疫性血小板減少性紫癜.ppt

免疫性血小板減少性紫癜 臨床醫(yī)師關(guān)注的一些問題,簡介,免疫性血小板減少性紫癜（Immune thrombocytopenic purpura ，ITP），又名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura ）是一種成人和兒童免疫介導(dǎo)的獲得性的疾病，特征為血小板計數(shù)暫時或持續(xù)性降低，根據(jù)血小板減少程度出血危險性增加。 RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393.,原發(fā)性、繼發(fā)性ITP（primary secondary immune thrombocytopenia）的定義,2007年ITP國際工作組（International Working Group ， IWG）就ITP命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)達成共識 2009年中國血液學(xué)會提出修訂標(biāo)準(zhǔn)建議 推薦使用“免疫性”，強調(diào)由免疫介導(dǎo)；ITP前冠以“原發(fā)性”，取代“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，體現(xiàn)缺乏明確的原始或基礎(chǔ)病因，并與基礎(chǔ)疾病、相關(guān)藥物或已明確的免疫性血小板減少癥區(qū)別 “紫癜 ”一詞欠恰當(dāng)，因為大多數(shù)患者無出血癥狀或出血輕微，ITP 是“免疫性血小板減少癥”（immune thrombocytopenia）的簡寫。,原發(fā)性、繼發(fā)性ITP（primary secondary immune thrombocytopenia）的定義,除一些罕見繼發(fā)性ITP（如輸血相關(guān)紫癜）保留原名外，其他統(tǒng)稱為“繼發(fā)性血小板減少癥”（secondary ITP ），并用括號注明基礎(chǔ)疾病。如繼發(fā)性ITP（系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)）和繼發(fā)性ITP（人免疫缺陷病毒相關(guān)），或?qū)憺橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)ITP和人免疫缺陷病毒相關(guān)ITP。 繼發(fā)性ITP與藥物相關(guān)，明確注明“某藥物誘導(dǎo)”，如繼發(fā)性ITP（奎寧誘導(dǎo)）。 肝素誘導(dǎo)的血小板減少（Heparin-induced thrombocytopenia ，HIT），臨床特征獨特，保留原名和縮寫。,原發(fā)性、繼發(fā)性ITP（primary secondary immune thrombocytopenia）的定義,如無系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合癥的典型臨床表現(xiàn)，僅抗核抗體和抗心磷脂抗體陽性，仍屬原發(fā)性ITP，而不診斷為繼發(fā)性ITP RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393. 侯明.中華血液學(xué)雜志，2009，30（9）：574-575.,ITP診斷閾值,IWG修訂閾值：100109/L,新閾值便于臨床實踐；比較不同臨床研究；避免將大多數(shù)妊娠相關(guān)的血小板減少納入ITP。 RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393. 侯明.中華血液學(xué)雜志，2009，30（9）：574-575.,ITP分期及嚴(yán)重性,急性ITP（acute ITP）：自診斷之日起，3個月之內(nèi)，新診斷的ITP（newly diognosed ITP） 持續(xù)ITP（persistent ITP）：3-12個月，未自發(fā)緩解或治療后不能持續(xù)完全緩解患者 慢性ITP（chronic ITP）：持續(xù)12個月以上 重癥ITP：指PLT1萬，就診時存在需治療的出血癥狀、或常規(guī)治療中出現(xiàn)新的出血癥狀需要加用其他提高血小板的藥物或需要增加現(xiàn)有藥物的劑量。,ITP分期及分型,難治性ITP：指滿足以下3個條件的患者：（1）脾切除無效或有效后復(fù)發(fā)；（2）仍需要治療，降低臨床嚴(yán)重出血危險；（3）原發(fā)性ITP診斷明確，無其他引起血小板減少的原因。 目前IWG專家組：內(nèi)科治療無效ITP患者，尤其是成年患者，在未接受脾切除治療前不能稱為難 治性ITP，應(yīng)注明“對某種或多種藥物治療無效”。 RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393. 侯明.中華血液學(xué)雜志，2011，32（3）：214-216.,ITP發(fā)病機制,多年來對ITP 發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn), 除體液免疫機制外, 在ITP 尤其是慢性ITP 的發(fā)病中, 細胞免疫起了非常重要的作用。 血小板自身抗體是引起血小板破壞的主要原因; 血小板自身抗體還可影響巨核細胞克隆的形成和血小板的生成; 自身反應(yīng)性T細胞在ITP的發(fā)病機制中起重要作用。 Stasi R,et al. Thromb Haemost,2008,99(1):4- 13. McMillan R. Semin Hematol, 2007, 44 (4Suppl 5):S3- S11.,ITP發(fā)病機制,Gernsheimer T. The Oncologist 2009;14:1221,ITP發(fā)病機制,ITP發(fā)病機制,ITP診斷中的問題,推薦以血小板膜抗原特異性自身抗體檢測抗原特異性自身抗體，鑒別免疫性與非免疫性血小板減少；不推薦常規(guī)檢查血小板生成素，僅作為診斷困難時鑒別血小板減少或破壞增加 的輔助檢測，以助ITP于再障后低增生MDS的鑒別。