制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證.doc

TOBISHI 廠房與設(shè)施驗(yàn)證 頁次： 41172011制藥用水驗(yàn)證方案驗(yàn) 證 方 案驗(yàn)證項(xiàng)目名稱制藥用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證方案頁次：1/17驗(yàn)證方案編號分 類廠房與設(shè)施驗(yàn)證起 草 人日 期 年 月 日Xxxx審核日 期Xxxx審核日 期Xxxx審批日 期xxxxx批準(zhǔn)日 期修改內(nèi)容增加微生物警戒限度、糾偏限度分析評價修改原因藥品質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）要求修改人修改時間目 錄引言1.1概述1.2驗(yàn)證目的1.3驗(yàn)證職責(zé)1.4制藥用水系統(tǒng)描述1.5驗(yàn)證文件 2.驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)3 制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測計(jì)劃4.驗(yàn)證的實(shí)施及結(jié)果評價4.1生活飲用水的驗(yàn)證4.2純化水的驗(yàn)證4.3注射用水的驗(yàn)證5制藥用水的驗(yàn)證總結(jié)及建議引言1.1 概述：1.1.1公司藥品（注射劑）生產(chǎn)所使用的制藥用水是由B區(qū)一層水處理間的水系統(tǒng)生產(chǎn)，此水系統(tǒng)包括純化水系統(tǒng)和注射用水及純蒸汽系統(tǒng)。1.1.2水系統(tǒng)是完成安裝及IQ、OQ、PQ后，為針劑車間常年提供制藥用水，每年按規(guī)定的監(jiān)測計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)測及驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行再驗(yàn)證工作，證明了該系統(tǒng)運(yùn)行是穩(wěn)定的，能夠提供質(zhì)量合格的制藥用水。1.1.3此次水系統(tǒng)的驗(yàn)證是為生產(chǎn)車間長期供水情況下而提出的長期考察方案。在注射劑生產(chǎn)的同時，按預(yù)定的監(jiān)測計(jì)劃對水系統(tǒng)各使用點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測，確認(rèn)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。1.2驗(yàn)證目的：確認(rèn)純化水系統(tǒng)、注射用水及純蒸汽系統(tǒng)是否符合GMP要求，考察系統(tǒng)的生產(chǎn)運(yùn)行及質(zhì)量監(jiān)測狀況，對增加的警戒限度、糾偏限度進(jìn)行確認(rèn)，保證系統(tǒng)可以長期穩(wěn)定的按照工藝要求提供合格制藥用水。1.3驗(yàn)證職責(zé)：驗(yàn)證負(fù)責(zé)人員起草驗(yàn)證方案。驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施。質(zhì)量管理部驗(yàn)證管理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案，并對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評價。1.4制藥用水系統(tǒng)描述：生產(chǎn)廠家：安裝位置： 1.4.1純化水系統(tǒng)：概述：xxxxxxxxxx水處理系統(tǒng)，它的核心是RO反滲透和EDI電除鹽設(shè)備以及前預(yù)處理系統(tǒng)，淡水產(chǎn)出能力為3噸/小時，主要為制水間的蒸餾水機(jī)制備注射用水和純蒸汽提供原料水，也為生產(chǎn)車間、質(zhì)檢化驗(yàn)室、動物室和科研實(shí)驗(yàn)室等提供清洗和實(shí)驗(yàn)用純化水，生產(chǎn)車間采用循環(huán)供水。本設(shè)備采用西門子PLC控制，HITECK觸摸屏操作，正常情況下運(yùn)行自動操作程序，也可以手動操作。純化水系統(tǒng)主要流程為： 加鹽飲用水多介質(zhì)過濾器活性炭過濾器軟化器5m精密過濾器RO反滲透 NaOH加藥裝置 EDI電除鹽純化水儲罐254nm紫外燈照射殺菌0.22m過濾器 各使用點(diǎn)純化水儲罐 2)純化水制備工藝管理控制要點(diǎn)：A.純化水制備輔助系統(tǒng)要求：壓縮空氣壓力：不小于0.5Mpa；飲用水壓力：3bar4 bar。B多介質(zhì)過濾：開關(guān)機(jī)原水（飲用水）自動反洗2min，定期手動清洗。C活性炭過濾：開關(guān)機(jī)自動反洗2min，定期手動清洗?；钚蕴窟^濾器應(yīng)定期純蒸汽滅菌（115，10min）。非連續(xù)生產(chǎn)，根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃在開始供水前滅菌，連續(xù)生產(chǎn)每月滅菌一次。D軟化：經(jīng)活性炭過濾的水流入軟化柱進(jìn)行水質(zhì)除鹽軟化。E反滲透：軟化后的水經(jīng)過5m過濾器，被送入反滲透膜內(nèi)，產(chǎn)水電導(dǎo)小于7.0s/cm。F. EDI：淡水進(jìn)水壓力不得大于0.4Mpa。電導(dǎo)小于1.0s/cm，否則進(jìn)行藥劑清洗。