孕激素的臨床應(yīng)用-合肥.ppt

孕激素的臨床應(yīng)用 達(dá)芙通的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),張 煒 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,一、內(nèi)源性孕激素的來(lái)源,非孕期 顆粒黃體細(xì)胞 泡膜黃體細(xì)胞 孕期 妊娠黃體：妊娠早期 滋養(yǎng)層：孕69周后主要來(lái)自胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞,二、孕激素的生理作用,主要作用：雌激素拮抗 使增殖期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期 通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，影響垂體促性腺激素的分泌 維持妊娠 乳腺： 與雌激素協(xié)同促進(jìn)乳房發(fā)育 其它作用 體溫調(diào)節(jié) 水鈉調(diào)節(jié),基礎(chǔ)體溫、激素水平與子宮內(nèi)膜,1 14 28,基礎(chǔ) 體溫 垂體 激素 卵巢 激素 卵巢 內(nèi)膜,卵泡,黃體,雌激素,孕激素,FSH,LH,月經(jīng) 卵泡期 排卵期 黃體期月經(jīng),天數(shù),Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,天然孕激素 天然存在,人工合成孕激素 結(jié)構(gòu)與孕酮或睪酮相關(guān),三、孕激素的分類,17-羥基孕酮,19-去甲睪酮,醋酸甲羥孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮,甾烷 甲基炔諾酮 諾孕酯 孕二烯酮,19-去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷 炔諾酮 = 醋酸炔諾酮 (NETA) 烯丙雌醇,黃體酮,逆轉(zhuǎn)孕酮 地屈孕酮,孕激素,孕激素制劑 種 類 性 能 制劑規(guī)格 作用持續(xù)時(shí)間 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素 天然孕酮 黃體酮 針劑10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制劑100mg/片 1天 效能為劑量的1/10 孕酮衍生物 甲羥孕酮 片劑2mg,100mg/片 1-3天 (安宮黃體酮) 針劑150mg 1-4天 甲地孕酮 片劑1mg/片 1-3天 (婦寧片) 氯地孕酮 片劑2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 針劑125mg/支 10-14天 醋酸環(huán)丙孕酮 片劑1mg/片 19去甲睪酮衍生物 炔諾酮 弱 片劑 0.625mg/片 1-3天 (婦康片) 18甲基炔諾酮 片劑0.3mg/片 1-3天 異炔諾酮 片劑2.5mg/片 5mg/片 1-3天,天然孕激素生產(chǎn),從山藥或大豆中 提取薯蕷皂甙元,黃體酮,地屈孕酮,口服黃體酮 須微粒化后才可被生物利用 甾體負(fù)荷大 非-孕激素樣代謝產(chǎn)物 嗜睡,地屈孕酮 口服低劑量生效 甾體負(fù)荷小 單一的孕激素效應(yīng),專利技術(shù) 九個(gè)步驟 九個(gè)月時(shí)間 花費(fèi)昂貴,孕激素的結(jié)構(gòu)比較黃體酮和地屈孕酮,Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003,地屈孕酮,黃體酮,碳原子6-7之間多了一個(gè)雙鍵 9、10位碳原子上的氫原子和甲基與天然孕激素反向,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮與醋酸甲羥孕酮（ MPA）比較,醋酸甲羥孕酮(MPA),CH3,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,CH3,O,?,10,O,OH,C,CH,地屈孕酮與炔諾酮比較,炔諾酮,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,黃體酮和孕激素類藥物的生物活性,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮質(zhì)激素活性 