仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略--吳傳斌教授.ppt

藥物制劑的創(chuàng)新與國際化,2010.10.30,仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略,吳傳斌 教授,中山大學(xué)藥學(xué)院,2010.7.26,n,n,n,非專利藥物國際市場,非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。 仿制藥制劑占所有處方藥的69。,美國目前非專利藥物的市場價(jià)值是330億美元， 占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年， 非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。,由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價(jià)格差異, 各國政府均大力提倡和鼓勵(lì)生產(chǎn)非專利藥物。,對(duì)首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物 （簡稱首仿藥）， 從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享 有六個(gè)月的獨(dú)家銷售權(quán)。,n,n,n,n,藥物制劑國際化現(xiàn)狀,目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制 劑所占比重非常低,國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認(rèn)可,國內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國際市場 競爭,國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義,u,u,u,新藥開發(fā)的代價(jià),平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報(bào)進(jìn)行 人體臨床試驗(yàn)，而僅有一種可以被批準(zhǔn),開發(fā)化合物新藥平均花費(fèi)八億美元,發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時(shí) 12-15 年,制劑的創(chuàng)新,u 由于新藥投入風(fēng)險(xiǎn)愈來愈大，技術(shù)要求顯著,提高，化合物新藥開發(fā)相對(duì)放緩,u 藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時(shí)代,u 新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿,創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥,分類 過程 時(shí)間 (年) 花費(fèi)(百萬美元) 成功率,CRS (創(chuàng)新制劑新藥) 生物等效 / 臨床 2 8 2 30 中/高,NCE (化合物新藥) 臨床 10 12 350 低 (萬分之一),歐美創(chuàng)新制劑,分類 試驗(yàn) 花費(fèi) (百萬美元) 時(shí)間 (年)*,NDA (創(chuàng)新制劑) 臨床 20 - 30 5 8,ANDA (仿創(chuàng)制劑) 生物等效性 2 5 2 3,* 不包括申請(qǐng)批準(zhǔn)所用的時(shí)間,成功國際藥業(yè)公司,公司 Andrx (ADRX) IVAX (IVX) IMPAX (IPXL) Watson (WPI),創(chuàng)辦人 Dr. Chih-Ming Chen Dr. Charles Hsiao Dr. Charles Hsiao Dr. Allen Chao,首期投資 (萬美元） 200-300 300-400 100-200 300-500,上市 時(shí)間 4年 (92-96) 4年 (87-91) 4年 (95-99) 7年 (84-91),超億美元 資產(chǎn)時(shí)間 8年 50億 6年 40億 8年 15億 9年 30億,制劑市場分析,國際市場競爭力,國際高端制劑,國際主流市場的低端制劑,國際非主流市場制劑,國內(nèi)高端制劑 國內(nèi)普通制劑,失去專利保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑,過去五年內(nèi)：,u 近70種超過10億美元銷售額的原料藥,失去專利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來 巨大市場,u 占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右,u 對(duì)失去專利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新,制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥,n,n,n,高端藥物制劑國際化機(jī)遇,全球的仿制藥市場快速增長,國內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好,企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟,1,2,3,4,政策環(huán)境機(jī)遇,新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)推動(dòng)藥物研發(fā)國際化,國際合作機(jī)制的建立，為制劑產(chǎn)品走向 世界創(chuàng)造良好環(huán)境,政府在保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)上的積極措施,中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持,藥企自身國際化條件 跨國制藥公司,企業(yè)獲取歐 美醫(yī)藥企業(yè) OEM定單及 CRO機(jī)會(huì)越來 越多 研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì) 量規(guī)范的推行, 縮 小與世界制藥先進(jìn) 水平的差距,自身優(yōu)勢(shì),來華設(shè)立研發(fā) 中心或擴(kuò)大研 發(fā)投資,培養(yǎng)了 大批優(yōu)秀人才 政府與企業(yè)對(duì)藥 業(yè)的投資加大,制劑國際化外部優(yōu)勢(shì) 中國藥企的國際競爭力,國際資 源優(yōu)化 整合,未來幾年 內(nèi)歐美市 場將有所 增長,重磅專 利藥的 過期,國際化 分工協(xié) 作CRO市 場形成,國際資 本青睞 中國 藥業(yè),制劑產(chǎn)品國際化的挑戰(zhàn) 資金短缺，制劑研發(fā)需要強(qiáng)大資金做 后盾,國際化 的挑戰(zhàn),管理軟件不足，不能達(dá)到國際注冊(cè) 要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件 國外制藥企業(yè)的涉足 關(guān)鍵的國際制劑人才團(tuán)隊(duì)缺乏,制劑產(chǎn)品國際化的策略,開發(fā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑,兼顧國際和國內(nèi)兩個(gè)高端市場制劑產(chǎn)品的,研發(fā),立足國內(nèi)市場，加強(qiáng)國際合作,參與國際,競爭,建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國管,理經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)綜合性人才,高端制劑產(chǎn)品,研發(fā)的八大策略,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(一) 