,治療目標(biāo),ITP治療的主要目標(biāo)是提供安全的血小板數(shù)量（如防治重要出血）而不苛求將血小板數(shù)量校正到正常水平。 ITP患者的治療要考慮患者的疾病嚴(yán)重程度和年齡，因為出血的危險性和致死率隨年齡增加而兒童最低。 致命性出血常發(fā)生在血小板低于30 109/L成年ITP患者。,治療目標(biāo),考慮到目前有效治療的現(xiàn)實及潛在毒性，一個關(guān)鍵性的概念是輕度血小板減少的無癥狀患者應(yīng)避免不必要的治療。 治療應(yīng)著眼于有出血癥狀的患者。基于血小板數(shù)量閾值的治療仍存在爭論。多數(shù)指南建議，成人ITP血小板低于30 109/L應(yīng)考慮治療；ICIS組則推薦無出血癥狀兒童，不管血小板數(shù)量多少不需要治療（按需要治療者除外）。未來可嘗試個體化治療。,治療目標(biāo),初診患者或要求第一時間治療患者治療目的是盡快達到安全血小板數(shù)量以預(yù)防或終止出血，保證合適的生活質(zhì)量并最少治療相關(guān)毒性。僅少數(shù)患者經(jīng)常規(guī)皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療后期望獲得自發(fā)的持續(xù)緩解。但是，新療法的應(yīng)用，因為早期干預(yù)增加了長期反應(yīng)的幾率。 持續(xù)或慢性ITP的治療目的很難確定，通常希望延遲或避免更多治療毒性，如脾切除或免疫抑制。因此，“基于要求的治療”或可預(yù)見的出血狀態(tài)或手術(shù)操作是另一種需治療的恰當(dāng)方法。最小量的皮質(zhì)激素是慢性ITP的治療原則。,治療目標(biāo),1、下述的危險因素增加出血風(fēng)險：（1）年齡的增加、患病時間延長，出血風(fēng)險加大；（2）血小板功能缺陷；（3）凝血因子缺陷；（4）未被控制的高血壓；（5）外科手術(shù)或外傷；（6）感染；（7）必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。 2、若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療。在下列臨床過程中，血小板計數(shù)的參考值分別為：口腔科檢查：20109/L；拔牙或補牙： 30109/L；小手術(shù)： 50109/L；大手術(shù)： 80109/L；自然分娩： 50109/L；剖腹產(chǎn)： 80109/L。,治療反應(yīng)的界定,治療反應(yīng)的界定應(yīng)該反應(yīng)全面的臨床主要終末點如出血和生活質(zhì)量，而不是以血小板數(shù)量閾值；不過對治療反應(yīng)而言，血小板數(shù)量是直觀的、與臨床相關(guān)且易于比較。,治療反應(yīng)的界定,Proposed criteria for assessing response to ITP treatments CR: platelet count 100 109/L and absence of bleeding R: platelet count 30 109/L and at least 2-fold increase the baseline count and absence of bleeding Time to response: time from starting treatment to time of achievement of CR or R NR: platelet count 30 109/L or less than 2-fold increase of baseline platelet count or bleeding Loss of CR or R: platelet count below 100 109/L or bleeding (from CR) or below 30 109/L or less than 2-fold increase of baseline platelet count or bleeding (from R),治療反應(yīng)的界定,Corticosteroid-dependence The need for ongoing or repeated doses administration of corticosteroids for at least 2 months to maintain a platelet count at or above 30 109/L and/or to avoid bleeding (patients with corticosteroid dependence are considered nonresponders),治療反應(yīng)的界定,For response criteria in refractory ITP HRQoL indicates health-related quality-of-life assessment. Platelet counts should be confirmed on at least 2 separate occasions (at least 7 days apart when used to define CR, R) or 1 day apart when used to define NR or loss of response. Baseline platelet count refers to platelet count at the time of starting of the investigated treatment; for postsplenectomy response evaluation, basal platelet count refers to the platelet count before patient was first treated (initial treatment). Late responses not