可能延長QT間期藥物（莫西沙星）,病例分析：,相關(guān)藥物,奎尼?。?對鈉通道和Ikr通道均有阻滯作用 血漿濃度高時，對鈉通道作用強；反之，對Ikr通道作用強 高通道時對鈉電流的阻滯抵消了對Ikr阻滯帶來的QT間期延長 導(dǎo)致QT間期延長常發(fā)生于低劑量或亞治療劑量 普魯卡因胺 主要通過其代謝產(chǎn)物N-乙酰普魯卡因胺阻滯Ikr通道 此種代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，腎功能不全者應(yīng)用該藥易誘發(fā)Tdp,抗心律失常藥物： I類抗心律失常藥物,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. 藥物性長QT綜合征進(jìn)展。中華內(nèi)科雜志；2010,49（5）：444-447.,相關(guān)藥物,伊布利特、多非利特、索他洛爾： 阻滯Ikr通道呈現(xiàn)逆向使用依賴性 動作電位延長程度在心率減慢時更嚴(yán)重 該類藥物誘發(fā)QT間期延長在心動過緩時更嚴(yán)重 胺碘酮 可延長QT間期，但治療劑量下，Tdp發(fā)生率卻較低 多離子通道阻滯劑，能均勻性延長不同心肌細(xì)胞的QT間期 非競爭性拮抗心臟受體，間接降低Tdp的發(fā)生,抗心律失常藥物： III類抗心律失常藥物,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. 藥物性長QT綜合征進(jìn)展。中華內(nèi)科雜志；2010,49（5）：444-447.,相關(guān)藥物,抗心律失常藥物： 胺碘酮,. Pacing Clin Electrophysiol.2006V29N7:712-8.,QT間期超過500ms或較基礎(chǔ)QT間期延長 超過25%, 應(yīng)用胺碘酮需謹(jǐn)慎。,胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南( 2008),相關(guān)藥物,非抗心律失常藥物：阿奇霉素,相較阿莫西林，阿奇霉素引起的 心血管死亡危險增加（風(fēng)險比2.49）,在心血管疾病高危人群中，每100萬例阿奇霉素治療估計增加245例額外心血管死亡,N Engl J Med 2012;366:1881-90.,相關(guān)藥物,在5天阿奇霉素治療期間，心血管死亡呈小幅絕對增加，并在基線心血管疾病危險高的患者中最顯著1 。 2013年3月12日，F(xiàn)DA警告，阿奇霉素可能引起心電活動異?；驖撛谥滤佬孕穆墒С? 。 FDA警告：正在接受阿奇霉素治療的患者不可擅自停藥，而醫(yī)務(wù)人員處方抗菌藥物時，需了解患者有無發(fā)生QT間期延長和心律失常的潛在風(fēng)險2 。,非抗心律失常藥物：阿奇霉素,1、N Engl J Med 2012;366:1881-90. 2、/Drugs/DrugSafety/ucm341822.htm,相關(guān)藥物,非抗心律失常藥物：多潘立酮,Current Drug Safety,2010,5,257-262.,在合并低鉀血癥、高齡、心臟疾病或合用其他CYP3A4酶抑制劑及可能引起QT間期延長藥物時，需警惕多潘立酮有加重QT間期延長風(fēng)險。,相關(guān)藥物,引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速危險的藥物,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,相關(guān)藥物,抗心律失常藥物導(dǎo)致QT間期延長伴發(fā)Tdp比較常見，發(fā)生率為1%-10% 1 非抗心律失常藥物誘發(fā)Tdp發(fā)生率不清楚，但低于抗心律失常藥物 非抗心律失常藥物誘發(fā)Tdp常見于大劑量使用或藥物代謝異常情況下 非抗心律失常藥物誘發(fā)Tdp由于為非心血管病用藥或全科醫(yī)生用藥，反而更容易遭到忽視,引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速危險的藥物,1、J Am Coll Cardiol,2006,48:e247-e346. 獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,相關(guān)藥物,對所有藥物過量患者評估是否存在Tdp預(yù)警心電圖表現(xiàn) 盡量避免門診處方易發(fā)生藥物過量而導(dǎo)致Tdp的抗抑郁藥 正確理解QT間期延長與致心律失常作用 