課件：器官移植.ppt

目錄,移植概述,1、移植的概念 2、移植的發(fā)展史 3、移植的分類 4、移植的主要難題,一、 移植概述,將一個個體的細(xì)胞、組織或器官用手術(shù)或介入等方法，植入到自體或另一個體的同一或其他部位，以替代或增強原有細(xì)胞、組織或器官功能的一門醫(yī)學(xué)技術(shù)，統(tǒng)稱為移植術(shù)。移植的細(xì)胞、組織或器官稱為移植物，提供移植物的個體稱為供者、供體，接受移植物的個體稱為受者、受體。,1、移植的概念,器官移植 移植臟器的全部或部分，保留其解剖學(xué) 的外形結(jié)構(gòu)和內(nèi)部解剖的結(jié)構(gòu)，帶有主 要的血供和管道主干。 移植物從切取到植入始終保持活力需吻合動靜脈， 建立移植物與受者間的血供如為同種異體移植， 一定會有排斥反應(yīng)發(fā)生,組織移植 包括皮膚，筋膜，肌腱，硬膜，血管，淋巴管， 軟骨和骨。除皮膚外，都屬結(jié)構(gòu)移植或非活體 移植。 移植后的功能依賴其結(jié)構(gòu)而非細(xì)胞的活力，不發(fā)生免疫排 斥反應(yīng)皮膚移植是活體移植，同種移植時會發(fā)生劇烈的， 典型的排斥反應(yīng)。,細(xì)胞移植 將同種異體有活力的細(xì)胞移植到受者體內(nèi)。 1、不具備器官的外形及結(jié)構(gòu)，無需吻合血管。 2、細(xì)胞制備輸注會發(fā)生損傷和活力喪失，需大數(shù)量的細(xì)胞移植。 3、移植物在體內(nèi)可以移動?？稍谶h(yuǎn)離原移植部位遭破壞。 4、移植物多不在原來的解剖位置，失去了正常的生存環(huán)境而不 利長期存活。 5、移植細(xì)胞經(jīng)過幾代傳代繁殖后會發(fā)生變異，因而失去原 器官 的固有功能。,二十世紀(jì)上半葉，現(xiàn)代意義上的器官移植。 1954年Joseph E. Murray同卵雙胞胎間腎移植。 1956年Donnal Thomas的骨髓移植。 1963年Hardy的肺移植。 1967年TStarzl的肝移植。 1967年 Christiaan Barnard的心臟移植。,2、移植的發(fā)展史,2、移植的發(fā)展史,1954年12月23日 供者：Ronald Herrick 受者：Richard Herrick 孿生兄弟 Peter Bent Brigham Hospital Joseph Murray 1990年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,1960年 吳階平 首例尸體腎移植 1972年 梅驊（中山）首例親屬活體腎移植 1977年 首例尸體肝移植 上海 林言箴（瑞金） 武漢 夏穗生（同濟(jì)） 1978年 上海 張世澤（瑞金）心臟移植 1979年 北京 辛育齡 肺移植 1982年 武漢 夏穗生（同濟(jì)）胰腺移植 1989年 武漢 陳實（同濟(jì)）胰腎聯(lián)合移植 1995年 武漢 周平（同濟(jì)）腹部多器官移植,我國器官移植的發(fā)展史,3、器官移植的分類,器官移植,同種移植,異種移植,自體移植,異體移植,同質(zhì)移植,異質(zhì)移植,同種移植（allotransplatation） 同種但遺傳基因型不相同供受者間的移植，如臨床大多數(shù)的移植，術(shù)后不可避免地會發(fā)生排斥反應(yīng)。 異種移植 （xenotransplantation） 不同物種間的移植，如豬的器官移植給人，術(shù)后不可避免地會發(fā)生劇烈的排斥反應(yīng)。 同質(zhì)移植（syngeneic transplantation） 遺傳基因型完全相同，如同卵孿生或純系動物之間的移植，術(shù)后不發(fā)生排斥反應(yīng)。