attributable to the investigated treatment should not be defined as CR or R (see Table 3). The 2 definitions are not mutually exclusive: the first definition, collectively represented using Kaplan-Meyer analysis, is more suitable for short-course treatments aimed at inducing prolonged remission of the disease, whereas the second one is more suitable to evaluate the overall benefit of continuous or intermittent repeated administration of agents 。,治療目標(biāo),治療反應(yīng)的界定,Individual agents for treatment of ITP and the time to the first and peak responses if using the reported dose range Agent treatment Reported dose range Time to initial response Time to peak response Prednison 1-4 mg/kg po daily 1-4 wk 4-14 d 7-28 d Dexamethasone,40 mg po or iv daily 4 d d2-14d 4-28 d for 4-6 courses every 14-28 IVIg 4-1 g/kg per dose iv (1-5 doses) 1-3 d 2-7 d Anti-D 75 g/kg per dose iv 1-3 d 3-7 d Rituximab 375 mg/m2 per dose iv 7-56 d 14-180 d (4 weekly doses) Splenectomy Laparoscopic 1-56 d 7-56 d Vincristine4 up to 2 mg/dose iv (4-6 weekly doses) 7-14 d 7-42 d Vinblastine 0.1 mg/kg per dose iv (6 weekly doses) 7-14 d 7-42 d Danazol 400-800 mg po daily 14-90 d 28-180 d Azathioprine 2 mg/kg po daily 30-90 d 30-180 d AMG 3-10 g/kg weekly sc 5-14 d 14-60 d Eltrombopag 50-75 mg po daily 7-28 d 14-90 d,難治性ITP定義、治療目標(biāo)及 反應(yīng)評估,難治性患者應(yīng)滿足2個標(biāo)準(zhǔn)：脾切除失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)；患者表現(xiàn)為嚴(yán)重ITP或出血危險性需要治療。 難治性患者可能對激素或丙種球蛋白治療暫時有效；對切脾的反應(yīng)非常重要，對藥物治療無反應(yīng)的非脾切除患者應(yīng)描述為“對一種或多種藥物無反應(yīng)的新診斷的、出血性的或慢性ITP”,這些患者不一定是嚴(yán)重ITP。,難治性ITP定義、治療目標(biāo)及 反應(yīng)評估,難治性ITP治療的主要目標(biāo)：以最小毒性，達到有效血小板數(shù)量，防治重要出血。 對治療應(yīng)該評估：以最小副作用/毒性，維持短期和長期對治療反應(yīng)能力。 輔助或聯(lián)合用藥或血小板輸注，僅在黏膜/器官或威脅生命的出血情況下使用。,難治性ITP定義、治療目標(biāo)及 反應(yīng)評估,Definition (all should be met) Failure to achieve at least R or loss of R after splenectomy Need of treatment(s) (including, but not limited to, low dose of corticosteroids) to minimize the risk of clinically significant bleeding. Need of on-demand or adjunctive therapy alone does not qualify the patient as refractory. Primary ITP confirmed by excluding other supervened causes of thrombocytopenia,難治性ITP定義、治療目標(biāo)及 反應(yīng)評估,Definition of on-demand therapy Any therapy used to temporarily increase the platelet count sufficiently to safely perform invasive procedures or in case of major bleeding or trauma Definition of adjunctive therapy Any non-ITP specific therapy that may decrease bleeding (eg, antifibrinolytic agents, hormonal agents, DDAVP, recombinant factor VIIa, fibrin sealants). Platelet transfusion is also included.,難治性ITP定義、治療目標(biāo)及 反應(yīng)評估,Definition of response to therapy in refractory ITP