G254nm紫外燈照射殺菌和過濾：純化水儲罐中的水由供水泵送出，依次254nm紫外燈和0.22m過濾器：供生產(chǎn)各使用點(diǎn)及蒸餾水機(jī)，并回流回純化水儲罐。在正式供水前，應(yīng)在0.22m過濾器后的取樣口取樣化驗(yàn)并合格。 H質(zhì)檢、科研清洗器具用水：另一管道供水，經(jīng)1m過濾器和0.22m過濾器送至各使用點(diǎn)。I非生產(chǎn)期間運(yùn)行操作： 1）停產(chǎn)期間，如果停機(jī)時間較短，系統(tǒng)應(yīng)每7天運(yùn)行60分鐘以上，以防止微生物污染。2）停產(chǎn)時間較長時（兩個月以上），應(yīng)對反滲透膜進(jìn)行化學(xué)清洗并充滿保護(hù)液。注意：系統(tǒng)處于自動狀態(tài)時，不得開啟手動開關(guān)，反之亦然。I質(zhì)量控制： 制水崗：制水崗純化水取水口取樣，項(xiàng)目包括：電導(dǎo)率、酸堿度、氨鹽，生產(chǎn)用水時電導(dǎo)率每一小時記錄一次，其它項(xiàng)目每二小時化驗(yàn)一次；質(zhì)量控制部門：生產(chǎn)前制水崗取樣口按中國藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，合格后才能生產(chǎn)使用，生產(chǎn)過程中，每周全項(xiàng)檢驗(yàn)一次。1.4.2注射用水及純蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)制備的注射用水是為生產(chǎn)車間藥品制造提供藥液配制及容器、設(shè)備清洗用水。制備的純蒸汽是為生產(chǎn)車間設(shè)備、容器、衣物及其他物品滅菌使用。系統(tǒng)為意大利STILMAS公司生產(chǎn)的四效蒸餾水機(jī)HPMS504S及循環(huán)系統(tǒng)，主要設(shè)備還包括注射用水儲罐、循環(huán)泵（兩臺一用一備），將水送至6個用水點(diǎn)：1#注射液車間洗瓶室、2#清洗消毒室、3#注射液車間二層配液室、4#B級區(qū)滅菌室，5#乳劑三層清洗滅菌室、6#乳劑三層配制室，未使用的水流回儲罐。1）注射用水及純蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)工藝過程：A貯罐內(nèi)純化水經(jīng)供水泵送入蒸餾水機(jī)內(nèi)，經(jīng)過預(yù)加熱器加熱進(jìn)入一級蒸發(fā)器，被工業(yè)蒸汽加熱，一部份變成純蒸汽，一部份流入下一級蒸發(fā)器繼續(xù)加熱蒸發(fā)；B二、三、四級蒸發(fā)器內(nèi)加熱源為上級蒸發(fā)器產(chǎn)生的純蒸汽，這些純蒸汽在加熱純化水的同時被冷凝成注射用水，流入預(yù)熱器，然后進(jìn)入終端熱交換器，一同流入注射用水儲罐。C根據(jù)不同的設(shè)定，可以控制注射用水生產(chǎn)、純蒸汽生產(chǎn)或二者同時生產(chǎn)模式。制備純蒸汽時，壓力在2bar4bar時各用汽點(diǎn)便可正常使用。D注射用水進(jìn)入儲水罐，當(dāng)液位高于低液位時，啟動一臺循環(huán)水泵，系統(tǒng)開始循環(huán)，循環(huán)過程中注射用水水溫設(shè)定在8085（回水溫度不得低于70），電導(dǎo)率保持在1s/cm以下。E各個用水點(diǎn)可根據(jù)需要，通過設(shè)定，取用3580任意水溫下的注射用水。F工藝過程詳見注射用水及純蒸汽生產(chǎn)生產(chǎn)工藝流程圖2) 注射用水及純蒸汽制備工藝管理控制要點(diǎn)：A.注射用水及純蒸汽制備輔助系統(tǒng)要求：壓縮空氣壓力：3bar6 bar；純化水壓力：1.6bar2.2bar；冷卻水壓力：3bar4bar；工業(yè)蒸汽壓力：4bar8barB系統(tǒng)的滅菌：每次正式生產(chǎn)供水前，循環(huán)系統(tǒng)須進(jìn)行兩次來滅菌，第一次滅菌后把滅菌水排掉，再蒸新水進(jìn)行第二次滅菌，把滅菌水排掉，再蒸新水，方可8085循環(huán)使用。整個生產(chǎn)周期結(jié)束后，再進(jìn)行一個滅菌處理，把滅菌水排掉，整個循環(huán)系統(tǒng)密閉，停止運(yùn)行。C注射用水的電導(dǎo)率應(yīng)在1s/cm以下，蒸餾水機(jī)出水溫度介于7597。D質(zhì)量控制：制水崗：制水崗注射用水取樣口取樣，項(xiàng)目包括：電導(dǎo)率、pH值、氨鹽生產(chǎn)用水時電導(dǎo)每一小時記錄一次，其它項(xiàng)目每二小時化驗(yàn)一次；質(zhì)量控制部門：生產(chǎn)前各取水口取樣，項(xiàng)目包括：關(guān)鍵取水口如制水崗、清洗、洗瓶按中國藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，其它取樣口進(jìn)行部份項(xiàng)目檢驗(yàn)，合格后才能生產(chǎn)使用，生產(chǎn)過程中，對關(guān)鍵取水口、關(guān)鍵項(xiàng)目按監(jiān)測規(guī)定頻次進(jìn)行監(jiān)測，制水崗取樣口每周全項(xiàng)檢驗(yàn)一次。1.5驗(yàn)證文件2. 驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)2.1生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)：生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006和飲用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)菌落總數(shù)警戒限度：50CFU/ml, 糾偏限度：80 CFU/ml。