,移植分類（遺傳學(xué)差異）,示意圖,原位移植術(shù)（orthotopic transplantation） 即移植物植入到該器官原來的正常解剖部位，如心臟移植、肝移植，移植前需將受者原來的器官切除。 異位移植術(shù)（heterotopic transplantation） 即移植物植入的部位與該器官原有解剖位置不同，如腎移植、胰腺移植等。 一般情況下，異位移植術(shù)不必切除受者原來器官。 旁原位移植術(shù)（paratopic transplantation） 即移植物植入到貼近受者同名器官的位置，不切除原來器官，如旁原位胰腺移植。,移植分類（部位）,移植分類（原位移植）,原位心臟移植,移植分類（原位移植）,原位肝臟移植,移植分類（異位移植）,移植分類（旁位移植）,旁原位胰腺移植,并列式心臟移植,移植分類（移植技術(shù)）,吻合血管移植術(shù) （vascularized transplantation） 帶蒂的移植術(shù) （pedicled transplantation） 游離的移植術(shù) （dissociated transplantation） 輸注移植術(shù) （infused transplantation）,移植物分類（來源）,如胚胎、新生兒、成人、尸體、活體供者、 異種動物 尸體供者又分為： 有心跳的腦死亡尸體（brain death cadaver） 腦死亡是指不可逆轉(zhuǎn)的腦干生命中樞功能完全喪失的 狀況，腦電圖等輔助檢查確定腦功能喪失，雖然暫時雖仍 有心跳，但呼吸必須不間斷的依賴呼吸機(jī)。 無心跳的尸體（non-heart-beating cadaver） 必須是心跳停止很短時間內(nèi)的死亡供者。,4、目前移植的主要難題,器官短缺難題,移植抗原 免疫排斥,二、移植免疫,HLA 人類第六號染色體的短臂 類基因 經(jīng)典：HLA-A，HLA-B, HLA-C 非經(jīng)典：HLA-E,F,G,X,J,H 類基因 約30個位點如：HLA-DR，-DP， -DQ等 類基因 位點有36個如： C2、CA、CB、 Bf基因等 H2,移植抗原,移植抗原,MHC 主要來自于非MHC多態(tài)性的抗原肽，并被MHC所提呈。 性染色體編碼-HY A1/HY 角膜移植排斥 HLA-A2/HY 腎臟移植排斥 常染色體編碼-HA1、HA2 、HA3、HA8 移植腎存活無差異 一般引起遲發(fā)的排斥反應(yīng) 其他 人類ABO血型抗原。 組織特異性抗原：VEC特異性抗原、皮膚SK抗原。,排斥反應(yīng),排斥反應(yīng) 器官移植最主要障礙 措施： 術(shù)前選擇配型好的供者 術(shù)中減少器官損傷 術(shù)后預(yù)防排斥反應(yīng) 盡早治療排斥反應(yīng) 減少慢性失功因素,宿主抗移植物（HVG） 超急性排斥反應(yīng)（HAR） 加速性排斥反應(yīng)（AAR） 急性排斥反應(yīng)（AR） 慢性排斥反應(yīng)（CR） 移植物抗宿主（GVH）,免疫排斥的分類,多發(fā)生于血管開放后數(shù)分鐘至術(shù)后24小時內(nèi)，移植物功能不可逆地喪失 發(fā)生機(jī)制 體液免疫機(jī)理 供受者ABO血型不合 受者血液中預(yù)存抗供者的抗體 輸血、血液透析、多次妊娠/移植 與移植抗原呈交叉反應(yīng)的微生物感染 非免疫因素：缺血時間過長，灌注保存不佳 處理方法：切除移植物,超急性排斥反應(yīng)（HAR),術(shù)后3-5天發(fā)生，移植物功能迅速喪失 發(fā)生機(jī)制： 受者體內(nèi)預(yù)存抗供者HLA或血管內(nèi)皮細(xì)胞的低滴度、 難以檢測的抗體 與HAR類似，免疫攻擊的強度和損害程度較弱 組織病理學(xué)特點：小動脈纖維素樣壞死、血管內(nèi)血栓形成、單個核細(xì)胞浸潤相對較少。 