免疫學(xué)防治(NXPowerLite.ppt

免疫學(xué)防治,本章學(xué)習(xí)要求,1、掌握人工主動(dòng)免疫和人工被動(dòng)免疫概念、主要制劑;免疫治療的概念。 2、熟悉疫苗的基本要求;計(jì)劃免疫的含義; 免疫分子和免疫細(xì)胞治療的基本手段。 3、了解新型疫苗和新型佐劑:疫苗的應(yīng)用;生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑與免疫抑制劑。,第一節(jié) 免疫預(yù)防,免疫預(yù)防的原理： 根據(jù)機(jī)體受病原體感染后，能產(chǎn)生特異性抗體和效應(yīng)T細(xì)胞，提高對該病原體的免疫力的基本原理，采用人工的方法，使機(jī)體獲得免疫力，達(dá)到預(yù)防疾病的目的,病原體,機(jī)體 （免疫應(yīng)答）,特異性抗體 效應(yīng)T細(xì)胞,機(jī)體對該病 原免疫力,人工輸入抗原,人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì),人工主動(dòng)免疫,人工被動(dòng)免疫,特異性免疫的獲得方式 主動(dòng)免疫 自然主動(dòng)免疫：機(jī)體顯性或隱性感染后建立 人工主動(dòng)免疫：人工輸入抗原后建立 被動(dòng)免疫 自然被動(dòng)免疫：胎兒或新生兒從母體獲得抗體 人工被動(dòng)免疫：人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì) 過繼免疫（人工被動(dòng)）：輸入淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子、 單抗制劑,人工主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫的比較,自動(dòng)免疫 被動(dòng)免疫 過繼免疫 輸入物質(zhì) 抗原 抗體 免疫細(xì)胞 免疫力出現(xiàn)時(shí)間 1-4周后生效 注入立即生效 較快 免疫力維持時(shí)間 數(shù)月-數(shù)年 2-3周 不確定 主要用途 多用于預(yù)防 緊急預(yù)防 多用于治療 和治療,一、疫苗基本要求,安全 滅活疫苗： 徹底滅活； 避免污染。 活疫苗： 遺傳性狀穩(wěn)定 無回復(fù)突變 無致癌性,一、疫苗基本要求,疫苗的要求 有效 免疫原性強(qiáng)、能誘導(dǎo)正確應(yīng)答類型，維持時(shí)間長 實(shí)用 具可接受性、簡化接種程序，無不良反應(yīng)；易保存運(yùn)輸、價(jià)格低廉,二、人工主動(dòng)免疫,（一）概念 人工主動(dòng)免疫 （artificial active immunization） 是用疫苗接種機(jī)體，使之產(chǎn)生特異性免疫，從而預(yù)防感染的措施。,二、人工主動(dòng)免疫,人工主動(dòng)免疫的生物制品疫苗（vaccine） 包括兩類 菌苗采用細(xì)菌制備的人工主動(dòng)免疫的生物制品。 疫苗采用病毒、立克次體、螺旋體等制備的人工主動(dòng)免疫的生物制品,（常規(guī)疫苗） 1、滅活疫苗（invactivated vaccine）（死疫苗) 選用免疫原性強(qiáng)的病原體，經(jīng)人工大量培養(yǎng)后，用理化方法殺死或滅活后制成。 特點(diǎn)：病原體失去增殖能力，保留免疫原性。 2、減毒活疫苗（live-attenuated vaccine） 用減毒或無毒力的活的病原微生物制成。 特點(diǎn)：無毒性或毒力減弱，保留增殖能力和免疫原性。,死疫苗與活疫苗的比較 區(qū)別點(diǎn) 死疫苗 活疫苗 制劑特點(diǎn) 死，強(qiáng)毒株 活，無毒或弱毒株 接種量及次數(shù) 量較大，2-3次 量較小，1次 保存及有效期 易保存， 不易保存， 有效期約1年 4冰箱內(nèi)數(shù)周 免疫效果 較低， 較高，維持3-5 維持?jǐn)?shù)月-2年 年甚至更長 ,二、人工主動(dòng)免疫,（常規(guī)疫苗） 3、類毒素（toxoid） 用細(xì)菌外毒素經(jīng)0.3-0.4%甲醛處理制成。