2.2純化水標(biāo)準(zhǔn)：在中國藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加“細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目”。項(xiàng) 目 名 稱內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn) 性狀檢查酸堿度硝酸鹽亞硝酸鹽氨電導(dǎo)率總有機(jī)碳不揮發(fā)物重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素微生物限度貯藏本品為無色的澄清液體；無臭，無味。應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定（0.000 006%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 002%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 03%）應(yīng)符合規(guī)定不得過0.50mg/L每100ml 中遺留殘?jiān)坏眠^1mg應(yīng)符合規(guī)定（0.000 01%）每1 ml 中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不得過 100個密閉保存。微生物警戒限度：30 CFU/ml，糾偏限度：50CFU/ml2.3注射用水標(biāo)準(zhǔn)：在中國藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加“不溶性粒子數(shù)項(xiàng)目”。項(xiàng) 目 名 稱內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn) 性狀檢查pH值氨硝酸鹽亞硝酸鹽電導(dǎo)率總有機(jī)碳不揮發(fā)物重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素微生物限度不溶性粒子數(shù)貯藏本品為無色的澄明液體；無臭，無味。應(yīng)為5.07.0。應(yīng)符合規(guī)定（0.000 02%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 006%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 002%）應(yīng)符合規(guī)定不得過0.50mg/L每100ml中遺留殘?jiān)坏眠^1mg應(yīng)符合規(guī)定（0.000 01%）每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個每1ml中不得過20個(10m以上的粒子)每1ml中不得過2個 (25m以上的粒子)密閉保存。微生物警戒限度：5 CFU/ml，糾偏限度：8CFU/ml制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測計(jì)劃3.1生活飲用水：按長期監(jiān)測計(jì)劃方案，由北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心（或豐臺區(qū)）根據(jù)生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006進(jìn)行檢測，并出具檢驗(yàn)報告。測定次數(shù)為每季度送檢一次，取每年度連續(xù)三四次的檢測數(shù)據(jù)。3.2純化水和注射用水：3.2.1每一年度由于針劑車間按間竭式進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)，所以在每個生產(chǎn)周期內(nèi)應(yīng)按“制藥用水系統(tǒng)監(jiān)控管理程序”規(guī)定周期、頻次取樣進(jìn)行監(jiān)測，對純化水和注射用水的質(zhì)量進(jìn)行長期考察，特別是在純化水系統(tǒng)進(jìn)行更換后，監(jiān)測是否影響水的質(zhì)量。監(jiān)測計(jì)劃具體實(shí)施按每一周期生產(chǎn)質(zhì)量工作計(jì)劃確定的日期、項(xiàng)目對純化水和注射用水進(jìn)行監(jiān)測。重點(diǎn)對制水崗總?cè)∷诤鸵粋€生產(chǎn)周期內(nèi)各關(guān)鍵用水點(diǎn)長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察評價：生產(chǎn)時制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測；各關(guān)鍵用水點(diǎn)在生產(chǎn)過程中使用情況進(jìn)行全項(xiàng)檢測，考察至少一年三次生產(chǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)；其它用水點(diǎn)如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只限用于衛(wèi)生清潔，只進(jìn)行個別項(xiàng)如微生物限度監(jiān)測。