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A 工廠總體印象1廠房與設(shè)施、設(shè)備1.1 規(guī)劃/設(shè)計：將差錯、混淆、交叉污染，灰塵、泥土的累積情況減少到最低限度。1.2 有效的清潔和維護(hù)，且經(jīng)批準(zhǔn)1.3 有控制嚙齒動物、昆蟲和害蟲的SOP，確保建筑物內(nèi)無昆蟲、動物（尤其是齲齒動物），鳥類的存在。1.4 廠房等建筑物維護(hù)良好1.5 檢查垃圾箱、標(biāo)簽、產(chǎn)品，廢棄物料不斷被清除（沒有積壓）。1.6 關(guān)于衛(wèi)生的SOP：要有做衛(wèi)生的時間表、方法、工具。做衛(wèi)生的設(shè)備要方便易拿有秩序進(jìn)行的清潔、消毒（包括更衣室?change room，潔具間，盥洗室，食堂）1.7 要有足夠的光線，通風(fēng)系統(tǒng)，過濾系統(tǒng)，測量儀器灰塵控制，適當(dāng)?shù)臐穸?、壓力和溫度。（外面的空氣過濾，回風(fēng)，達(dá)到最低的要求。）1.8 環(huán)境定期監(jiān)控并記錄1.9 生產(chǎn)區(qū)：合理的人流物流，足夠的空間。1.10 高致敏性藥品的生產(chǎn)要在單獨的設(shè)施中進(jìn)行（如青霉素、生物制品、某些抗生素、激素和細(xì)胞霉素的生產(chǎn)要在專門的設(shè)施中進(jìn)行。）1.11 工業(yè)用毒藥（殺蟲劑和除草劑）不應(yīng)出現(xiàn)在生產(chǎn)藥品的廠房中。1.12 有足夠的生產(chǎn)空間和中間站面積1.13 在產(chǎn)塵的地方有捕塵和集塵裝置1.14 所有的排水都能收集在排水管里1.15 管道，裝置的連接處和其他設(shè)施不應(yīng)有難清潔的地方。1.16 管道上應(yīng)貼標(biāo)簽，標(biāo)出物料和流向。 1.17 地板，墻壁，天花板采用容易清潔的材料。1.18 貯藏區(qū)：確保好的儲藏條件（干凈、干燥、溫度）1.19 設(shè)立專署貯藏區(qū)：比如易燃的物品、陰涼庫、低濕度間。要有監(jiān)控報警裝置在非正常情況下報警2休息室、盥洗室2.1 休息室、吸煙區(qū)和點心間應(yīng)該和其他區(qū)域分開。2.2 盥洗室的設(shè)置對于使用人員應(yīng)容易上盥洗室且便利。2.3 盥洗室不能直接和生產(chǎn)區(qū)或儲藏區(qū)相連，要保持干凈，通風(fēng)。2.4 有肥皂、毛巾、衛(wèi)生紙，必要時有淋浴設(shè)施2.5沒有外來物料。（標(biāo)簽、藥品）3接收區(qū)域3.1 接收和發(fā)放區(qū)域要能保護(hù)原料或產(chǎn)品不受天氣影響。3.2 每個容器或容器組要保持干凈，檢查標(biāo)簽是否合適（包括名稱、批號、有效期、供應(yīng)商），損壞度，污染情況，容器附帶訂單和發(fā)票。3.3 企業(yè)內(nèi)部代號清單。3.4 批準(zhǔn)的供應(yīng)商清單（reg affairs注冊商）3.5 應(yīng)有的SOP：原材料的控制、購買、接收、貯存、處理和發(fā)放，包裝材料，中間產(chǎn)品、成品。3.6 所有物料的處理和貯存都必須防止污染、變化（如降解）和混雜。3.7 只有相關(guān)的文件（如檢驗報告單，放行單）都具備時才能進(jìn)入庫存。3.8 待檢品只有在QC檢驗放行后才能使用3.9 狀態(tài)標(biāo)識清晰，用手工貼好，或用經(jīng)過驗證的計算機系統(tǒng)來管理。3.10未印刷和已印刷包材的購買、處理和控制3.11 起始物料的接收和PPM記錄（GRV），包括：接收日期、物料名稱、供應(yīng)商、供應(yīng)商的批號、總量和容器（箱，桶等）數(shù)量，及AR數(shù)量。4 倉儲4.1 如果沒有電腦控制隔離劃分區(qū)域，最好有物理隔離（均完全隔離，各自獨立）：取樣（區(qū)），待檢驗(區(qū))，原材料，包裝材料，中間體，成品，不合格品，召回和返工的產(chǎn)品。4.2 嚴(yán)格控制人員進(jìn)入這些區(qū)域，環(huán)境安全可靠。4.3 待檢品，合格品或不合格品應(yīng)該隔離開來，且符合以下要求：物理上的隔離區(qū)；清晰，易于區(qū)分狀態(tài)的標(biāo)簽（用于容器上和設(shè)備上的標(biāo)簽應(yīng)意思清楚，字跡清晰，內(nèi)容完整；有控制系統(tǒng)，如計算機系統(tǒng)（經(jīng)過驗證）。4.4 用于控制和監(jiān)控環(huán)境的SOP：貯存溫度，濕度，無直接光照，沒有暴露在空氣中。4.5 要離開地板（比如用一個托盤，不直接接觸地面），與其它物料和墻壁也要保持合理的距離。