接種后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗毒素。 特點(diǎn)：失去毒性，保留免疫原性。,三、人工被動(dòng)免疫,（一）概念： 人工被動(dòng)免疫 （artificial passive immunization） 是給機(jī)體注射含特異性抗體的免疫血清或細(xì)胞因子等制劑，以治療或緊急預(yù)防感染的措施。,（二）人工被動(dòng)免疫的生物制品,1、抗毒素（antitoxin） 用細(xì)菌外毒素或類毒素免疫動(dòng)物制備的免疫血清。 用于毒素性疾病 使用原則： 早期、足量，防止發(fā)生超敏反應(yīng)。 常用制劑： 破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素、氣性壞疽抗敵素等。,（二）人工被動(dòng)免疫的生物制品,2、人免疫球蛋白制劑 從大量混合血漿或胎盤血中分離制備的免疫球蛋白濃縮劑， 含正常人群中經(jīng)常流行的傳染病病原體的抗體。 用于病毒感染性疾病的緊急預(yù)防和治療。 常用制劑：丙種球蛋白、胎盤球蛋白,（二）人工被動(dòng)免疫的生物制品,3、細(xì)胞因子制劑 新型免疫治療劑，用于腫瘤、病毒等疾病。 常用制劑： IFN-、IFN-、G-CSF、GM-CSF和IL-2等。,（二）人工被動(dòng)免疫的生物制品,4、單抗制劑 用基因工程及現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)的人源單克隆抗體。 被動(dòng)免疫使用血清制品的不良反應(yīng)： 血清過敏癥：尤其是異種動(dòng)物免疫血清 傳播疾?。喝搜褐破酚袀鞑ツ承┘膊〉目赡苄?，如肝炎、AIDS等。,三、人工被動(dòng)免疫,過繼免疫：轉(zhuǎn)輸具有在體內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞的一種方法。如： 免疫缺陷病：轉(zhuǎn)輸骨髓細(xì)胞 腫瘤患者：轉(zhuǎn)輸特異的TIL細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte）或非特異的LAK細(xì)胞。 注意事項(xiàng)：供受者HLA型別的一致。,四、佐劑,1、ISCOMs 2.含CpG寡核苷酸,五、計(jì)劃免疫 （planed immunization）,計(jì)劃免疫： 根據(jù)某些特定傳染病的疫情監(jiān)測和人群免疫狀況分析，有計(jì)劃地用疫苗進(jìn)行免疫接種，預(yù)防相應(yīng)傳染病，確保兒童健康成長的重要手段，最終達(dá)到控制以至消滅相應(yīng)傳染病的目的而采取的重要措施。,兒童基礎(chǔ)免疫,BCG、脊灰、百白破、麻疹（第一類）,兒童基礎(chǔ)免疫,兒童基礎(chǔ)免疫,五、計(jì)劃免疫,預(yù)防接種注意事項(xiàng)： 嚴(yán)格按制品使用說明的規(guī)定進(jìn)行； 應(yīng)注意制品是否變質(zhì)、過期或失效； 接種后有時(shí)會(huì)發(fā)生局部或全身反應(yīng)，一般癥狀較輕，個(gè)別反應(yīng)較劇烈，可出現(xiàn)超敏反應(yīng)、接種后腦炎等。 不宜進(jìn)行預(yù)防接種： 高熱、急性傳染病、嚴(yán)重心血管或肝、腎疾病、 活動(dòng)性肺結(jié)核等；免疫缺陷、接受免疫抑制劑治療的患者，以及孕婦等。,六、新型疫苗及其發(fā)展,目前疫苗的發(fā)展方向： 發(fā)展減毒活疫苗，建立各種變異株，利用基因工程技術(shù)去除病原體毒力的相關(guān)基因，以避免毒力的回復(fù)突變； 發(fā)展新型疫苗：亞單位疫苗、基因工程疫苗等。 疫苗的基本要求,1、安全 2、有效 3、實(shí)用,六、新型疫苗及其發(fā)展,1、亞單位疫苗（subunit vaccine） 去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的疫苗。 