工藝用水取樣口名稱監(jiān)測項(xiàng)目監(jiān)測頻次檢測部門純化水制水崗取水口全 項(xiàng)生產(chǎn)時每周一次QC三層車間清洗室等取水口全項(xiàng)、部分項(xiàng)目生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC注射用水制水崗取水口全項(xiàng)生產(chǎn)時每周一次QC針劑車間清洗消毒室取水口全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC針劑車間洗烘室取水口全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC乳劑車間清洗室取水口全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時監(jiān)測QC針劑車間滅菌室、配制室取水口微生物限度生產(chǎn)前監(jiān)測QC乳劑車間配制室取水口微生物限度生產(chǎn)前監(jiān)測QC4.驗(yàn)證的實(shí)施及結(jié)果評價4.1生活飲用水的驗(yàn)證4.1.1目的：為了掌握制備純化水原水水質(zhì)的狀況，以符合生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)，掌握因季節(jié)性變化引起的原水水質(zhì)的變化情況。4.1.2控制標(biāo)準(zhǔn) 生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006和飲用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.1.3采樣地點(diǎn) 生活飲用水集水箱（低位水箱）出水口4.1.4采樣方法和程序 用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢飲用水清洗23次，每次采集水量大約1升，或根據(jù)區(qū)防疫站的要求取樣。4.1.5測定內(nèi)容及次數(shù) 由北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心（或豐臺區(qū)）根據(jù)生活飲用水國家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006進(jìn)行檢測，并出具檢驗(yàn)報告。測定次數(shù)為每季度送檢一次，取每年度連續(xù)三四次的檢測數(shù)據(jù)。4.1.6評價方法 A測定點(diǎn)的監(jiān)測值符合要求時，判定為合格。B以趨勢圖來考察季節(jié)性變化是否引起監(jiān)測值出現(xiàn)異常變動的情況。 C當(dāng)發(fā)生測定點(diǎn)監(jiān)測值不合格時的處理方法：調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施處理，防止相同情況發(fā)生。屬集水箱等清潔處理問題的，管理負(fù)責(zé)人提出警告，應(yīng)重新清潔。重新取樣測定，確認(rèn)測定值是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)方可放行使用。將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。4.1.7驗(yàn)證結(jié)果及評價 A按照生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)，一般每次共檢測29項(xiàng)：其中理化指標(biāo)26項(xiàng)，微生物指標(biāo)3項(xiàng)。分類項(xiàng)目理化指標(biāo)砷、汞、渾濁度、鎘、鉻（六價）、硝酸鹽氮、氨氮、亞硝酸鹽氮、耗氧量、硒、pH值、氯化物、總硬度、鐵、錳、銅、鉛、色度、揮發(fā)性酚類化合物、肉眼可見物、臭和味、硫酸鹽、氟化物、氰化物、鋁微生物指標(biāo)菌落總數(shù)、總大腸菌群、耐熱大腸菌群B26項(xiàng)理化指標(biāo)及3項(xiàng)微生物指標(biāo)及驗(yàn)證重點(diǎn)考察的項(xiàng)目及限度、檢驗(yàn)結(jié)果：考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果肉眼可見物無臭和味無異臭、異味氨氮（mg/L）0.5亞硝酸鹽氮（mg/L）1耗氧量（mg/L）3硝酸鹽氮（mg/L）10汞（mg/L）0.001渾濁度（NTU）1鎘（mg/L）0.005鉻（六價）（mg/L）0.05硒（mg/L）0.01pH值6.5-8.5氯化物（mg/L）250總硬度（mg/L）450鐵（mg/L）0.3錳（mg/L）0.1銅（mg/L）1.0鉛（mg/L）0.01色度（度）15鋅（mg/L）1.0揮發(fā)類酚類化合物（mg/L）0.002硫酸鹽（mg/L）250氟化物（mg/L）1.0氰化物（mg/L）0.05鋁（mg/L）0.2砷（mg/L）0.01耐熱大腸菌群（MPN/100ml）不得檢出總大腸菌群（MPN/100mL）不得檢出菌落總數(shù)（CFU/mL）100警：50；糾：80最終判定取樣日期報告書編號C評價及結(jié)論 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 4.2純化水的驗(yàn)證4.2.1目的：為了向蒸餾水機(jī)和各使用點(diǎn)提供合格純化水，除對電導(dǎo)率、酸堿度、TOC化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測控制外，還要對微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)進(jìn)行檢測，以符合生產(chǎn)工藝要求。