治療慢性心功能不全藥.ppt

1,治療充血性心力衰竭的藥物 Drugs Used in Congestive Heart Failure,2,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退,靜脈系統(tǒng)淤血,3,一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化 1、功能變化 收縮功能障礙 （心肌收縮性 ） 舒張功能障礙 （心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心 室的順應(yīng)性降低 ） 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟 指數(shù)、心室壓；左、右室舒張末壓、右房壓 ）,4,2、結(jié)構(gòu)變化 心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增 加，心肌組織纖維化 心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致形態(tài) 和功能改變）,5,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化） 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+ ,心肌損傷 血管收縮（后負(fù)荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 Ang濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血 管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達(dá)， 心肌肥厚、醛固酮分泌,6,3、其他 精氨酸加壓素增多（收縮血管）、內(nèi)皮素增多（收縮血管，促生長致心室重構(gòu)）、腫瘤壞死因子（TNF-）增多促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 心房鈉尿肽、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（ 有益）,7,三、 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1. 1受體下調(diào)，密度 2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs 心臟對(duì) 受體激動(dòng)藥敏感性 ，cAMP,8,Drug used in CHF,正性肌力藥 Positive Inotropic Agents 強(qiáng)心苷 (Cardiac glycoside) 擬交感N藥 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 藥 (phosphodiesterase inhibitor, PDEI),9,1. RAAS抑制藥 ACEI AT1阻斷要 醛固酮受體拮抗藥(Aldosterone receptor antagonism) 2. 利尿藥 (Diuretics) 3. -受體阻斷藥 4. 正性肌力藥 Positive Inotropic Agents 強(qiáng)心苷 (Cardiac glycoside) 擬交感N藥 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 藥(phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 5. 血管擴(kuò)張藥 (Vasodilators),10,1. RAAS抑制藥 ACEI AT1阻斷要 醛固酮受體拮抗藥 2. 利尿藥 (Diuretics) 3. -受體阻斷藥 4. 正性肌力藥 Positive Inotropic Agents 強(qiáng)心苷 (Cardiac glycoside) 擬交感N藥 (sympathomimetics) 磷酸二酯酶 藥(phosphodiesterase inhibitor, PDEI) 5. 血管擴(kuò)張藥 (Vasodilators),Drug used in CHF,11,Cardiac Glycosides,Source and Chemical structure,12,甾核 Steroid,內(nèi)酯環(huán) Lactone ring,三分子洋地黃毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）,Chemical structure of Digoxin,苷元 aglycone (正性肌力),（C14) -OH的數(shù)目決定各類強(qiáng)心苷制劑的 極性，從而影響它們的體內(nèi)過程,13,II、Preparations and Pharmacokinetics： 洋地黃毒苷 digitoxin 極性最小 p.o 地高辛 digoxin p.o 毛花苷丙 cedilanid p.o iv 毒毛花苷K 極性最大 iv 1、甾核上只有一個(gè)羥基 2、digitoxin 、digoxin (t1/2),14,III. Effect and Mechanisms,1、 Positive Inotropic Action 1) 加快心肌縮短速度 2) CHF病人心肌耗氧減少 3）CHF病人的CO增加，并由于CO增 加，而降低過高的交感神經(jīng)張力。,15,決定心肌耗氧因素,16,室壁張力 心肌收縮力 每分射血時(shí)間 每博射血時(shí)間 心率,決定心肌耗氧因素,17,Mechanism ： Inhibits Na+, K+ - ATPase,強(qiáng)心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交換 C內(nèi)Na+短暫 C內(nèi)Na+ 超負(fù)荷， 失K+ 影響Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制 Ca2+超負(fù)荷 異位節(jié)律點(diǎn) 自律性 Na+ 外流，Ca2+內(nèi)流 遲后去極 Na+ 內(nèi)流，Ca2+外流 C內(nèi) Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治療量,中毒量,19,2、負(fù)性頻率 (Negative chronotropic action) 1) benefit to CHF： O2 consumption 舒張期 O2 supply 2) mechanism： CO 反射性 vagus 直接 vagus 直接 sinus (high dose),20,3、負(fù)性傳導(dǎo) Mechanism: (1) (2) 同上 (3)直接 A-V node (high dose),21,22,5、Influences to ECG a、ST段下降，T波低平或倒置 b、QT間期縮短（復(fù)極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） c、PP間期延長（心率） d、PR間期延長（房室傳導(dǎo)減慢）,23,（二）對(duì)腎臟的作用 強(qiáng)心苷 CO 腎血流量 Na+-K+-ATP酶 （腎小管細(xì)胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 （三）對(duì)血管的作用 正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少， 心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部 血流增加,24,二、體內(nèi)過程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝腸循環(huán) (%) 時(shí)間 失時(shí)間 方式 (%) 洋地黃毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝為主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 腎排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 腎排,25,IV. Uses:,1、CHF （正性肌力和負(fù)性HR） 不同病因?qū)е碌腃HF，療效不同。 2、Certain Arr.（負(fù)性傳導(dǎo)） 房顫（傳導(dǎo) 心室率） 房撲 室上性陣發(fā)性心動(dòng)過速,26,V、Adverse effects,1、GI effect: 厭食、惡心、腹瀉 （最常見早期癥狀，但需鑒別） 2、CNS reaction and visual effect 眩暈、頭痛、失眠、譫妄； 黃視、綠視、視物模糊 （視覺障礙 Indication of withdrawal ）,27,3、cardiac reaction 1) Tachyarrhythmias (正性自律性、遲后 去極）： 室早、二聯(lián)律 是最常見早期癥狀- withdrawal 2) 房室傳導(dǎo)阻滯： 3) 竇性心動(dòng)過緩：60次/分- withdrawal,28,Prevention of toxicity：,1) 注意先兆癥狀 2) 測血藥濃度 避免中毒的易促因素： 低血K、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、腎功能低下等。 4) 注意藥物相互作用,29,Treatment of toxicity：,過速型Arr: 鉀鹽、*苯妥因鈉、利多卡因 2）緩慢型Arr: Atrop. Digoxin Antibody： 治療洋地黃類中毒,30,VI、Method of administration 1、Typical： 2 steps：loading dose “digitalization” maintenance dose 2、每日維持量法,31,地高辛 全效量0.25mg tid2 維持量 0.25mg /天 每日維持量 0.25mg /天，67天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,32,Sympathomimetics,1、-r agonist：多巴酚丁胺 dobutamine 因CHF時(shí)1-r、2-r下調(diào)或脫偶聯(lián)， 緩解作用有限， 不宜使用。 2、新DA受體激動(dòng)藥 異波帕胺 ibopamine: 1 : 正性肌力 2： 擴(kuò)張血管 D1: 擴(kuò)張血管 D2: NA釋放,33,氨力農(nóng) amrinone 米力農(nóng) milrinone Commonness:,PDEI,34,1、Effect: 正肌擴(kuò)管藥（Inodilator) 2、Mechanism： PDE III cAMP降解 C內(nèi)cAMP 開放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和VSMC肌漿網(wǎng)攝鈣，正性 心肌松弛性，擴(kuò)張血管。 3、Uses： 急性HF和對(duì)其他藥無效的CHF。,35,氨力農(nóng) Amrinone： 口服易致血小板和肝損壞； iv可致Arr. 米力農(nóng) Milrinone 口服給藥毒性 Amr.； 但死亡率。,36,ACEI,Drugs 卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 緩解或消除CHF癥狀 提高生活質(zhì)量 逆轉(zhuǎn)心室肥厚 降低病死率,37,38,氯沙坦 losartan 1、選擇性AT1受體阻斷劑 （ AT1受體: VSM、心肌、腦、腎、 腎上腺皮質(zhì)球狀帶） 2、 不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫， 但可致高血鉀。,AII Receptor Blocker (ARB),39,臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)：,沒有足夠的證據(jù)證實(shí)ARBs比ACEI優(yōu)越。 可作為不能耐受ACEI的替代治療。 原因： 1) ARBs 對(duì)緩激肽無影響； 2）拮抗AT1受體，Ang可能轉(zhuǎn)而主要激動(dòng)能引起細(xì)胞凋亡的AT2受體.,40,-Blocker,Effect and Mechanism: 1、 拮抗CHF時(shí)過高的交感神經(jīng)活性 （HR、心肌收縮力、腎素分 泌 ） 2、 久用上調(diào)受體,41,Uses: 各種原因?qū)е碌腍F， 效最好為擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的心衰。 用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。 注意： 應(yīng)用的初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功 惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。,42,Drugs:,1、美托洛爾（Metoprolol) 不2 ，不導(dǎo)致血管阻力增加。 2、卡維地洛（Carvedilol） 1、2、1 擴(kuò)血管，降低后負(fù)荷；改善心肌重構(gòu)。（Car. 較 Met. 為好的原因之一）。,43,Aldosterone antagonist,螺內(nèi)酯 spironolactone 1、醛固酮在心衰發(fā)病機(jī)制中的作用 1） 水、電解質(zhì)紊亂（水鈉、Arr）； 2） 心肌重構(gòu)； 心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中存在大量的醛固酮受體，,44,2、 Clinical Uses： 各種原因引起的心室收縮功能不良導(dǎo)致HF。 在用了ACEI、受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴(yán)重癥狀者，都應(yīng)給予螺內(nèi)酯。,45,Diuretics,1. Effects on CHF 1）血容量 前負(fù)荷 2） 血管擴(kuò)張后負(fù)荷 2. 選藥（根據(jù)病情）： 輕度： 噻嗪類 (Thiazides) 急性或嚴(yán)重：呋塞米 (Furosemide iv),46,Vasodilators,Direct Vasodilator：肼屈嗪（Hydralazine