抗真菌藥物ppt課件

第四節(jié) 抗真菌藥物,絕大多數(shù)真菌是不致病的，如食用菌等。少數(shù)危害人類的真菌(包括黃癬菌、小孢子菌、紅色毛癬菌、馬拉色菌、念珠菌等等）可侵入機體引起疾病，根據(jù)侵犯人體的部位不同，分為淺部真菌病和深部真菌病,淺部真菌病,淺部真菌病簡稱癬，發(fā)病時真菌位于角蛋白組織（表皮角層、毛發(fā)、甲板）。在我國是常見病及多發(fā)病。常見的有頭癬、體癬、手足癬、甲癬等等。,頭癬（俗稱“禿瘡”或“癩痢頭”）,由患病的貓、狗等動物傳染,體癬,常由自身手足癬通過搔抓而傳染。,手癬(鵝掌風）和甲癬（灰指甲）,足癬通過接觸患者的用具而傳染，由于足底的角蛋白豐富，尤其是穿不透氣的鞋襪，使局部環(huán)境溫暖潮濕，利于嗜角蛋白組織的真菌生長繁殖，特別是足趾間容易發(fā)病。足癬?？赏ㄟ^搔抓而發(fā)生手癬、體癬、甲癬等，是自體傳染的主要來源。,抗真菌藥物按機制分類,干擾真菌細胞膜上已有的麥角甾醇從而損傷真菌細胞膜的藥物：多烯類抗真菌抗生素 麥角甾醇生成抑制劑：唑類抗真菌藥物 麥角甾醇生成抑制劑：丙烯胺類和二甲嗎啉類 干擾真菌核酸合成的藥物：灰黃霉素、西可寧,火落酸,角鯊烯,羊毛固醇,14-去甲基 羊毛固醇,麥角甾醇,真菌細胞膜,乙酰輔酶A,角鯊烯環(huán)氧化酶,真菌細胞P450酶,丙烯胺類、二甲嗎啉類,唑類,多烯類,特比萘芬、阿莫羅芬,益康唑、氟康唑,兩性霉素B,干擾真菌細胞膜上麥角甾醇的藥物,結(jié)構(gòu)共性：分子內(nèi)都含有親脂的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團；并且連有一個氨基糖，稱為多稀類抗真菌藥，屬于抗生素。 代表藥物：主要代表藥物有制霉菌素A1、那他霉素、兩性霉素B、哈霉素和曲古霉素。只溶于極性溶劑。,兩性霉素B,屬于多烯類的抗生素 含-NH2和-COOH，有酸堿兩性 用于深部真菌感染 腎毒性大 通過干擾真菌細胞膜上已存在的麥角甾醇來損傷真菌細胞膜，抑制靜止期的真菌。,麥角甾醇生成抑制劑 唑類抗真菌藥物,機制：通過抑制真菌細胞色素P450酶從而抑制真菌麥角甾醇的生成 唑類抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)分為咪唑類和三氮唑兩類結(jié)構(gòu) 咪唑類的代表藥物為克霉唑、咪康唑、噻康唑、奧昔康唑、益康唑、酮康唑。 三氮唑類的代表藥物為氟康唑、特康唑和伊曲康唑。,唑類抗真菌藥物簡介,近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥 首先是克霉唑和咪康唑于20世紀60年代末問世 隨后大量的唑類藥物被開發(fā)：被用于治療淺部真菌感染和深部真菌感染,硝酸益康唑,1-2，4-二氯-（4-氯芐氧基）苯乙基） 咪唑硝酸鹽,結(jié)構(gòu)特點,乙醇的取代物 羥基被氯苯甲醚取代 C-1與二氯苯基連接 C-2與咪唑基連結(jié) C-1是手性碳 使用外消旋體,合成,氟康唑,-（2，4-二氟苯基）-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇,三氮唑類的發(fā)現(xiàn),依據(jù)咪唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系 用三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥,作用特點,生物利用度高，與咪唑類相比，三氮唑類在體內(nèi)代謝較慢，對真菌細胞色素P450酶的選擇性較高，療效更好，相對于咪唑類，三氮唑類主要用于治療深部真菌感染。其中氟康唑是治療深部真菌感染的首選藥。,唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,分子中至少含有1個咪唑或三氮唑基團作為活性基團(由于活性基團的不同，三氮唑類的治療活性明顯優(yōu)于咪唑類)。,4,3,唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,三氮唑（咪唑）上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連,使得咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子是活性部位。 結(jié)構(gòu)中均有苯環(huán)，其中苯環(huán)的4位或2位上被具有一定體積和電負性的F、Cl原子取代,利于增加抗真菌活性。,1,1,4,2,4,唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,同時連接咪唑基（三氮唑基）和苯環(huán)的C原子上可連接第三個基團，其中活性最好的有兩類: 連接醇羥基：氟康唑 連接被取代的二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)：酮康唑、伊曲康唑、特康唑。,氟康唑,酮康唑,麥角甾醇生成抑制劑 丙烯胺類,1981年發(fā)現(xiàn)了萘替芬作為丙烯胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療淺表真菌感染的效果優(yōu)于克霉唑和益康唑，治療白色念珠菌病（深部真菌）效果同克霉唑。由于其良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。繼而又發(fā)現(xiàn)抗真菌活性更高的特比萘芬和布替萘芬。,阿莫羅芬原為農(nóng)業(yè)使用的殺菌藥物，后發(fā)現(xiàn)它對曲霉和青酶等以外的所有致病真菌顯示很好的活性，主要用于甲癬等真菌感染，它在涂抹指甲后、很容易向指甲擴散，并保持長時間的抗真菌作用。為理想的抗淺表真菌藥物。,麥角甾醇生成抑制劑 二甲嗎啉類,干擾真菌核酸合成的藥物,屬于非多烯類抗生素，用于淺部真菌感染，代表藥物為灰黃霉素和西可寧，不良反應小。機制為滲入皮膚角質(zhì)層與角蛋白結(jié)合，干擾真菌核酸合成,要點,屬于三氮唑結(jié)構(gòu)的抗真菌