4.2.2控制標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典2010版純化水標(biāo)準(zhǔn)，純化水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 微生物警戒限度：30 CFU/ml，糾偏限度：50CFU/ml4.2.3制水崗制備純化水的操作控制嚴(yán)格按純化水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備純化水；對運(yùn)行及監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確記錄4.2.4采樣地點(diǎn) 制水崗純化水取水口 關(guān)鍵用水點(diǎn)取水口（如乳劑車間清洗室純化水取水口）4.2.5采樣方法和程序先放水，排除管道內(nèi)積存死水，用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢驗(yàn)純化水清洗23次后，采集大約1升純化水用于化學(xué)檢測；用高壓蒸汽滅菌的具塞錐形瓶采集大約250毫升純化水，用于細(xì)菌總數(shù)的檢測；用經(jīng)250，1小時干熱處理的具塞錐形瓶采集大約50毫升純化水，用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測。詳見制藥用水取樣規(guī)程。 檢驗(yàn)程序按照純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)。4.2.6測定內(nèi)容及次數(shù) 詳見純化水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 生產(chǎn)過程中，純化水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行，制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測；乳劑車間清洗室純化水取水口等關(guān)鍵用水點(diǎn)在生產(chǎn)過程中根據(jù)使用情況進(jìn)行全項(xiàng)或部分檢測，制水崗取水口每個周期考察三批或三批以上，每年度連續(xù)三四組的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行長期考察分析。4.2.7評價方法 A按照中國藥典2010版二部和企業(yè)內(nèi)控純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。 測定點(diǎn)的監(jiān)測值符合要求時，判定為合格。B依據(jù)一個生產(chǎn)周期內(nèi)（大約三周）制水崗取水口和使用點(diǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)比較，分析評價使用點(diǎn)純化水的水質(zhì)和制水崗取水口的水質(zhì)無明顯差異，均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求（只有用水點(diǎn)生產(chǎn)使用并監(jiān)測時進(jìn)行此項(xiàng)分析考察）。C依據(jù)一年度的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對制水崗取水口長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析， 證明因季節(jié)的變化引起的原水水質(zhì)的變化不影響出水的質(zhì)量。 制定警戒限度糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)，能有效的控制純化水微生物負(fù)載在合格水平。D當(dāng)發(fā)生測定點(diǎn)監(jiān)測值不合格時的處理方法：調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情況發(fā)生。屬于貯罐及管路清潔滅菌存在問題的，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人提出警告，重新清掃、滅菌。重新測定，確認(rèn)測定值符合標(biāo)準(zhǔn)為止，方可放行使用。將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。4.2.8驗(yàn)證結(jié)果及評價A統(tǒng)計(jì)一個生產(chǎn)周期內(nèi)重要純化水取水口監(jiān)測數(shù)據(jù)，各取樣全檢三次數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析?？疾祉?xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)制水崗取水口性狀無色的澄清液體；無臭，無味。酸堿度應(yīng)符合規(guī)定硝酸鹽0.000 006%亞硝酸鹽0.000 002%氨0.000 03%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳不得過0.50mg/L不揮發(fā)物100 ml不得過1mg重金屬0.000 01%細(xì)菌內(nèi)毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過100 CFU/ml警限：30；糾限：50最終判定批號報告書編號 注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評價及結(jié)論： 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 B依據(jù)一年度三四次生產(chǎn)周期內(nèi)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對制水崗取水口長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析，定量分析數(shù)據(jù)作出圖表反映水質(zhì)指標(biāo)的波動趨勢：考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果性狀無色的澄清液體；無臭，無味。