處理方法：皮質(zhì)激素或ALG 血漿置換 多無效,加速性排斥反應(yīng)（AAR）,最常見的排斥反應(yīng)類型 多發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)天至數(shù)月 發(fā)生機(jī)制：細(xì)胞免疫為主DTH 也有體液免疫參與 同種抗原直接識別: 供者APC直接呈遞移植抗原 T細(xì)胞活化的三信號學(xué)說：TCR/CD3 共刺激信號 IL-2/IL-2R 效應(yīng)機(jī)制：Th1細(xì)胞介導(dǎo)的DTH CD8+CTL CD4+Th具有的Fas-FasL細(xì)胞毒作用,急性排斥反應(yīng)（AR）,病理學(xué)分類 急性細(xì)胞性排斥反應(yīng) （圖1） 急性血管性排斥反應(yīng) （圖2） 處理方法： MP沖擊治療 ALG、OKT3 多數(shù)可以逆轉(zhuǎn),急性排斥反應(yīng)（AR）,圖 1,圖 2,多發(fā)生于術(shù)后6月以后，移植物功能漸進(jìn)性減退 阻礙移植物長期存活的主要因素 典型病理改變 移植物管狀結(jié)構(gòu)向心性增厚間質(zhì)纖維化 發(fā)生機(jī)理未完全清楚 Ab介導(dǎo)的EC損傷？,慢性排斥反應(yīng)（CR）,免疫學(xué)因素： HLA錯配程度 急性排斥發(fā)生的時間、 次數(shù)和強度 不適當(dāng)?shù)拿庖咭种拼胧?受者細(xì)胞免疫反應(yīng)性 T細(xì)胞共刺激信號系統(tǒng) 體液免疫反應(yīng) 高PRA的影響,慢性排斥反應(yīng)（CR）,非免疫學(xué)因素： 邊緣性供者器官 腦外傷/腦死亡供者 缺血、保存以及再灌注的損傷 移植器官巨細(xì)胞病毒（CMV） 以及其他病毒感染 受者高血脂、高膽固醇血癥 受者高血壓未能控制 免疫抑制劑藥物慢性毒性反應(yīng),慢性移植腎腎病/慢性排斥反應(yīng),CR,常見于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植或大量輸血后 受者免疫功能嚴(yán)重低下 移植物中含大量免疫活性細(xì)胞 供、受者間組織相容性抗原不符 臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肺炎、白細(xì)胞減少/缺乏、血小板減少等,移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）,GVHR,母體免疫系統(tǒng)不會將同種 異體的胚胎作為異物？- HL 抗體 母胎屏障？ 母體循環(huán)中可檢到胎兒血細(xì) 胞,母胎耐受,屏障作用和免疫抑制作用 滋養(yǎng)層細(xì)胞具有特殊的HLA 抗原表達(dá)格局 母胎界面分泌細(xì)胞因子:TGF -、IL-4、IL-10 妊娠期母體T淋巴細(xì)胞對父方 同種抗原的反應(yīng)性降低 母胎界面的細(xì)胞因子有利于 Th2的產(chǎn)生，Th2能夠抑制Th1 的產(chǎn)生,術(shù)前供受體的選擇 非免疫學(xué)的選擇： 感染、腫瘤、主要器官并發(fā)癥 移植器官解剖和功能 免疫學(xué)選擇： ABO 血型：相同或相容 預(yù)存抗體的測定： CDC（) PRA(群體反應(yīng)性抗體)10% HLA配型：盡可能少錯配 mH抗原分型 男性個體組織細(xì)胞表面表達(dá)與性別相關(guān)的mH抗原；應(yīng)盡可能選擇同性別的供者。