開發(fā)高端制劑產(chǎn)品 替代普通制劑產(chǎn)品，延 長產(chǎn)品的生命周期，增 強(qiáng)國際市場競爭力,開發(fā)高端制劑產(chǎn)品,u在專利期滿前2-4年進(jìn)行開發(fā),u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良,反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥 u延長產(chǎn)品的生命周期,u選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專,利到期后的市場份額,普通制劑和高端制劑 銷售比例的轉(zhuǎn)換,產(chǎn)品 Effexor Effexor XR Lodine Lodine XL Tegretol Tegretol XR Voltaren Voltaren XR 平均一天兩次 平均一天一次,6個(gè)月 68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%,1年 43% 57% 42% 58% 76% 24% 34% 66% 49% 51%,2 年 23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%,緩,控,釋,制,劑,緩控釋制劑的研發(fā),研究周期較短，成功率較高,經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高,技術(shù)含量高，便于市場宣傳,開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國際化的 最重要途徑之一,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(二) 掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平 臺(tái)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級(jí)換代 ，將高端制劑產(chǎn)品打入 國際主流市場,IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺(tái) IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCC core,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets +,Coated pellets,Excipients,Tablets,n,n,n,微丸片,特點(diǎn)：兼具微丸和片劑的優(yōu)點(diǎn),遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單 元制劑的特點(diǎn):, 避免局部藥物濃度過高，減少刺激, 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)更加恒定，提高生物利用度 個(gè)別單元的制備缺陷不會(huì)導(dǎo)致整體釋藥,行為的改變,劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割,n,IDPCT技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用,咀嚼不便，長期用藥的病人 n 兒童每日一次的緩釋片劑 n 老年癡呆患者的用藥 n 替代緩控釋型混懸劑,n 開發(fā)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新制劑,n,n,n,鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑,1988年澳大利亞Flauding藥廠開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素 遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特 點(diǎn)在于藥物到達(dá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶 解，因此無上消化道刺激癥狀,由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制,該產(chǎn)品年銷售總額高達(dá)億美元,釋放度（%）,鹽酸調(diào)釋微丸片研究 試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06N HCL溶液， 50rpm，轉(zhuǎn)籃 120 100 80,60 40 20 0,參比制劑 02,01 03,0,20,40,60 時(shí)間（分）,80,100,120,微丸片制劑生物等效性試驗(yàn),AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%Geometric C.,86.47% 86.16% to to 103.41% 104.22%,87.76% to 97.93%,Intra-Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（三）研發(fā)有一定技術(shù) 壁壘和專利保護(hù)的制劑 ，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)， 實(shí)現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國際 化,質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn),超過100個(gè)專利,化學(xué)穩(wěn)定性,對(duì)潮濕敏感,對(duì)高溫敏感,雙重腸溶衣片設(shè)計(jì),包衣薄膜,片芯,壓制后的腸溶包衣材料,人體生物等效性研究結(jié)果(n=39),Title,% Ratio,90% CI Log,Least Squares Mean Test Reference,AUCT Cmax Tmax,93.6 98.8 -,83.1 - 105 87.5 - 114 -,667 439 3.64,699 446 3.71,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（四）利用創(chuàng)新制 劑關(guān)鍵技術(shù)解決制 劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題 ，創(chuàng)制安全穩(wěn)定的 制劑產(chǎn)品,茶堿釋放度,n,水性薄膜包衣的老化 100 Initial 1 hr at 40 C,80 60 40 20 0,3 hrs at 40 C 9 hrs at 40 C 24 hrs at 40 C 48 hrs at 40 C,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr) Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003,凝聚和粘聯(lián),高溫操作 高含量的增塑劑,潛在問題: 藥物釋放不穩(wěn)定,傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法 不可溶解的助流劑: Talc,傳統(tǒng)的抗 