4.6 每一批整體維護(hù)4.7 取過樣的容器應(yīng)能背識別4.8 執(zhí)行先進(jìn)先出4.9 復(fù)檢日期，合適的系統(tǒng)監(jiān)控貯存期。5取樣區(qū)5.1 獨立的區(qū)域，光照，通風(fēng)，集塵器。5.2 儀器設(shè)備 的SOP。5.3 清潔的SOP和記錄。5.4 防止交叉污染。5.5 取的樣品能夠代表整批5.6 SOP包括：方法，所用的儀器，取樣量，任何需要再次分裝的操作指導(dǎo)、取樣容器的類型和狀態(tài)，應(yīng)觀察的一些特殊的預(yù)防措施（無菌或有害的物料），取樣工具的清洗和儲藏5.7 取樣標(biāo)簽包括：樣品名（所含物質(zhì)名稱），批號，取樣日期，取樣者，樣品來源（來自哪一個容器）。5.8 注意：避免取樣過程中和取樣后發(fā)生污染和變質(zhì)。取樣后容器的重新密封。6 已放行物料區(qū)6.1只有QC放行的物料6.2 狀態(tài)標(biāo)志清晰。6.3 由具有責(zé)任心的，經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)的人員發(fā)放，。6.4 接收數(shù)量、流轉(zhuǎn)、返回數(shù)量的記錄。6.5 差異調(diào)查。6.6 適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽（狀態(tài)清晰，不太多標(biāo)簽）：品名、相關(guān)的內(nèi)容代碼、接收時的批號、狀態(tài)、失效期或復(fù)檢期。6.7先進(jìn)先出6.8 沒有過期的材料。7 不合格品區(qū)7.1 制定區(qū)域，進(jìn)入受控制。7.2 SOP： 標(biāo)簽，責(zé)任劃分。7.3 不合格原因有文件證明8 退貨品區(qū)8.1 專用的區(qū)域，進(jìn)入受控8.2 從市場退回的產(chǎn)品除非能證明質(zhì)量是令人滿意的，否則要銷毀。8.3 SOP9 已印刷的包裝材料區(qū)域9.1 人員進(jìn)入受控制9.2 每個物品分開存放，易于識別，整個區(qū)域獨立且上鎖。9.3由有責(zé)任心并經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)的人員負(fù)責(zé)管理。9.4 發(fā)放：嚴(yán)格、有序、細(xì)致的控制。9.5 避免混雜：在密閉容器內(nèi)運輸。多余的物品如果會導(dǎo)致混雜，則必須銷毀返回的物料。整批完整的保存。9.6 箔 ：溫度和濕度的控制。10 成品庫10.1 由質(zhì)量控制部門（QC）放行物料，在有效期內(nèi)。10.2 由指定的人員發(fā)放。10.3 正確的物料被準(zhǔn)確的稱量到干凈的，正確貼標(biāo)的容器。10.4在現(xiàn)場沒有其他外來物料。10.5 每個被發(fā)放物料的名稱、數(shù)量、體積要由藥師或其他合法授權(quán)人員獨立地檢查并簽字。10.6 分發(fā)的物料，每一批要放在一起并且有明顯的標(biāo)簽。10.7 清潔SOP和記錄。10.8 天平的校準(zhǔn)與維護(hù)的SOP和記錄。10.9 光線充足、通風(fēng)和集塵器。11 生產(chǎn)區(qū)11.1 人流、物流、墻壁、地板、溫度、交叉污染。11.2混合要由藥師審核，簽字。11.3 每個區(qū)域，每次只能生產(chǎn)一個產(chǎn)品，或者必須沒有混淆、交叉污染的危險。11.4 同一批物料放在一起。11.5 在開始生產(chǎn)之前，對廠區(qū)和設(shè)備的衛(wèi)生進(jìn)行檢查。11.6產(chǎn)品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。11.7 原材料、散裝物料的集裝箱（bulk containers），主要設(shè)備一覽表，用標(biāo)簽標(biāo)志清楚（區(qū)分開），在生產(chǎn)階段標(biāo)明處理的物料的批號和流向。11.8 管道連接正確11.9 進(jìn)入受控制11.10 偏差受控制 11.11 計算產(chǎn)量和收率，不一致的地方則要調(diào)查并解釋。11.12 簽字確認(rèn)關(guān)鍵步驟11.13 有中測站做過程控制實驗11.14 包裝物或設(shè)備進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)之前，清除其上不適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。11.15 已經(jīng)做了環(huán)境檢測。11.16 避免交叉污染，定期有效的檢查，有SOP11.17 避免灰塵產(chǎn)生和傳播11.18 生產(chǎn)前要經(jīng)過批準(zhǔn)，（有生產(chǎn)指令）11.19 中間產(chǎn)品和待包裝品：儲存條件，控制周期和標(biāo)簽。