Ability to maintain a platelet count sufficient to prevent clinically significant bleeding Ability to decrease toxic therapy (eg, corticosteroids) does not qualify for response but should be reported Definition of response to on-demand therapy Control of bleeding in the specific situation Achievement of a platelet count sufficient to perform procedure or minimize bleeding from trauma,ITP治療進展,ITP治療的進展主要體現(xiàn)在利妥昔單抗和促血小板生成藥物的應(yīng)用。 利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體, 批準(zhǔn)的適應(yīng)證為表達CD20的B細胞淋巴瘤。該藥可去除產(chǎn)生自身抗體的B 淋巴細胞和毒性較低, 被廣泛試用于各種自身免疫性疾病,包括ITP, 并取得較好療效。 趙永強.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報2009, 31 (5) : 517 - 521,ITP治療進展,利妥昔單抗主要用于難治和復(fù)發(fā)的慢性ITP。最佳方案尚待確定, 目前常用方案為375 mg/(m2 w) , 連用4周。該方案治療成人慢性ITP的完全緩解率在20% 45%不等, 總有效率為40% 75%。大多患者的起效時間在2 4周, 達峰時間48周。個別患者起效較慢, 為610周后起效, 但快速達到峰值。療效維持時間在6 24個月以上, 平均10 12 個月。,ITP治療進展,一項研究比較地塞米松(每日40 mg, 連服4 d) 聯(lián)合利妥昔單抗( 375 mg/m2 , 每周1 次, 連續(xù)4 次) 和單用地塞米松治療成人初治ITP (血小板計數(shù)20 109 /L) 的療效和安全性, 結(jié)果表明, 利妥昔單抗組的早期有效率(治療開始30 d血小板計數(shù)達50 109 /L)為69% , 明顯高于對照組的31% , 利妥昔單抗組的持續(xù)有效率(治療6個月后血小板計數(shù)仍在50 109 /L)為85% , 也明顯高于對照組的39% , 兩組間的不良事件差異無顯著性。進一步證實了利妥昔單抗治療ITP是有效且安全的。,ITP治療進展,近年來不斷有人嘗試小劑量利妥昔單抗治療ITP, 并取得成功, 意大利Zaja等以小劑量利妥昔單抗( 100 mg, 每周1 次,連續(xù)4周) 治療了28例成人ITP, 總有效率(血小板計數(shù) 50 109 /L ) 和CR 率(血小板計數(shù) 100 109 /L) 分別為75%和43% , 中位起效時間和中位達CR的時間分別為31 和44 d, 提示小劑量利妥昔單抗治療ITP 具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療相近似的療效,但此結(jié)論仍待小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗的隨機對照試驗證實。,ITP治療進展,已證實, ITP時存在血小板無效生成和生成減少, TPO 在其中發(fā)揮一定作用。研究表明, 近3 /4慢性ITP患者的血中TPO 水平正?；蚪咏? 并不隨血小板減少的加劇而增加。在體外試驗中, ITP患者的血清可抑制巨核細胞生長。此外, 自身抗體可介導(dǎo)巨核細胞損傷, 降低巨核細胞對TPO 的反應(yīng)性。這些發(fā)現(xiàn)為促血小板生成劑治療ITP提供了實驗依據(jù)。 重組人血小板生成素( recombinant human thrombopoietin, rhTPO) ,的國產(chǎn)rhTPO ( 1g/kg, 皮下注射, 最長14 d)治療82 例難治性ITP 治療前血小板計數(shù)( 6.0 24.0) 109 /L 的多中心臨床試驗結(jié)果顯示, 近期有效率為85.3%。治療起5 7 d, 有效者的血小板計數(shù)大多可升至30 109 /L以上, 15d達峰值(中位血小板計數(shù) 110 109 /L 以上) 。停藥后血小板計數(shù)逐漸下降, 高于30 109 /L 的持續(xù)時間為1 2周。,ITP治療進展,國外的新一代促血小板生成劑主要為TPO 受體激動劑, 其中只有Romiplostim (AMG531) 和Eltrombopag獲準(zhǔn)上市 Romip lostim是一種重組的擬肽制劑, 能與TPO受體高親和力結(jié)合并激活之, 進而刺激巨核細胞分化, 增加血小板生成。最大優(yōu)點在于給藥方便, 可每周1 次皮下注射。由于它不含內(nèi)源性TPO同源序列, 故不大可能誘發(fā)與內(nèi)源性TPO起交叉反應(yīng)的抗體。,ITP治療進展,兩項平行的多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗, 共納入62 例未切脾的和63例脾切除后的慢性ITP患者(血小板計數(shù)30 109 /L) , 分別隨機接受每周1 次皮下注射Romip lostim或安慰劑, 療程24 周。藥物劑量根據(jù)能維持血小板計數(shù)在( 50 200 ) 109 /L 進行調(diào)整。結(jié)果顯示, 未切脾接受Romip lostim者的持續(xù)有效率( 24周療程的后8周內(nèi)血小板計數(shù)50 109 /L的持續(xù)時間6 周) 為61% , 明顯高于接受安慰劑者的41.8%; 總有效率為88% , 也明顯優(yōu)于安慰劑組的14%。脾切除后接受Romip lostim的慢性ITP患者的總有效率為79% , 持續(xù)有效率為38%。接受安慰劑的患者均無效。在入組時仍需合用其他藥