酸堿度應(yīng)符合規(guī)定硝酸鹽0.000006%亞硝酸鹽0.000002%氨0.00003%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳不得過0.50mg/L不揮發(fā)物100 ml不得過1mg重金屬0.00001%細(xì)菌內(nèi)毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過100 CFU/ml警限：30糾限：50最終判定批號報告書編號注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評價及結(jié)論： 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 4.3注射用水的驗(yàn)證4.3.1目的：為了保證使用點(diǎn)注射用水滿足生產(chǎn)工藝的要求，注射用水必須按照藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢測外，還要進(jìn)行不溶性粒子數(shù)的檢驗(yàn)，以保證各使用點(diǎn)注射用水的質(zhì)量，保證滅菌用純蒸汽的質(zhì)量。4.3.2控制標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典2010版注射用水標(biāo)準(zhǔn)，注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 微生物警戒限度：5 CFU/ml，糾偏限度：8CFU/ml4.3.3制水崗制備注射用水的操作控制嚴(yán)格按蒸餾水機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備注射用水；對運(yùn)行及監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確記錄4.3.4采樣地點(diǎn)制水崗取樣口（全項(xiàng)）針劑車間洗烘室取水口（全項(xiàng)）針劑車間清洗消毒室取水口 （全項(xiàng)） 乳劑車間清洗室取水口（全項(xiàng)）針劑車間配制室、滅菌室取水口（微生物限度）乳劑車間配制室取水口（微生物限度）4.3.5采樣方法和程序先放水，排除管道內(nèi)積存死水。A化學(xué)檢測：用清潔的具塞錐形瓶，用待檢驗(yàn)注射用水清洗23次后，采集大約1000ml注射用水。B細(xì)菌總數(shù)試驗(yàn)：使用經(jīng)過高壓蒸汽滅菌的250ml具塞錐形瓶，使用待檢驗(yàn)注射用水清洗23次后，采集大約250ml注射用水。內(nèi)毒素試驗(yàn)：使用經(jīng)過250，60分鐘干熱去除外源性細(xì)菌內(nèi)毒素的具塞錐形瓶，采集大約50ml注射用水。D不溶性粒子試驗(yàn)：用清潔的專用取樣瓶，使用待檢驗(yàn)水清洗23次后采集大約100ml注射用水。 詳見制藥用水取樣規(guī)程。4.3.6測定內(nèi)容及次數(shù) 詳見注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、注射用水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 每次生產(chǎn)過程中注射用水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行（約三周），制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測，考察兩三批；針劑車間清洗消毒室取水口、洗烘室取水口，乳劑車間清洗室取水口在生產(chǎn)過程中根據(jù)使用情況進(jìn)行全項(xiàng)檢測，考察至少三批；其它用水點(diǎn)如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只進(jìn)行微生物限度考察。4.3.7評價方法 A按照中國藥典2010版二部和企業(yè)內(nèi)控的注射用水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。 各測定點(diǎn)的監(jiān)測值符合要求時，判定為合格。 B依據(jù)一個生產(chǎn)周期內(nèi)（三周）制水崗取水口和使用點(diǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，分析評價使用點(diǎn)注射用水的水質(zhì)和制水崗取水口的水質(zhì)無明顯差異，均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。