11.20 重加工的SOP11.21 口服固體制劑的標(biāo)準(zhǔn)的特殊要求？11.22 無菌制劑（產(chǎn)品）的標(biāo)準(zhǔn)？11.23 special for LCO,氣霧劑。11.24 管道標(biāo)志：清楚地顯示內(nèi)容物名稱和流向。11.25 在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)沒有：吃東西、喝水（酒）、吃零食、抽煙，或存有食物、飲料，私人藥品等私人物品。11.26 操作者不得裸手直接接觸原料、中間產(chǎn)品和成品。11.27 潔凈服提供給進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人（包括參觀人員、生產(chǎn)人員、高級管理者和檢查者），工作服定期、經(jīng)常清洗 ，不得穿出規(guī)定區(qū)域外。11.28 有故障的設(shè)備應(yīng)移走或至少標(biāo)識清楚，標(biāo)明有故障。11.29 清潔SOP11.30 設(shè)備在清潔、干燥的環(huán)境中儲藏。11.31 完整的清潔記錄，顯示上一批產(chǎn)品11.32 記錄填寫清晰符合規(guī)范，復(fù)核人簽字 沒有涂改的，用墨水或其它不能擦掉的筆填寫。11.33 記錄及時，和操作同步。11.34 記錄錯誤更正：原來的字跡留存，修改者簽名和修改日期，加上修改的原因。沒有涂改。12 包裝12.1 區(qū)域適當(dāng)（空間足夠，照明充足，空氣流通）12.2 SOP12.3 包裝文件、規(guī)范的要求，標(biāo)簽和貼簽。12.4 作廢的印刷包材的銷毀，而且有記錄。12.5 包裝線很好地分開，或用物理柵欄隔離，防止混淆。12.6 包裝線清場/啟用：檢查清單，由藥師簽字。12.7 在包裝場所或包裝線上掛上包裝的品名和批號。12.8 對進(jìn)入包裝部門的物料要核對，品名，與包裝指令一致。12.9 貼簽后要盡快包裝密封12.10 打?。ㄈ缗柡陀行冢┎僮饕獜?fù)核并記錄。12.11 手工包裝要加強警惕，防止不經(jīng)意的混淆。12.13 過程控制：以下應(yīng)以列表的形式定期檢查并簽名：包裝后的外觀包裝的數(shù)量/體積或者數(shù)量一致包材是否齊全產(chǎn)品與在用的包裝材料是否正確檢查任一印刷完了的，印刷是正確的，？密封完整。監(jiān)視器的功能是正確的。12.14 生產(chǎn)時定期檢查自動控制設(shè)備和監(jiān)測器。經(jīng)常確認(rèn)它們是好的12.15 從包裝線上取走的樣品不能返回。12.16 每次包裝工序完成要計算收率12.17 特別注意控制未用完的包材。12.18 包裝結(jié)束：清潔，清除包材、標(biāo)簽、未使用的而已打印代號的包裝材料已被銷毀并有記錄。13 成品放行13.1 成品在放行前應(yīng)隔離13.2 文件一致，完整。由QA審核整套文件。（SOP）13.3 由藥師放行14 QC實驗室14.1 建筑：與生產(chǎn)區(qū)分開，是獨立的14.2 清潔情況：地板、墻、天花板，集塵/通風(fēng)，光照，管道，線路，記錄/記錄本14.3 附有對生物制品/放射性樣品/青霉素的特殊要求14.4 人員受到良好的培訓(xùn)和管理，工作主動。14.5 有足夠的空間避免混淆和交叉污染。有足夠的，合適的地方儲存樣品和記錄。14.7 儀器設(shè)備：位置、狀態(tài)，有記錄本。每個設(shè)備都有SOP(操作、清潔、校準(zhǔn)/復(fù)查)，維護(hù)記錄。14.8 文件：取樣SOP，樣品和記錄的保存，穩(wěn)定性試驗，與質(zhì)量有關(guān)的投訴的調(diào)查，所有物料和產(chǎn)品的檢驗，檢驗的管理，標(biāo)簽的控制(SOP)，維護(hù)記錄，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主文件，記錄本，檢驗結(jié)果，檢驗報告單，標(biāo)簽，趨勢分析，自檢，批準(zhǔn)，歸檔情況課本（參考書，藥典） 重新檢測的SOP：在檢測不符時，在重新取樣時，結(jié)果沒有平均時。主要的文件要隨時可得。它們包括：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程、檢驗規(guī)程和記錄（包括分析記錄表/實驗室記錄本）、分析報告，或是證書，環(huán)境監(jiān)控的數(shù)據(jù)、分析方法的驗證記錄、校準(zhǔn)和維護(hù)的SOP及記錄。檢驗記錄：名稱、產(chǎn)品數(shù)量、相關(guān)代號、接收日期、取樣和測試的日期，生產(chǎn)人員或是提供產(chǎn)品的人，提供者的批號。