如提取細(xì)菌的有效成分多糖制備細(xì)菌多糖疫苗 腦膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌多糖疫苗 b型流感桿菌多糖疫苗,六、新型疫苗及其發(fā)展,亞單位疫苗,六、新型疫苗及其發(fā)展,2、結(jié)合疫苗（conjugate vaccine） 化學(xué)方法 細(xì)菌莢膜 白喉類毒素T細(xì)胞依賴性抗原 多糖的水解物 （蛋白質(zhì)載體） （TI-Ag） （TD-Ag） 結(jié)合疫苗能引起T、B細(xì)胞的聯(lián)合識(shí)別 b型流感桿菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗,六、新型疫苗及其發(fā)展,3、合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine） 設(shè)計(jì)、合成有效免疫原性多肽。 通常合成的肽鏈上含有被B、Th、CTL識(shí)別的表位，設(shè)計(jì)T細(xì)胞表位時(shí)需要考慮HLA限制的情況。常用脂質(zhì)體作為免疫原性多肽的交聯(lián)載體。,六、新型疫苗及其發(fā)展,4、基因工程疫苗 （1）重組抗原疫苗（recombinant antigen vaccine） 利用DNA重組技術(shù)制備：只含保護(hù)性抗原的純化疫苗 病原體有效免疫原基因片段基因工程細(xì)胞基因組大量表達(dá)收集、提取、純化抗原,六、新型疫苗及其發(fā)展,（2）重組載體疫苗（recombinant vector vaccine） 病原體有效免疫原基因載體（減毒病毒或細(xì)菌疫苗株）接種疫苗株增殖表達(dá)抗原 （3）DNA疫苗（DNA vaccine） 病原體有效免疫原基因細(xì)菌質(zhì)粒重組體免疫機(jī)體，轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞表達(dá)抗原 （4）轉(zhuǎn)基因植物疫苗 病原體有效免疫原基因可食用植物細(xì)胞基因組抗原穩(wěn)定表達(dá)和積累攝入體內(nèi) （講述基因污染）,六、新型疫苗及其發(fā)展,新疫苗的研制 結(jié)合疫苗 莢膜多糖白喉類毒素（TD抗原） 合成肽疫苗 免疫原性多肽（具有T、B細(xì)胞表位） 基因工程疫苗 重組抗原疫苗 HBsAg、萊姆病疫苗 重組載體疫苗 病原的有效免疫原基因載體基因組中 （痘苗病毒） DNA疫苗 免疫原基因細(xì)菌質(zhì)粒重組體直接免疫 轉(zhuǎn)基因植物疫苗 免疫原基因移入植物，口服后獲得免疫,七、疫苗的應(yīng)用,當(dāng)代疫苗發(fā)展和應(yīng)用： 傳染病領(lǐng)域：預(yù)防傳染病 非傳染病領(lǐng)域：調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能,七、疫苗的應(yīng)用,（一）抗感染,七、疫苗的應(yīng)用,（三）計(jì)劃生育 抗精子、阻止精卵結(jié)合、切斷黃體營養(yǎng)等阻止妊娠。,（二）抗腫瘤 與病毒感染相關(guān)的腫瘤：相應(yīng)病毒疫苗可看作是腫瘤疫苗，可預(yù)防腫瘤。 非病毒感病因的腫瘤疫苗屬于治療性疫苗,（四）防止免疫病理損傷 通過調(diào)整免疫功能達(dá)到防止免疫病理損傷,第二節(jié) 免疫治療,免疫治療（immunotherapy）的概念：利用免疫學(xué)原理，針對疾病的發(fā)生機(jī)制，人為地調(diào)整機(jī)體的免疫功能，達(dá)到治療目的所采取的措施。,第二節(jié) 免疫治療,分類 （一）免疫增強(qiáng)療法和免疫抑制療法 1免疫增強(qiáng)療法 用途：治療免疫功能低下的疾病 種類：非特異性免疫增強(qiáng)劑、疫苗、抗體或淋巴細(xì)胞過繼免疫療法、細(xì)胞因子療法。 2免疫抑制療法 用途：治療免疫功能亢進(jìn)的疾病 種類：非特異性免疫抑制劑、淋巴細(xì)胞及其表面分子的抗體、誘導(dǎo)免疫耐受的疫苗。,第二節(jié) 免疫治療,（二）主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療 1主動(dòng)免疫治療（active immunotheraphy） 原理：給免疫應(yīng)答健全的機(jī)體輸入抗原性的疫苗或免疫佐劑，激活或增強(qiáng)免疫應(yīng)答，使機(jī)體自身產(chǎn)生抵抗疾病的能力。 