,移植排斥反應(yīng)的防治原則,臨床癥狀、生化檢測、組織活檢及免疫學(xué)指標(biāo) T細(xì)胞數(shù)量增多，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值上升； 補體水平下降； 某些細(xì)胞因子（如TNF-、IL-1、IL-4、IL-6、IFN-等）水平升高； 某些可溶性細(xì)胞因子受體（如可溶性IL-2受體）及粘附分子受體（可溶性ICAM-1受體）水平升高等。,急性排斥反應(yīng)的監(jiān)視,通過放射破壞免疫系統(tǒng)。 1953年，彼德麥德沃（Peter Medwar） 發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)標(biāo)識或“抗原”出現(xiàn)在細(xì) 胞表面上，并且被稱作T型淋巴的白細(xì) 胞先識別出外來抗原，進(jìn)而給抗體發(fā)出 進(jìn)攻信號，高級物種抗體的發(fā)展排斥高級物種的抗原。 麥德沃的工作促進(jìn)了免疫系統(tǒng)是如何工作的及被移植器官的排斥壓力這兩方面的研究。,免疫抑制技術(shù),生物免疫抑制劑 ALG OKT3 antiCD25 mAb：simulect/zenapax 化學(xué)免疫抑制劑 CNI抑制劑：CsA/FK506（tacrolimus) TOR抑制劑：sirolimus，certican 抗代謝藥物：Aza、MMF、MZR 皮質(zhì)激素 發(fā)展中的免疫抑制劑 FTY720 趨化因子受體拮抗劑,免疫抑制劑,60年代以后，發(fā)現(xiàn)有臨床實效的免疫抑制藥物：硫唑嘌呤（1961）、潑尼松（1963）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG，1966） 、環(huán)磷酰胺（1971）等。 具有選擇性，一方面，使受者不至于排斥移植過來的器官，另一方面，對受者的免疫系統(tǒng)秋毫無犯。 1979年，環(huán)孢霉素（cyclosporin）和其他免疫抑制劑的開發(fā)與應(yīng)用，尤其是多種免疫移植劑的聯(lián)合使用，使異體器官移植取得迅速突破，大大提高了移植成功率。,免疫藥物的發(fā)明及運用,環(huán)孢霉素 腎移植后腎功能維持1年的比例從20世紀(jì)70年代的50%到目前的90-96%。 肝臟：38%到75%；心臟：20%到82%；心臟提高到54。 FK-506 成年病人比服用環(huán)孢霉素提高8%，兒童15%。,免疫抑制藥物的成效,CsA 腎毒性 神經(jīng)毒性 高血壓 高脂血癥 多毛癥,Steroids 骨質(zhì)疏松癥 肥胖 高血糖癥 形體變化 其他,Tacrolimus（FK506) 腎毒性 神經(jīng)毒性 高血壓 高血糖癥 胃腸道并發(fā)癥,MMF 白血球減少 胃腸道并發(fā)癥,Sirolimus 高脂血癥 血球減少 胃腸道并發(fā)癥,免疫抑制藥物的毒性,腎移植 肝移植 心臟移植 肺移植 胰腺及胰腎聯(lián)合移植 小腸移植 腹部多器官移植,三、器官移植各論,適應(yīng)證 終末期良性腎病如： 原發(fā)性腎小球腎炎 慢性腎盂腎炎 遺傳性腎炎 腎血管性腎病 多囊腎 間質(zhì)性腎炎 糖尿病腎病 狼瘡性腎炎 腎結(jié)核,腎移植,禁忌證 惡性腫瘤 頑固性心衰 慢性呼吸衰竭 嚴(yán)重泌尿系先天畸形 慢性難治性感染或活 動性感染 精神病患者,腎移植,適應(yīng)證 終末期肝臟疾病如： 肝實質(zhì)性疾病 先天性代謝障礙性疾病 膽汁淤滯性疾病 肝臟腫瘤 肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、爆發(fā)性肝衰、慢活肝 先天性纖維性疾病、囊性肝纖維性疾病、多發(fā)性肝囊腫、巨大肝囊腫 新生兒肝炎 布加氏綜合癥（Budi-Chiari syndrome) 嚴(yán)重肝外傷,肝移植,絕對禁忌證 持續(xù)性低氧血癥 肝、膽道以外的全身性感染 肝、膽道以外的惡性腫瘤 嚴(yán)重的酒精中毒者或吸毒者 腦、心、腎功能衰竭 嚴(yán)重的精神滯呆、不可控制的心 理變態(tài) 相對禁忌證 門脈血栓或栓塞 膽管癌 60歲以上者,原位全肝移植（orthotopic liver transplantation） 經(jīng)典式肝移植（classic LTx） 背馱式肝移植（piggback LTx) 原位部分肝移植 減體式肝移植（reduced size LTx) 劈離式肝移植（splitting LTx） 活體親屬供肝移植(living-related LTx) 異位肝移植（heterotopic LTx) 輔助肝移植(auxiliary LTx),肝移植 -術(shù)式,肝移植手術(shù),終末期肝病及肝移植患者,天妒英才！,適應(yīng)證： 終末期心臟疾病 擴(kuò)張性心肌病或冠心病 先天性心臟病 心臟瓣膜病 病毒心肌病,心臟移植,禁忌證 活動性感染 惡性腫瘤 重要臟器功能不全（腎、肝、 肺、腦） 肺血管阻力升高，肺梗塞 依賴胰島素性糖尿病 全身組織疾病,原位心臟移植 異位心臟移植 心肺聯(lián)合移植 再次心臟移植 異種心臟移植,心臟移植,克里斯蒂安 尼斯林巴納德,夏求明教授,供心,移植示意圖,適應(yīng)證：終末期肺病 肺纖維化 慢性阻塞性肺疾病 原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓,1963-Hardy,肺移植,適應(yīng)證：終末期糖尿病 型糖尿病合并其他并發(fā)癥 腎功能不全、神經(jīng)病變、心腦血管疾病、眼底病變 型糖尿病合并腎功衰 全胰切除術(shù)后 慢性胰腺炎、重度胰腺外傷、胰腺腫瘤行全胰切除術(shù)后,1966Lilleheii,胰腺及胰腎聯(lián)合移植,單純胰腺移植(pancreas transplantation) 同期胰腎聯(lián)合移植(simultaneous pancreas and kidney transplantation SPK) 腎移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation PAK) 全胰腺移植(whole pancreas transplantation ） 節(jié)段性胰腺移植（segmental pancreas transplantation ） 尸體胰腺移植（cadaveric pancreas transplantation ) 活體胰腺移植(living donor pancreas transplantation ）,常用術(shù)式,適應(yīng)證： 各種先天和后天疾病導(dǎo)致小腸廣泛切除引起的短腸綜合征長期TPN繼發(fā)肝硬化、肝功能衰竭 硬化性纖維瘤 Crohns 病 家族性遺傳性腺瘤樣息肉 假性腸梗阻 肝門部的腹部腫瘤 手術(shù)方式： 小腸移植 肝小腸移植 肝胃胰十二指腸小腸移植,小腸移植,腹部多器官移植,腹腔簇移植,肝胰十二指腸移植,肝小腸移植,四、器官來源及其倫理分析,自愿捐獻(xiàn) 推定同意 器官買賣 胎兒器官 異種器官 人造器官 克隆器官,器官供體自愿(voluntarily)和知情同意（informed consent）是收集器官的基本道德準(zhǔn)則。 最沒有道德爭議的，是最為理想的。 