檢驗的執(zhí)行，14.9 提供分析室的試驗記錄：數(shù)據(jù)來源（如：重量、讀數(shù)、 記錄表等），結(jié)果和計算過程被記錄并被重點檢查和復(fù)核14.10 檢驗（起始物料）被記錄，（主要內(nèi)容）包括：取樣日期、檢驗日期、物料名稱和數(shù)量、批的編號，檢測結(jié)果、分析者，COA的參照,分析者簽名、狀態(tài)結(jié)論。14.11 批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄至少保存至有效期后一年。14.12 包裝材料的檢驗記錄（主要的要求）：取樣日期、檢驗日期、物料名稱、批號、結(jié)果、分析員，分析員的簽名，狀態(tài)。14.13 試劑：購買或配制的SOP，記錄，標(biāo)簽，貯存，失效期，廢棄。14.14 滴定液：購買、貯存、標(biāo)簽（名稱，factorisation, 標(biāo)定日期，BN，配制日期，簽名、儲存條件、失效日期）計算方法、原始記錄本、復(fù)標(biāo)日期，簽名，日期。14.15 計算機系統(tǒng)：URS，驗證（安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)），安全（變更），歷史數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)記錄），輸入的數(shù)據(jù)不能刪除，數(shù)據(jù)庫能夠無法被竄改，用指定的打印機。14.16 毒品和危險品：有專門的柜子，清單，登記（接收和發(fā)放），有發(fā)生事故時的SOP。14.17 SOP：廢棄物料的收集和處理。14.20 取樣SOP：方法，儀器，數(shù)量，成分，容器，標(biāo)簽（名稱，BN，日期，容器的號碼，取樣容器）標(biāo)簽控制狀態(tài)，誰、哪里，什么，在容器的取樣點，注意事項，儲存條件，儀器清洗（防止交叉污染），測試，結(jié)果，詳細(xì)的敘述。14.21 檢驗不合格，再次測試的SOP。14.22 玻璃器皿：安全使用和儲存的SOP ，滴定用到的玻璃器皿沒有裂紋/碎裂/打破，如容量瓶，移液管。14.23 清潔的SOP 。14.24 標(biāo)準(zhǔn)品：一級和二級標(biāo)準(zhǔn)品，溫度，濕度，光照，二級標(biāo)準(zhǔn)品的的標(biāo)簽（名稱、BN、Potency效力？，制備日期，含量測定日期、接收日期、開啟日期、復(fù)測日期、總共有多少瓶），COA。14.25 校準(zhǔn)：每臺儀器有校準(zhǔn)SOP；企業(yè)外部校準(zhǔn)（合同方：頻率，項目，方法，人員，報告，變更控制）企業(yè)內(nèi)部校準(zhǔn)：什么（選擇的標(biāo)準(zhǔn)，儀器），誰（經(jīng)培訓(xùn)，有責(zé)任心，是專家），方法（哪里，如何，用什么），標(biāo)準(zhǔn)（精密度，準(zhǔn)確度，traceability重復(fù)性,確認(rèn)的）；頻次（合理的判斷，計劃，標(biāo)記），限度（合理的判斷，驗證，批準(zhǔn)，限度超標(biāo)的措施），記錄（儀器名稱，日期），如何記錄的SOP，檢查：（可接受的標(biāo)準(zhǔn)）（公差，范圍），標(biāo)簽（儀器，日期，到期日，簽名）。14.26 溶出儀：儀器使用的SOP (取樣，體積，媒質(zhì)，除氣)。維護(hù)保養(yǎng)記錄；儀器校準(zhǔn)SOP：RPM，whobble，帶子？的張力，溫度。水浴缸的清洗。SOP：（USP）系統(tǒng)適應(yīng)性實驗及記錄。14.27 PH計：操作SOP，清潔SOP，校準(zhǔn)SOP，緩沖溶液的配制（片劑？，失效日期，溶液的丟棄（如果從初始的容器中溢出），使用周期），標(biāo)簽，記錄，溫度，讀數(shù)，維護(hù)記錄。14.28 天平：能防震動的（附著在墻或地板上），氣流，沒有外來物品，不在走廊通道里，沒有加熱器，沒有用塑料容器來稱重；維護(hù)記錄14.29 HPLC：儀器使用SOP，檢驗SOP ，清潔SOP ，柱子使用記錄（日期，柱子名稱，產(chǎn)品名稱，批號）；柱子的保存 SOP：柱子的清洗，漂洗液的PH，使用甲醇的類型；指定的柱子，決定使用柱子（的條件）柱子鍍的材質(zhì)和頻率。？ 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗；維護(hù)保養(yǎng)記錄。14.30 黏度計：使用SOP，清潔的SOP；維護(hù)保養(yǎng)記錄； SOP ：校準(zhǔn)的SOP 及記錄； 軸（桿）的清潔和貯存14.31 紅外光譜：使用SOP，清潔SOP和校準(zhǔn)的SOP ；維護(hù)保養(yǎng)記錄；校準(zhǔn)：聚苯乙烯膜，光強度，基線，修正波長，球形物替換的記錄，濕度的控制，棱柱四周，試管的清潔和儲存的記錄。