Anti-MC:抗鹽皮質(zhì)激素活性,各種孕激素的生物學(xué)活性比較,各種孕激素的生物學(xué)活性比較,非絕經(jīng)期婦女子宮內(nèi)膜分泌期觀察到的理想形態(tài)學(xué)評(píng)分,總體形態(tài)學(xué)評(píng)分,不使用孕激素,炔諾酮,dl-甲基炔諾酮,醋酸甲羥孕酮,地屈孕酮,孕酮,孕激素有效促使絕經(jīng)期女性子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)入分泌期,達(dá)芙通用藥后 子宮內(nèi)膜形態(tài)圖（2）,中晚分泌期 間質(zhì)蛻膜樣細(xì)胞（HE 200倍）,達(dá)芙通用藥后 子宮內(nèi)膜形態(tài)圖（2）,中晚分泌期 間質(zhì)蛻膜樣細(xì)胞（HE 200倍）,King RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6.,比較不同的口服孕激素促使子宮內(nèi)膜達(dá) 到分泌期的劑量,1. Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16. 2. Cagnacci A et al. Maturitas. 2004;48:456-462.,常用孕激素制劑的差異,地屈孕酮藥理學(xué)特征 20mg/d不影響內(nèi)源性血漿孕酮水平,Balasch J, Vanrell J, Rivera F et al. Fertil Steril 1980;34(1):21-23.,-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16,20 15 10 5 0,時(shí)間（天數(shù)）,孕酮的血藥濃度（ng/ml）,排卵,月經(jīng),達(dá)芙通20mg/d 對(duì)照組,推薦劑量范圍內(nèi)，不抑制女性排卵, 無(wú)升BBT作用,四、孕激素的基本用法,單孕激素 雌、孕激素序貫療法 雌、孕激素聯(lián)合周期法 雌、孕激素聯(lián)合連續(xù)法,各種HT方案的示意圖,使用雌激素 使用孕激素,A 連續(xù)序貫法,B 周期序貫法,C 連續(xù)聯(lián)合法,D 周期聯(lián)合法,五、孕激素的臨床應(yīng)用,功血 閉經(jīng)和月經(jīng)失調(diào) 黃體功能不足 痛經(jīng) 子宮內(nèi)膜增生癥及內(nèi)膜息肉 先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn) 子宮內(nèi)膜異位癥 經(jīng)前期綜合征 輔助生殖治療 圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充治療,月經(jīng)初潮后的最初2年,50-80%為無(wú)排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 圍絕經(jīng)期：約20的絕經(jīng)過(guò)渡期婦女出現(xiàn)無(wú)排卵功血。,Caruso-Nicoletti M et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113.,無(wú)排卵型功血 青春期：HPO軸不成熟 圍絕經(jīng)期：HPO軸功能衰退 有排卵型功血 黃體功能不全,1. 功 血,無(wú)排卵功血的內(nèi)膜特性,雌激素過(guò)度刺激，無(wú)孕激素拮抗 子宮內(nèi)膜增殖/增生 雌激素的影響：子宮內(nèi)膜血管增多，血管生成，前列腺素形成 缺少孕激素穩(wěn)定和轉(zhuǎn)化內(nèi)膜的作用 溶酶體不穩(wěn)定 內(nèi)膜脆性增加 不規(guī)則脫落,A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006,功血治療-止血,內(nèi)膜萎縮法（內(nèi)膜7mm,出血量大） 婦康片:止血效果好，但肝功影響大。8 q12h-q8h，血止后每三天遞減（加用雌激素可減少婦康片用量） MPA:止血效果略遜婦康片，對(duì)肝功影響小。610mg，q8h，止血后遞減 內(nèi)膜脫落法（內(nèi)膜7mm,出血量小） 黃體酮 20mg/d*3-5d MPA 8mg/d*7-10d 達(dá)芙通20mg/d*5-7d 婦康片 5mg/d*7-10d 婦寧片8mg/d*7-10d,功血治療-調(diào)節(jié)周期,人工周期 雌、孕激素序貫療法 后半周期 月經(jīng)后半周期用孕激素1014天（MPA10mg/d，達(dá)芙通20mg/d等）,使用地屈孕酮治療月經(jīng)周期不規(guī)則和功能失調(diào)性子宮出血,Tabaste JL et al. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25,地屈孕酮可有效縮短月經(jīng)周期,2. 