粘聯(lián)方法,單硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外層包衣,PercentIbuprofenInSolution,n,10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40% 布洛芬的微丸在23 C 下儲(chǔ)存后溶出度 100 80 60,40 20,Initial 1 months 3 months 5 months 12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr) Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001,9,混合高聚物的包衣處方組成 Formulation Example: Eudragit RS30D/L100-55,成分 Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc,含量 (g) 90 6.3 18.0,茶堿微丸,Water,278.7,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包 衣的茶堿微丸的釋放度 100 80 Initial,60,2 hrs at 60 C,6 hrs at 60 C 24 hrs at 60 C 3 days at 60 C 7 days at 60 C 20 0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr),高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(五) 學(xué)習(xí)印度制劑,企業(yè)， 利用自身API 成本低的優(yōu)勢(shì)，快速 搶占國際制劑市場。,中印制劑國際化比較,u印度有70個(gè)制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊(cè),的ANDA申請(qǐng)將會(huì)達(dá)到150-200個(gè),u目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個(gè)市場的5%左右，,在今后五年這個(gè)數(shù)字可能會(huì)增漲到10%。目前中 國在美國市場上的藥品為0,u目前國內(nèi)僅有幾家企業(yè)的制劑通過FDA的現(xiàn)場檢,查,u中國制藥業(yè)落后印度至少10年。,國內(nèi)原料藥優(yōu)勢(shì),u2008年，中國原料藥出口總額達(dá)到175.8,億美元，同比增長29.59%。占我醫(yī)藥進(jìn)出 口總額的36%,u獲得COS證書數(shù)量己達(dá)158個(gè)，在美國FDA,登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個(gè),u從原料藥出口向制劑國際化的轉(zhuǎn)型有一定,基礎(chǔ),高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（六）利用創(chuàng)新制 劑技術(shù)解決制劑瓶 頸問題，促進(jìn)高端 制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化,高端制劑長效注射微球制劑,u 蛋白質(zhì)多肽藥物是國際新藥研發(fā)的前沿和主流,u 長效藥物微球可以長時(shí)間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少,給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用,u 年銷售額達(dá)到十多億美元的“亮丙瑞林長效注射 微球”產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)公司 投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)開發(fā)長效微球制劑,長效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸 l 目前微球制備技術(shù): 相界面分離法 乳化液中干燥法 l 缺陷: 產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差 大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽失活 產(chǎn)品的溶劑殘留毒性,目前制備技術(shù),產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用,包封率（%）,100,80,60,40,120,UPPS,溶劑乳化法,專利: 一種微球制造方 法及制造設(shè)備，專利公 號(hào):ZL201010177862.3 20 0,琥珀酸美托洛爾,胸腺五肽,EGFP,超微粒制備系統(tǒng)（UPPS）,突破已有思路 新理論技術(shù) 避免有機(jī)溶劑 和表面活性劑 制備條件溫和 解決藥物穩(wěn)定性 智能化、易操控、工業(yè)化 自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),突破藥物微球 規(guī)?；?制備技術(shù)瓶頸 促進(jìn)微球 產(chǎn)品發(fā)展,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠的 專利，與大藥廠打官司 ，為自己產(chǎn)品進(jìn)入國際 市場不懈努力。,n,n,挑戰(zhàn)制劑專利,Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司 案中，成功阻止Pfizer的專利延長， 還為自己首先進(jìn)入北美市場贏得了非 常寶貴的機(jī)會(huì),成功挑戰(zhàn)Paragraph IV專利的首仿制 劑可以享有180天市場獨(dú)占權(quán),Patent Certifications,v v v v,Paragraph Paragraph Paragraph Paragraph,I II III IV,Paragraph I,No patent Filed,v No Patents Referencing the listed,Drug in the Orange Book,v Firm is aware of Non-Listed Patent v Allows for Immediate Effective,Date of Approval,v,Paragraph II,Patent Has Expired,Patent Listed in the Orange Book v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v Allows for Immediate Effective,Approval Date,v,Paragraph III,The Patent Will Expire,Listed patent in Force at Time of,Submission of ANDA,v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v State Intentions Not to Market Until After,Patent Expires,v Allows for Approval Immediately After,Expiration of the Listed Patent.,Paragraph IV,Patent Challenge Invalidity, Non-Infringement or,Unenforceable,v Intent to Market Prior to Expiration of Patent v 45-day Clock for Suit,v Allows for Immediate Effective Date of