14.32 分析方法：分析方法驗證（自己建立的方法）：（精確度，重復(fù)性，準(zhǔn)確度，線性，范圍？）只有經(jīng)過批準(zhǔn)的方法，才可以使用；所有要求測試的項目，都做了檢測。14.33 穩(wěn)定性實驗項目：產(chǎn)品名稱和批號；以市售包裝保存；控制貯存條件，監(jiān)測并記錄，（RT,oven）按要求檢測，確認(rèn)結(jié)果；加速試驗：烘箱，校準(zhǔn)記錄（溫度，相對濕度）穩(wěn)定性試驗顯示方法。15 微生物實驗室（菌檢室）15.01 建筑：墻壁，地面，天花板，窗戶；15.02 可能的微生物污染：空氣，灰塵，水，排水；15.03 管道（標(biāo)志和流向）15.04 人員：資質(zhì)，經(jīng)驗，培訓(xùn)，職位描述（職責(zé)），衛(wèi)生，服裝；15.05 培養(yǎng)基：使用正確（血液，血清，維生素）；經(jīng)過批準(zhǔn)的供應(yīng)商；記錄：接收日期，批號，貯藏（溫度，光線）；培養(yǎng)基的質(zhì)量控制：培養(yǎng)基配制的SOP ；營養(yǎng)的特征，添加劑控制（蛋白質(zhì)），使用水的種類：PH（堿性：細(xì)菌，酸性：真菌類）；選擇性；無菌狀態(tài)；15.06 無菌：方法；高壓滅菌器：安裝確認(rèn)(IQ)，運行確認(rèn)(OQ)，性能確認(rèn)(PQ)；負(fù)載的驗證，包裝的驗證？。15.07 生物體的回收：（中和、防腐劑、消毒）；再生：加工，接種，覆蓋，孵化，分離，計數(shù)；15.08 計算技術(shù)：倒皿，鋪皿,drop count,MPN,過濾；15.09 生物體的鑒別：風(fēng)險，控制，趨勢，鑒別方法。15.10 消毒劑：接收，質(zhì)量控制，貯存，有效期；使用：制備（水，儀器，新鮮，過濾器）轉(zhuǎn)（接）種的程序效力；驗證；培訓(xùn)使用：溫度，適用性，濃度，時間，光譜。使用：表面，頻率，記錄，擦洗，毛巾，桶。15.11 人員培訓(xùn)：職責(zé)，微生物，消毒劑，清潔SOP，記錄，安全，評估。15.12 儀器：LAF菌檢臺？必要時要水平有IQ,OQ,PQ校準(zhǔn)；清潔；所用清洗劑。開關(guān)15.13廢水處理15.14積極的試驗：管理，調(diào)查15.15確實有效地控制培養(yǎng)基16 留樣的貯藏16.1 有序，整潔16.2 溫度/濕度16.3 有效期后一年16.4 有足夠的量復(fù)測18制水系統(tǒng)18.1 RO，DI?系統(tǒng)18.2 過濾的SOP18.3 設(shè)計（沒有死角）18.4 循環(huán)溫度，過濾，UV18.5 SOP：衛(wèi)生，頻率，溫度18.6 水的指標(biāo)18.7 SOP：取樣、頻率（驗證過的）、取樣點18.8 趨勢分析B：文件1. 組織和人員組織結(jié)構(gòu)圖1.1 職責(zé)，向誰負(fù)責(zé)，人名1.2 授權(quán)與工作描述一致書面的工作描述1.3 指定的任務(wù)，適當(dāng)?shù)臋?quán)限，權(quán)限沒有空白或未解釋的重疊。包括責(zé)任、文件化的詳細(xì)的方針和要求。1.4 所有級別上有足夠的人員。1.5 職責(zé)有代表性，被公開認(rèn)可，有書面形式1.6 生產(chǎn)和質(zhì)量保證同一級別由不同人管理，職責(zé)不交叉1.7 質(zhì)量保證：職責(zé)明確，做到公正。顧問1.8 僅在特殊情況下，任關(guān)鍵職位1.9 記錄顧問的姓名、地址和資格，以及他們提供服務(wù)的類型。衛(wèi)生程序1.10 SOP，檢查，疾病報告，衛(wèi)生1.11 衣著和操作1.12 雇傭之前的體檢及以后的定期檢查1.13 需用眼睛檢測人員：每年的眼睛檢查2. 法規(guī)方面2.1 公司和MD（在國家注冊的藥劑師）已向藥物委員會注冊。2.2 負(fù)責(zé)人確實遵守藥物委員會的倫理道德法規(guī)2.3 操作在藥師持續(xù)監(jiān)管下進(jìn)行2.4 姓名顯示在主要的入口處2.5 藥物銷售僅對注冊過的和已批準(zhǔn)的客戶。2.6 僅銷售注冊過的藥物。2.7 報告不良反應(yīng)和技術(shù)錯誤2.8 藥品廣告的SOP2.9 樣本：樣品的攜帶和供給（信件、注冊，天平S1-4）2.10 進(jìn)口和/或出品許可2.11 遵從于日程表6、7和指定的日程表5的年度報告？每年2月28日之前的主題？2.12 表6和表7物品的銷售和接收的注冊，表5記錄3 質(zhì)量管理3.1 質(zhì)量管理系統(tǒng)完全文件化，有效的控制，足夠的勝任的人員，適當(dāng)?shù)暮统浞值膱龅?