閉經(jīng),后半周期療法 序貫法調(diào)節(jié)周期 雌激素21-22天 孕激素末10天,3.月經(jīng)失調(diào),E,P,P,特點(diǎn)： -保持正常月經(jīng)周期 -對(duì)青春期后HPO軸的發(fā)育成熟沒(méi)有影響 -不抑制排卵 -對(duì)中樞無(wú)致熱作用 -無(wú)雄激素樣作用 使用方法：于月經(jīng)周期第11-25天服用地屈孕酮， 每次服用10mg，每天2次,Data on file Clinical Expert Report 2001. International SmPC Dydrogesterone, April 8, 2003.,地屈孕酮是青春期月經(jīng)失調(diào)的理想制劑,痛經(jīng) 是由于分泌期子宮內(nèi)膜合成的前列腺素 (PGF2) 引起子宮肌層收縮而造成的 孕激素治療 地屈孕酮 ：通過(guò)降低前列腺素的合成率而發(fā)揮療效。 于月經(jīng)周期第5-25天服用10mg/次，bid ，至少服用3個(gè)周期,Speroff L et al. Clinical Gyn Endo and Infert 1999; 6:566.,4. 痛經(jīng),基線對(duì)照, 測(cè)定經(jīng)血中的前列腺素含量 分別在3個(gè)對(duì)照周期和6個(gè)治療周期（地屈孕酮10mg x 2 / 天， 周期第5-25天） 采集7位痛經(jīng)志愿者的血樣,地屈孕酮治療痛經(jīng)的作用機(jī)制,Zahradnik HP. Fortschr Med 1984; 102(79):79-82.,0,10,20,30,40,50,基線時(shí),使用地屈孕酮后,46.1 26.9,11.8 3.1*,* P0.05,經(jīng)血中的 PGF2水平 (ug),67名青春期女性 (平均年齡為 16.8歲) 于月經(jīng)周期第5-25天使用地屈孕酮10mg/次， 每天2次，共6個(gè)周期 結(jié)果: 49% - 治療1個(gè)周期后疼痛消除 31% - 治療1個(gè)周期后疼痛減輕 93% - 治療有效 (62/67名患者),地屈孕酮治療青春期女性痛經(jīng),Ohlenroth G, Hatzmann W. Med Welt 1982; 33:645- 646.,5.子宮內(nèi)膜增生癥,簡(jiǎn)單型子宮內(nèi)膜增生：后半周期法，月經(jīng)周期后半周期，用10-14天，連用36周期 MPA 10mg，qd 地屈孕酮10mg Bid 復(fù)雜型子宮內(nèi)膜增生：全周期法，月經(jīng)周期5-25天，連用3周期 MPA 10mg20mg/d 地屈孕酮10mg Bid 不典型子宮內(nèi)膜增生:連續(xù)用藥 MPA 20mg40mg/d,連用3個(gè)月 乙酸孕酮 500mg/w，連用3個(gè)月 氯地孕酮 24mg/d，連用3個(gè)月 醋酸甲地孕酮分散片，160mg/d,連用3個(gè)月,6. 子宮內(nèi)膜息肉,達(dá)芙通 后半周期法 月經(jīng)周期中期后用藥， 10mg Bid 14天，3個(gè)月 全周期法 月經(jīng)周期5-25天10mg，Bid，3個(gè)月 MPA： 10mg，qd，三個(gè)月復(fù)查,7. 先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn),機(jī)理 調(diào)節(jié)內(nèi)膜容受性 糾正黃體功能不足，降低妊娠早期的流產(chǎn)率 協(xié)助放松子宮平滑肌，降低子宮的敏感性，有利于妊娠的維持 達(dá)芙通：調(diào)節(jié)母體的免疫功能來(lái)發(fā)揮孕早期抗流產(chǎn)效應(yīng),1. Fanchin R, Righini C, Olivennes F et al. Hum Reprod 1998;13(7):1968-1974. 2. Hidalgo A, Suzano RC, Revuelta MP et al. Gen Pharmacol 1996;27(5):879-885.,血清孕激素水平與子宮內(nèi)膜容受性保持一致,血清孕激素峰值出現(xiàn)在月經(jīng)周期第2024天（或排卵后的610天），與種植窗完全吻合。,早孕丟失發(fā)生在黃體中晚期,通常在月經(jīng)周期第2024天（或排卵后的610天），此時(shí)子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出最大的胚胎種植容受性。