通過社會積極工作，使更多的人自愿捐獻(xiàn)。,自愿捐獻(xiàn)（Voluntary Donation）,美國的統(tǒng)一組織捐獻(xiàn)法,1968年由美國統(tǒng)一州法律全國督察會議起草的統(tǒng)一組織捐獻(xiàn)法（到1971年美國所有的州和哥倫比亞特區(qū)都采納了它）規(guī)定： 任何超過18歲的個人可以捐獻(xiàn)他身體的全部或一部分用于教學(xué)、研究、治療或移植的目的； 如果個人在死前未做此捐獻(xiàn)表示，他的近親屬可以如此做，除非已知死者反對； 如果個人已做出這種捐獻(xiàn)表示，不能被親屬取消。,美國的做法,1984年，聯(lián)邦政府通過法令在更新執(zhí)照時再次表示是否愿意死后捐獻(xiàn)器官，并在執(zhí)照背后貼上器官捐獻(xiàn)。 1997年新法律規(guī)定持卡可以退稅。 美國因車禍以及其他原因，6900-10700人成為潛在的器官供體，37%-57%變成現(xiàn)實。,英國的器官捐獻(xiàn)卡,英國：自1972年開始發(fā)起器官捐獻(xiàn)運動，每年散發(fā)550萬張器官捐獻(xiàn)卡。 英國到1988年因接受自愿捐獻(xiàn)者的器官而活著的人達(dá)九千人。,英國王妃戴安娜,肺、肝、腎、胰、眼角膜和部分皮膚移植給法國、比利時、英格蘭、芬蘭等國家的6名病人。,中國大陸的器官捐獻(xiàn)卡,器官捐獻(xiàn)卡解決倫理難題,“安慰死者家屬”與“救助活者生命” 首先是處于悲傷中的家屬很難知情； 其次是醫(yī)務(wù)人員不愿意向正陷于悲傷中的家屬去詢問捐獻(xiàn)器官的事，認(rèn)為這樣做太殘忍。 有的大夫說“我感覺象個食尸的兀鷹?！?中國器官捐獻(xiàn)不盡如人意,觀念滯后： 身體發(fā)膚，受之父母，不敢毀傷，孝之始也。 人死后有來世生活。 立法滯后： 涉及到人的死亡問題及尸體歸屬問題。 不夠主動和積極 探討符合中國實際的器官移植之路。,兩位患者向為他們捐獻(xiàn)角膜的眼科專家張 曉樓教授的遺體揮淚告別,推定同意 Presumed consent,由政府授權(quán)給醫(yī)生，允許他們從尸體上收集所需要的組織和器官。 一種是國家給予醫(yī)生以全權(quán)來摘取尸體上有用的組織或器官，不考慮死者及其親屬的意愿。奧地利、丹麥、波蘭、瑞士、法國。 另一種是法律推定，當(dāng)不存在來自死者或家庭成員的反對時，方可進(jìn)行器官收集。芬蘭、希臘、意大利、挪威、西班牙、瑞典。 建議中國采取第二種形式的推定同意。,商業(yè)化（器官買賣）,凡是稀有奇缺的東西都可以用商業(yè)化來解決供求上的不平衡。 “國際腎臟交易所”：1983年， 弗吉尼亞州的醫(yī)生H.Jacobs的建議。 購買本國窮人腎臟或從第三世界的貧民那里購買，然后銷往美國， 解決器官奇缺。 由于大多數(shù)人反對，1984年9月， 美國政府通過一項立法，使買賣 器官成為非法。,支持器官買賣的理由及 反駁者觀點,主要證據(jù)： 增加器官供應(yīng)，緩和供需矛盾；個人或他委托的代理人有使用和處置他們身體的自由。 輔助論據(jù)： 血液、精子的市場化是成功的；器官市場將改善移植的質(zhì)量；緩和醫(yī)務(wù)人員與供體家屬的矛盾。,采取強制措施利用精神病人、智力低下者甚至囚犯的器官也可增加供應(yīng)，卻不能被人接受，因而增加供應(yīng)本身無法成為器官商業(yè)化的理由； 個人并不能絕對有自由利用和處置自己的身體，如社會禁止肢體自殘、賣淫等； 市場難以避免假冒偽劣，出售的器官同出售的血液一樣，無法保證質(zhì)量； 加劇了醫(yī)務(wù)人員和病人家屬的矛盾，因為其間摻入了一重買賣器官的關(guān)系