、設(shè)備3.2 自檢有SOP，檢查內(nèi)容包括：(a) 組織機構(gòu)和職責(zé)(b) 資格和培訓(xùn)程序(c) 遵從衛(wèi)生要求和進(jìn)入的限制(d) 清潔和消毒程序(e) 人員的健康檢查(f) 生產(chǎn)廠房、場地和設(shè)備，包括質(zhì)量控制(g) 生產(chǎn)操作、程序和文件，包括質(zhì)量控制(h) 貯藏、處理、分發(fā)和物料管理(i) 如投訴、回收產(chǎn)品和驗證的質(zhì)量保證內(nèi)容(j) 起始物料、包裝材料（尤其是已印刷的）的供應(yīng)商(k) 生產(chǎn)、包裝、檢驗的第三方承包人，和需要進(jìn)行藥物分發(fā)的地方3.3 審計報告，經(jīng)同意的改正措施，記錄，跟蹤3.4 質(zhì)量評價審計用于評價的SOP應(yīng)包括：每批的審查（批準(zhǔn)和拒絕）投訴、召回、回收或挽救的產(chǎn)品的審查，在生產(chǎn)批被放行之前的正常生產(chǎn)記錄審查期間的調(diào)查3.5關(guān)鍵的SOP(a) 自檢(b) 藥品的召回(c) 技術(shù)抱怨的處理(d) 回收產(chǎn)品的處理(e) 賣主批準(zhǔn)（印刷材料）(f) 采購程序(g) 危險、高毒或敏感性材料的處理和廢棄程序(h) 嚙齒動物和昆蟲的控制(i) 變更控制(j) 偏差報告(k) 建筑物和設(shè)備（幾個）的清潔和維護(hù)(l) 設(shè)備的布局和操作(m) 人員培訓(xùn)（GMP、SOP、衛(wèi)生）(n) 未使用物品的返回與貯藏(o) 不合格品的處理(p) 對返工定操作程序(q) 服裝的要求(r) 取樣(s) 廢棄物處理(t) 新的SOP分發(fā)，舊的SOP的收回（有SOP）3.6 SOP版面編排公司名稱，明確的題頭，方針（文件的性質(zhì)和目的），職責(zé)，行動，附錄，有條理的風(fēng)格，易于檢查。有頁碼：修訂的：沒有因疏忽而繼續(xù)使用已被替換的文件。強制性的操作方法要按步驟編號，、清楚的、準(zhǔn)確的、明確的，語言易懂。文件放在人員容易拿到的區(qū)域。所有SOP的復(fù)審至少每兩年一次。3.7 設(shè)備附有記錄（記錄驗證、校正、維護(hù)、清潔、修理、日期、人員）4計劃性的，預(yù)防維修規(guī)程4.1 SOP（包括計劃），相應(yīng)的記錄4.2 設(shè)備的設(shè)計、安置和維護(hù)4.3 修理和維護(hù)對產(chǎn)品質(zhì)量沒有負(fù)面影響適當(dāng)?shù)挠涗?.4 生產(chǎn)中用到的設(shè)備：根據(jù)保證機器性能的書面程序?qū)ιa(chǎn)、包裝設(shè)備例行檢查。4.5 校正/檢查的書面記錄。5 主文件5批準(zhǔn)（簽字和日期）至少有原材料的指標(biāo)，處方，制造方法，印刷的包裝材料，成品指標(biāo)，在線測試，測試方法，包裝材料。放置在使用者已登記的地方5.1 適當(dāng)?shù)目刂疲ɡ?，發(fā)放，修訂）。接觸受限。5.2 SOP：主要的和MBR1的修訂？5.3 由計算機產(chǎn)生文件的檢查依據(jù)授權(quán)簽名以確認(rèn)正確性5.4 持續(xù)的改善：新的文件盡快發(fā)布被替換的文件應(yīng)從使用現(xiàn)場中移走，并保留作為參考。系統(tǒng)性應(yīng)能防止由于疏忽被替換文件被使用。主要指標(biāo)原材料/起始物料：經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量指標(biāo)：命名，參考文獻(xiàn)，代碼參考，別名，物理描述，取樣指令，鑒別項的測試和限度，純度，物理和化學(xué)性質(zhì)，微生物標(biāo)準(zhǔn)和含量，經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商，安全注意事項，貯存條件，貯存物料的復(fù)測頻率。處方：每種產(chǎn)品的每種批量有經(jīng)批準(zhǔn)的處方和方法包括：產(chǎn)品名稱，代碼，制劑描述，規(guī)格？，批量，起始物料清單和數(shù)量（統(tǒng)一的測量系統(tǒng)和過量？），總需求量工藝規(guī)程經(jīng)批準(zhǔn)的，包括總的預(yù)計的成品和中間產(chǎn)品的收率，起始物料名稱，代碼，生產(chǎn)地點，設(shè)備，方法，或引用的方法（例如，清潔，裝配，校正，滅菌），詳細(xì)的逐步的工藝說明，包括：l 檢查所有使用的物料及它們的用途l 任何必需的材料預(yù)處理l 加入物料的順序l 混合和其他處理時間（根據(jù)需要）l 溫度（有關(guān)的）l 要注意的安全事項l 關(guān)鍵的時間限制l 在線控制的詳述含：取樣及控制限度，產(chǎn)品散裝貯存的要求包括容器、標(biāo)簽、貯存時間限制和特殊的貯存條件包裝材料經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括：命名，唯一的代碼，性質(zhì)描述，尺寸和材質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，控制限度，模具標(biāo)準(zhǔn)，圖案和詳細(xì)的文字，詳細(xì)的或引用的測試方法，經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商，取樣說明，貯存條件，復(fù)檢頻率。