,排斥,還是保護(hù)?,滋養(yǎng)層,發(fā)育中 的胚胎,母體血供,早孕胚胎,母體的胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),Th1,Th2,蛻膜NK活性,不對(duì)稱ABs,保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),流產(chǎn),妊娠,IL-4 IL-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,孕酮介導(dǎo)封閉因子: 胚胎存活的關(guān)鍵,1. Eblen AC, Gercel-Taylor C, Shields LBE et al. Fertil Steril 2000;73(2):305-313. 2. Faust ZS, Laskerin G, Rukvina D et al. Am J Reprod Immunol 1999;42:71-75. 3. Chao K-H, Yang Y-S, Ho H-N et al. Am J Reprod Immunol 1995;34:274-280. 4. Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F et al. Cellular Immunology 1999;196:122-130.,胎兒母-胎體界面(蛻膜 V1/CD56+ 細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞 ),孕酮介導(dǎo)的封閉因子,非對(duì)稱性抗體 結(jié)合 無(wú)效應(yīng)器功能 無(wú)補(bǔ)體 無(wú)細(xì)胞毒性 無(wú)吞噬作用,Th1 TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,蛻膜NK細(xì)胞活性,阻斷抗體 封閉胎兒抗體,Th2為主導(dǎo),達(dá)芙通的PIBF誘導(dǎo)作用,PIBF 陽(yáng)性細(xì)胞 (%),Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.,地屈孕酮濃度 g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,結(jié)果顯示,地屈孕酮能夠顯著地抑制Th1細(xì)胞因子生成。 地屈孕酮誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的生成 從而導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞因子比率的重要轉(zhuǎn)變。,孕激素用法及用量,黃體酮注射液 20mg/d，qd，im 微?；S體酮 200mg/d，Bid，po 達(dá)芙通 習(xí)慣性流產(chǎn) 10mg 口服, 每日2次, 直至妊娠20周 先兆流產(chǎn) 40mg頓服后每8小時(shí)10mg直至癥狀緩解 安全且明確的藥理學(xué)特征 ：全球超過(guò)750萬(wàn)例孕婦的臨床成功經(jīng)驗(yàn)，無(wú)任何致畸效應(yīng),地屈孕酮治療組,無(wú)治療措施組,地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究 （妊娠維持超過(guò)20周）,首次劑量40mg，維持劑量10mg,bid（n=154）,Omar et al 2005,百分比,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)地屈孕酮的臨床療效,出生率 (%),地屈孕酮組,HCG組,無(wú)治療措施,El-Zibdeh 2001,ATE=18.7% NNT=5,無(wú)致女胎男性化的副作用 不影響胎兒發(fā)育 達(dá)芙通吸收好，生物活性穩(wěn)定 無(wú)其他口服孕激素的肝臟毒性作用,達(dá)芙通治療先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)的優(yōu)勢(shì),1. Houfflin-Debarge V, Subtil D, Puech F. Rev Prat 1998;48:571-575. 2. Bacq Y, Sapey T, Brechot MC et al. Hepatology 1997;26:358-364. 3. Benifla JL, Dumont M, Levardon M et al. Contracept Fertil Sex 1997;25:165-169.,8. 