制劑：疫苗；瘤苗、卡介苗、短小棒狀桿菌等。,第二節(jié) 免疫治療,（二）主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療 2被動(dòng)免疫治療（passive immunotheraphy） 又稱過繼免疫治療 adoptive immunotheraphy 原理：將對疾病有免疫力的供者的免疫應(yīng)答產(chǎn)物轉(zhuǎn)移給其他個(gè)體或自體細(xì)胞體外經(jīng)處理后回輸自身治療疾病 制劑：抗體、小分子免疫肽（如轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽）、免疫效應(yīng)細(xì)胞等。,第二節(jié) 免疫治療,（三）特異性免疫治療和非特異性免疫治療 1特異性免疫治療 （1）主動(dòng)特異性免疫治療 原理：利用Ag誘導(dǎo)機(jī)體對該特定Ag的刺激產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答或免疫耐受，達(dá)到治療的目的。 特點(diǎn)：見效慢、維持時(shí)間長。 （2）被動(dòng)特異性免疫治療 原理：直接向機(jī)體輸入特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物，使機(jī)體立即獲得針對某一抗原的應(yīng)答或耐受。 特點(diǎn)：見效快、維持時(shí)間短。,第二節(jié) 免疫治療,（三）特異性免疫治療和非特異性免疫治療 2非特異性免疫治療 范圍：廣，包括非特異性免疫增強(qiáng)劑或免疫抑制劑的應(yīng)用。 特點(diǎn)：作用無特異性；對機(jī)體免疫功能可廣泛抑制；易致不良反應(yīng)。,一、分子治療,（一）分子疫苗 （二）抗體 （三）細(xì)胞因子 （四）微生物抗原疫苗,（一）分子疫苗,合成肽疫苗 重組載體疫苗 DNA疫苗,（二）抗體,治療范圍： 感染、腫瘤、移植排斥等。 治療性抗體制劑： 免疫血清、mAb、基因工程抗體。 抗體治療原理： 中和毒素、介導(dǎo)溶解病原微生物和淋巴細(xì)胞、中和炎癥因子、作為靶向性載體等。,（二）抗體,種類 免疫血清 抗菌、抗病毒、抗毒素， 胎盤（丙種）球蛋白 ，ALG 應(yīng)用限制：動(dòng)物來源（制備、純化、免疫原性）， 病原變異、傳播疾?。ㄈ嗽矗?單克隆抗體 抗細(xì)胞表面分子單抗、抗CKs單抗、 抗體導(dǎo)向藥物治療 應(yīng)用限制： 鼠源性（純化）免疫原性差（腫瘤）,（第一代）,（第二代）,（二）抗體,基因工程抗體（第三代） 將Ig各片段編碼基因，人為拼接成Ig編碼基因 （VDJC、VJC）（重組DNA技術(shù)）并讓其在原 核或真核細(xì)胞大量表達(dá) 嵌合抗體、人源化抗體、完全人源化抗體 單鏈抗體、雙價(jià)抗體,（二）抗體,1、多克隆抗體（免疫血清） （1）抗毒素血清（antitoxic serum） 性質(zhì)：馬血清 用途：治療和緊急預(yù)防外毒素所致疾病。 常用制劑：白喉抗毒素、破傷風(fēng)抗毒素等。 （2）胎盤（丙種）球蛋白（placental globulin） 用途：預(yù)防麻疹、傳染性肝炎等，治療丙種球蛋白缺乏癥。 常用制劑：胎盤球蛋白、人血清丙種球蛋白。 特點(diǎn)：由于地區(qū)和人群免疫情況不同，制劑中所含抗體種類及數(shù)量不盡相同。,（二）抗體,（3）抗菌免疫血清（antibacterial immune serum） 種類：抗鼠疫、抗炭疽、抗痢疾、抗百日咳等抗菌血清。 特點(diǎn)：防治效果不顯著，現(xiàn)已被磺胺類、抗生素所代替。 （4）抗病毒免疫血清（antiviral immune serum） 種類：抗麻疹免疫血清、抗狂犬病免疫血清、抗乙型腦炎免疫血清等。 特點(diǎn)：預(yù)防作用顯著，治療效果不明顯，因不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死病毒。 （5）抗淋巴細(xì)胞丙種球蛋白（anti-lymphocyte globulin，ALG） 制備：用T淋巴細(xì)胞免疫動(dòng)物的免疫血清，經(jīng)提純制成 作用：在補(bǔ)體協(xié)同下溶解T淋巴細(xì)胞，使外周血中T淋巴細(xì)胞減少。 