保持帶顏色標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)樣本主包裝指令經(jīng)批準(zhǔn)的對每種包裝尺寸和類型的主包裝指令，包括產(chǎn)品名稱，藥物形式，規(guī)格，包裝尺寸，帶有數(shù)量、要求的包裝材料的尺寸和類型完整的清單，每種材料的代碼，PPM品樣，包裝操作，使用的設(shè)備，過量打印，特殊的預(yù)防措施，在線控制，取樣，控制限，生產(chǎn)線清潔檢查（開始生產(chǎn)前）成品經(jīng)批準(zhǔn)的，標(biāo)準(zhǔn)包括：產(chǎn)品名稱，代碼，物理形式，容器和包裝詳情，取樣說明，鑒別、純度、物理和化學(xué)性質(zhì)的測試和限度，微生物標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)需要）和含量，所使用的測試方法，安全預(yù)防，貯存條件，批準(zhǔn)的有效期，復(fù)檢的頻率（穩(wěn)定性）。現(xiàn)場主文件SMF編號內(nèi)容至少應(yīng)有生產(chǎn)廠商描述、包括公司概況及證照、設(shè)備、人員、與生產(chǎn)有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和質(zhì)量系統(tǒng)的描述。驗證主文件驗證計劃：對確定完成的驗證的合適性，歸屬于驗證的鑒別項，測試的性質(zhì)和范圍，可應(yīng)用的驗證，認(rèn)可的方案和程序就原理、用途、步驟的整體描述。VMP：批準(zhǔn)頁，內(nèi)容表l 導(dǎo)論和目的l 計劃和過程描述l 人員、計劃和進(jìn)度l 委員會成員職責(zé)l 工藝控制方面l 設(shè)備、儀器、工藝和被驗證的系統(tǒng)l 可接受的判別標(biāo)準(zhǔn)l 文件化需包括所涉及的驗證方案l 標(biāo)準(zhǔn)操作程序l 培訓(xùn)要求驗證方案：對執(zhí)行驗證的程序進(jìn)行描述，至少包括驗證的目的、確認(rèn)、研究的場地、責(zé)任人、設(shè)備描述（包括驗證前后的校正），所遵循的SOP、相關(guān)生產(chǎn)和工藝的標(biāo)準(zhǔn)和判定值、驗證類型、時間/頻率、工藝和/或參數(shù)（例如，混合時間、干燥溫度、顆粒規(guī)格、物理性質(zhì)、內(nèi)容物均一性），列表式的判定值。驗證完成之后的書面報告，結(jié)果評價，分析和與可接受的判定值的比較。如果可被接受，批準(zhǔn)和授權(quán)。驗證的水平：（強度）：至少對液體制劑（溶液）和大多數(shù)的專利藥物。固體制劑形式：取決于產(chǎn)品的關(guān)鍵性。安裝確認(rèn)：文件化特殊的（靜態(tài)）狀態(tài)，方案編碼、日期、和批準(zhǔn)：l 概述和目的l 設(shè)備清單號l 標(biāo)準(zhǔn)操作程序編號l 設(shè)施和設(shè)備的目的l 設(shè)計和建筑物的詳圖l 必需的、提供的服務(wù)詳述l 附件（圖紙記錄追蹤、技術(shù)圖紙、可接受的標(biāo)準(zhǔn)）在運行確認(rèn)之前，安裝確認(rèn)數(shù)據(jù)的檢查并被批準(zhǔn)。運行確認(rèn)：記錄的特殊（動態(tài)）的影響因素。以下情況要考慮做驗證：l 所有的新工藝l 新設(shè)備l 工藝或設(shè)備為適應(yīng)變動而做的改變。l 最終產(chǎn)物的測試是無效的和產(chǎn)品質(zhì)量沒有可靠的顯現(xiàn)出來的工藝再驗證的要求：l 處方、程序或原材料質(zhì)量發(fā)生變化l 設(shè)備變化、新設(shè)備安裝、機械和儀表被修改或損壞l 工藝參數(shù)大的變動l 設(shè)備的改動或安裝，會影響工藝l 出現(xiàn)不好的質(zhì)量趨勢l 基于新的知識，新的發(fā)現(xiàn)（問題）出現(xiàn)，例如，檢查滅菌，檢驗的頻率取決于工藝的成熟性（再驗證的范圍取決于變化的性質(zhì)和顯著性）當(dāng)既定的操作規(guī)程和設(shè)備沒有改變時可采用回顧性驗證（重點檢查在線控制數(shù)據(jù)和分析結(jié)果）。如果現(xiàn)存的數(shù)據(jù)不足或不適當(dāng)，必須增加測試。