子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥,孕激素作用 導(dǎo)致異位內(nèi)膜的蛻膜化并最終萎縮 孕酮通過(guò)減少前列腺素的合成來(lái)緩解痛經(jīng) 孕激素用法 達(dá)芙通 ：月經(jīng)周期第525天，10mg/次，23次/日 或連續(xù)服用 MPA： 甲地孕酮,達(dá)芙通有效緩解子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀,達(dá)芙通可以： 顯著降低疼痛評(píng)分 大多數(shù)患者的疼痛消失或 疼痛發(fā)生的頻率和疼痛的嚴(yán)重程度均明顯緩解,Kaiser E, Wagner ThA. TW Gynaekologie 1989;2:386-388.,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,治愈 有效 無(wú)效 加重,主觀的臨床觀察,盆腔婦科觸診檢查發(fā)現(xiàn),腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn),病人比例,9. 經(jīng)前期綜合征,經(jīng)前期綜合癥和孕激素缺乏、卵巢激素失衡有關(guān) 孕激素改善經(jīng)前期綜合癥患者的心理癥狀和軀體癥狀 孕激素用法：月經(jīng)周期第1125天 達(dá)芙通 10mg/次，2次/日,10.輔助生殖治療,孕激素的作用 調(diào)節(jié)P/E2比值 改善黃體功能 改善子宮內(nèi)膜容受性 提高受孕率 降低流產(chǎn)率,藥物和用法： 達(dá)芙通 10mg，Bid，月經(jīng)周期第1425天 黃體酮注射液20mg，qd，im,月經(jīng)周期第1425天 黃體酮膠丸100mg, bid, po, 月經(jīng)周期第1425天 達(dá)芙通的優(yōu)勢(shì)： 口服方便 不抑制排卵 無(wú)雄激素樣作用，沒(méi)有女性胎兒男性化危險(xiǎn) 無(wú)產(chǎn)熱效應(yīng)，不會(huì)掩蓋排卵時(shí)的體溫上升,黃體功能不足性不孕治療,原理： IVF周期中的黃體期和正常周期中的黃體期明顯不同 穿刺抽取卵母細(xì)胞時(shí)對(duì)卵泡的機(jī)械損傷 - 正常情況下卵泡是孕激素分泌的基礎(chǔ) 超生理水平的E2促使卵泡溶解 GnRH 治療后一段時(shí)間內(nèi)的黃體不足 垂體功能的完全恢復(fù)需要2-3周時(shí)間 一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析 (Soliman S,1994) 顯示： IVF中HCG或黃體酮的補(bǔ)充可以明顯提高妊娠成功率,IVF促排卵后黃體支持,目前常用的治療藥物： hCG：人絨毛膜促性腺激素 IM Progesterone：肌注黃體酮 PO Progesterone：口服微粒化黃體酮 PV progesterone：陰道內(nèi)黃體酮制劑 Duphaston：達(dá)芙通 薈萃分析顯示： 5%的HCG治療患者發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合癥(OHSS),黃體期和孕早期黃體支持,目前常用治療藥物： HCG OHSS的風(fēng)險(xiǎn)增加 IM progesterone 注射部位疼痛 PO progesterone 肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)較大 PV progesterone 部分患者不愿意使用陰道內(nèi)藥物 Duphaston 口服制劑，患者容易接受 文獻(xiàn)1：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析 (Pritts EA, 2002) 黃體支持在IVF中是有益的 IM progesterone = HCG IM progesterone PV progesterone Because of OHSS risks with HCG, IM progesterone seems to be the drug of choice,黃體期和孕早期黃體支持,用藥方法,受精卵移植后開始使用 達(dá)芙通 10mg，Tid 黃體酮注射液3050mg，qd，im 黃體酮膠丸：200mg, tid, po,11.達(dá)芙通用于激素補(bǔ)充治療,芬嗎通 1/10,17E21mg,地屈孕酮10mg,14,28,17E22mg,地屈孕酮10mg,14,28,芬嗎通 2/10,地屈孕酮5mg,1,28,Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359,芬嗎通 1/10 、芬嗎通 2/10和血脂代謝,研究設(shè)計(jì): 雙盲，安慰劑對(duì)照，前瞻性，隨機(jī)化 研究對(duì)象: 絕經(jīng)后婦女, N=579 治療: 安慰劑； 1 mg 雌二醇聯(lián)合5 或10 mg 地屈孕酮 2 mg雌二醇聯(lián)合10