對患者進(jìn)行風(fēng)險效益評估，合理使用可能誘發(fā)Tdp的藥物,正確評估和處理藥物與Tdp的關(guān)系,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,QTc間期延長 QTc500ms者Tdp的發(fā)生危險增加2-3倍1 T-U波畸形 T-U波形態(tài)異常通常包括T波低平、雙向、U波加大并與T波融合 間歇依賴現(xiàn)象 Tdp開始前可出現(xiàn)典型的短-長-短RR間期,識別Tdp發(fā)作的心電圖預(yù)警信號,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,T波電交替,識別Tdp發(fā)作的心電圖預(yù)警信號,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,QRS波群典型特征： QRS波群的形態(tài)及極向圍繞等電位線呈周期性變化 典型者，其振幅可類似正弦曲線 這種周期性變化常發(fā)生在5-15個心動周期中 Tdp的心率一般為160-240次/分，慢于室顫的心率,Tdp的心電圖特征,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,短-長-短周期： 藥物引發(fā)的Tdp，通常先出現(xiàn)短-長-短RR間期變化 反復(fù)出現(xiàn)室早和新的間歇，最終誘發(fā)Tdp,Tdp的心電圖特征,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,箭頭所指為一次室性早搏，長間歇后引發(fā)Tdp,防治措施,溫醒現(xiàn)象： 室速發(fā)作初始的幾個心搏頻率較其后的心搏稍慢 冷卻現(xiàn)象： 通常可自行終止，室速終止前的2-3個心博頻率常有先減慢后終止的規(guī)律,Tdp的心電圖特征,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,多形性室速大多有疾病誘因，如急性心肌缺血、心衰、缺氧等 二者的鑒別： 有無QT間期延長 有無間歇依賴現(xiàn)象 有無導(dǎo)致QT間期延長的相關(guān)因素,Tdp與多形性室速的鑒別,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,立即停止明確或可能誘發(fā)Tdp的藥物（I類，A級） 詳細(xì)詢問用藥史，特別是主動詢問可造成QT延長的相關(guān)藥物使用史 立即停止導(dǎo)致QT間期延長的藥物，并選擇替代藥物治療 無法判斷的情況下，盡量停用暫時并不十分必須的藥物 進(jìn)行連續(xù)的QTc間期監(jiān)測,藥物源性LQTS和Tdp的處理：急性期,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,防治措施,靜脈注射硫酸鎂（IIa類，B級） 無論血鎂水平如何，靜脈注射硫酸鎂均是終止Tdp的一線藥物 硫酸鎂1-2g加入5%葡萄糖液稀釋至10ml，5-20min注入 如Tdp仍持續(xù)發(fā)作，必要時再予同樣方法靜脈注射硫酸鎂2g 之后可采用靜脈滴注（2g硫酸鎂加入100-250ml液體中），直至Tdp消失 使用硫酸鎂時，一般不需監(jiān)測血鎂水平,藥物源性LQTS和Tdp的處理：急性期,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,防治措施,積極糾正低鉀（IIb類，C級） 支持證據(jù)有限，但建議將血鉀水平保持至4.5-5.0mmol/L 靜脈補鉀可以逆轉(zhuǎn)奎尼丁引起的QT間期延長 高危的住院患者應(yīng)積極努力使血鉀和血鎂保持在正常水平,藥物源性LQTS和Tdp的處理：急性期,獲得性長QT間期綜合征的防治建議。中華心血管病雜志；2010,38（11）：961-969. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,防治措施,其他藥物 明顯心動過緩，等待臨時起搏時，可短時使用如阿托品、異丙腎上腺素等提高心率藥物 抗心律失常藥物治療價值有限，但可考慮使用利多卡因和美西律 對于心動過緩已接受起搏的患者，可考慮使用受體阻滯劑 非藥物治療 Tdp不能自行終止或蛻化為室顫，立即實施電復(fù)律 對心動過緩和明顯長間歇依賴者可考慮經(jīng)靜脈心房或心室臨時起搏，起搏頻率維持80次/分左右,藥物源性LQTS和Tdp的處理：急性期,獲得性長QT間期綜合征