新設(shè)備的規(guī)格確認(rèn)、設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。用附加在設(shè)備上的儀器檢查設(shè)備的準(zhǔn)確性、可靠性和可重復(fù)性（現(xiàn)場或非現(xiàn)場的，用戶或供應(yīng)商）分析測定方法驗證：包括準(zhǔn)確度、精密度（重現(xiàn)性和中間精密度）、專屬性、檢測限、定量限、線性、可靠的使用范圍。再驗證：l 藥物合成發(fā)生變化l FP（formulation procedure?）組分發(fā)生變化l 分析程序發(fā)生變化l 制造工藝發(fā)生變化l （所需進(jìn)行的再驗證的程度取決于變化的性質(zhì)）清潔驗證：說明性的SOP，可接受的判定值和再驗證要求?？茖W(xué)的合理的接受限度（詳細(xì)的微生物狀況，生物量控制），取樣程序（直接取樣、清洗樣品、在線控制監(jiān)測），分析方法（專屬性和靈敏度）。片劑驗證：顆粒和壓片：關(guān)鍵工藝參數(shù)可以包括（但不僅限于）：l 活性成分的顆粒大小分布l 粉末的總混時間l 顆粒時間和速度l 顆粒流動粘合劑濃縮的數(shù)量l 干燥時間最后水分含量l 顆粒粒度分布l 顆粒活性成分含量和均一性l 外相的混合時間l 片劑硬度（水的含量）、脆碎度、崩解度、溶出l 關(guān)于片劑硬度的潤滑水平、崩解度、可溶性和死排出力（die-ejection force？）。l 片重和厚度控制l 含量均一性薄膜包衣：增加的參數(shù)：l 包衣溶液的噴霧速率l 進(jìn)口和出口的空氣溫度l 與片外觀、脆碎度、崩解度和溶解度有關(guān)的包衣材料重量無菌產(chǎn)品的驗證：關(guān)鍵的附加要求：不存在微生物污染。滅菌工藝驗證；（滅菌前的生物量，熱分布、容器尺寸的影響，（每種尺寸最少3批）腔體裝入模式的影響（每種裝入模式最少3批）或者滅菌，灌裝和密封工藝確保產(chǎn)品和包裝材料是無菌的，在保持灌裝和密封、過濾器泡沫點測試過程產(chǎn)品的無菌性（至少3批產(chǎn)品）壓降的測定、穩(wěn)定時間、壓力保持時間、生產(chǎn)前后的壓力下降。水系統(tǒng)和空氣處理系統(tǒng)。培訓(xùn)SOP所有在制造區(qū)域負(fù)有責(zé)任的人或參與生產(chǎn)活動的人，進(jìn)行GMP和SOP的培訓(xùn)。新招募的人員要不斷培訓(xùn)書面的培訓(xùn)程序、頻率、有待于重新進(jìn)行的、評估保持培訓(xùn)記錄特殊的培訓(xùn)處理投訴的SOP責(zé)任人，例如，具有適當(dāng)知識和經(jīng)驗的（藥師/QA）對投訴所做的測試和處理決定應(yīng)記錄和注明，與批記錄相一致。如果調(diào)查沒有實施，書面的記錄應(yīng)包括為什么不需要進(jìn)行調(diào)查的理由和做出這個決定的負(fù)責(zé)人的名字。記錄應(yīng)至少保留至該藥物有效期后一年，或接到投訴日期后一年，視兩者哪個時間更長。其他批號的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行檢查，確定它們是否也受到影響。不良反應(yīng)的SOPSOP：責(zé)任人（藥師或代理藥師），通過他們有關(guān)的報告和活動被渠道化。完整的調(diào)查，報告至MCC。趨勢分析。召回SOP：包括緊急的和“非工作時間”的聯(lián)系和電話號碼紙面的信件包括：產(chǎn)品名稱，包括INN和商品名，規(guī)格和包裝尺寸，主治類別，批號，缺陷性質(zhì)，召回或撤回決定的理由（包括發(fā)現(xiàn)假冒的藥品），采取的行動，行動的緊急程度（根據(jù)需要帶有說明，健康危害的表示），召回或撤回的日期。產(chǎn)品已經(jīng)被分發(fā)通知到所有國家的所有制訂規(guī)范的權(quán)威機構(gòu)。召回過程的進(jìn)度報告和發(fā)布的最后報告，應(yīng)包括產(chǎn)品的交貨和回收數(shù)量之間的平衡。合同生產(chǎn)、分析和服務(wù)CG合同供方CA合同受方合同制造技術(shù)協(xié)議，列出相應(yīng)的職責(zé)在合同簽訂之前，CG審計CA的相關(guān)證明、設(shè)備和系統(tǒng)，并規(guī)律性定期進(jìn)行。檢查和報告。僅有CA作為注冊者使用。主要的文件：當(dāng)用于自己的工廠由CA產(chǎn)生的，根據(jù)CG主要的文件和MBR1。法律上的要求。合同陳述：負(fù)責(zé)規(guī)格、材料的接受（例如，原料或起始物料，包裝組件，打印的包裝材料），報告和交流的渠道（與組織程序、工作描述和標(biāo)準(zhǔn)操作程序一致）變更控制偏差報告沒有傳至第三方的任何工作委托制造的cGMP對原材料、組分和成品的測定的在線控制測定的約