用途：預(yù)防移植排斥、治療某些自身免疫病。,（二）抗體,2、單克隆抗體 （1）抗細(xì)胞表面分子的單抗 用途：人CD3單抗移植排斥反應(yīng)； 人CD4單抗預(yù)防移植排斥反應(yīng)； 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。 （2）抗細(xì)胞因子單抗 用途：抗IL-1、TNF單抗中和作用，減輕炎癥反應(yīng)。 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病。,（二）抗體,2、單克隆抗體 （3）抗體導(dǎo)向藥物治療 由導(dǎo)向部分（mAb）和藥物（化療藥物、毒素、同位素）兩部分組成。 放射免疫療法 同位素+mAb 抗體導(dǎo)向藥物療法 化療藥物+mAb 免疫毒素療法 毒素+mAb,（二）抗體,2、單克隆抗體 存在問題： 對腫瘤抗原特異性認(rèn)識(shí)不完全； 鼠源單抗可引起超敏反應(yīng)； 體內(nèi)注射單抗易被血循環(huán)中游離抗原封閉。,（二）抗體,3、基因工程抗體 用人抗體的部分氨基酸序列代替某些鼠源性抗體的氨基酸序列，保留其結(jié)合抗原的特異性部位，經(jīng)修飾而成。 特點(diǎn)：具有更佳的生物學(xué)活性；免疫原性大大降低；對各種水解酶抵抗力增強(qiáng)。 種類：嵌合抗體、人源化抗體、完全人源化抗體、 單鏈抗體、雙價(jià)抗體、雙特異性抗體,（1）嵌合抗體(鼠-人嵌合抗體) （chimeric antibody） 構(gòu)成： 鼠源性抗體的V區(qū)人抗體的C區(qū) （2）人源化抗體（CDR移植抗體） （CDR grafted antibody） 構(gòu)成：小鼠抗體CDR序列取代人源抗體CDR序列。 （3）完全人源抗體 構(gòu)成：將人Ig基因轉(zhuǎn)染小鼠，刺激產(chǎn)生人抗體， 經(jīng)雜交瘤技術(shù)大量產(chǎn)生制備。,人源化抗體,（4）小分子抗體 Ig被酶水解產(chǎn)生含有H鏈和L鏈V區(qū)的片段有結(jié)合抗原的能力。這些片段大小僅為抗體的1/3 1/12，故稱為小分子抗體。小分子抗體也可以相互結(jié)合或與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合。 根據(jù)結(jié)構(gòu)，可將小分子抗體分為4類。,1Fab段 構(gòu)成： VH、CH1L鏈 2單域抗體和最小識(shí)別單位 構(gòu)成：單域抗體（single domain antibody） VH或VL 最小識(shí)別單位（minimal recognition unit，MRU） 單個(gè)CDR 3Fv片段： 構(gòu)成：VHVL 4單鏈抗體（single chain antibody，SCA）或單鏈Fv（ScFv） 構(gòu)成：V L-不同的連接物-V H多肽鏈 特點(diǎn)：分子量小，穿透力強(qiáng)和體內(nèi)清除快。,人源化抗體,（五）雙特異性抗體 雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）又稱雙功能抗體（bifunction antibody，BfAb）， 構(gòu)成：一個(gè)Ig的兩個(gè)抗原結(jié)合部位可分別與兩種不同的抗原表位結(jié)合。 （六）抗原化抗體 抗原化抗體（antigenized antibody，AgAb） 構(gòu)成：將編碼抗原表位的基因片段插入H鏈CDR3中 特點(diǎn)：表達(dá)的抗體具有天然抗原表位立體構(gòu)象和免疫原性。 （七）胞內(nèi)抗體 胞內(nèi)抗體（intracellular Ab） 僅在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，并且僅作用于細(xì)胞內(nèi)靶分子的抗體或其片段。,（三）細(xì)胞因子,1、外源性細(xì)胞因子治療 CK作為藥物給予體內(nèi)，發(fā)揮其生物學(xué)作用，以防御和治療疾病。 2、細(xì)胞因子拮抗療法 通過抑制CK的產(chǎn)生、