C依據(jù)一年度每次生產(chǎn)周期內(nèi)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對制水崗取水口長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析， 所制定的微生物警戒限度、糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)能有效地控制注射用水微生物負(fù)載在合格水平，證明系統(tǒng)在相當(dāng)長時間內(nèi)始終如一生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的注射用水和純蒸汽（由于注射用水是由純蒸汽直接冷凝形成的）。 D當(dāng)發(fā)生測定點(diǎn)值不合格時的處理方法：調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情況發(fā)生。屬于貯罐及管路清潔滅菌存在問題的，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人提出警告，重新清掃、滅菌。重新測定，確認(rèn)測定值符合標(biāo)準(zhǔn)為止，方可放行使用。將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。4.3.8驗(yàn)證結(jié)果及評價A以一次生產(chǎn)周期內(nèi)（三周）各使用點(diǎn)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重要用水點(diǎn)取樣全檢三次進(jìn)行分析，定量分析數(shù)據(jù)作出圖表反映水質(zhì)指標(biāo)的波動評價及結(jié)論： 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果性狀無色的澄明液體；無臭，無味。pH值5.0-7.0硝酸鹽0.000 006%亞硝酸鹽0.000 002%氨0.000 02%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳不得過0.50mg/L不揮發(fā)物100 ml不得過1mg重金屬0.000 01%細(xì)菌內(nèi)毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過10 CFU/100ml警：5；糾：8不溶性粒子數(shù)不得過20個/ml (10m)不得過2個/ ml (25m)最終判定批號報告書編號B依據(jù)一年度三四次生產(chǎn)周期內(nèi)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對制水崗取水口長期監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析，定量分析數(shù)據(jù)作出圖表反映水質(zhì)指標(biāo)的波動趨勢：注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評價及結(jié)論 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 5制藥用水的驗(yàn)證總結(jié)及建議 總結(jié)人： 日期：復(fù)核人： 日期：制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證 制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證，是為了證實(shí)整個工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)計(jì)的目的進(jìn)行生產(chǎn)和可靠操作的過程。驗(yàn)證工作需要從設(shè)計(jì)階段就開始，通過監(jiān)按建造、使用過程，收集和組織相關(guān)的文件資料，最終形成完善的驗(yàn)證文件。 通常，工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證程序分為三個方面，即確認(rèn)系統(tǒng)中采用的所有關(guān)鍵的硬件和軟件安裝是否符合原定的要求(IQ)；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)中使用的設(shè)備或系統(tǒng)的操作是否能夠滿足原定的要求(OQ)；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)采用的工藝是否能夠按照原定的要求正常的運(yùn)轉(zhuǎn)(PQ)。1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備 在針對一個指定的工藝用水系統(tǒng)，進(jìn)行驗(yàn)證以前應(yīng)該做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作，包括下述使用文件所規(guī)定的有關(guān)內(nèi)容。 使用文件是由建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司、設(shè)備制造廠、使用者共同制作的。要求這些文件必須以合適的形式組織起來，更便于接受藥政管理部門(SDA、FDA等)的檢查和批準(zhǔn)。系統(tǒng)的使用測試和文件將滿足多種資格要求。使用文件包括以下六個方面。 (1)文件清單 系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備，包括設(shè)備出廠標(biāo)簽號、生產(chǎn)廠商、樣品序號和設(shè)備尺寸大??； PCPLCDOSWINDOWS輸入，輸出和警告； 閥門，包括標(biāo)簽號、位置、類型、尺寸；關(guān)鍍的和非關(guān)鍵的設(shè)施，包括標(biāo)簽號、位置、類型、作用目的、范圍和測定日期；管道，包括節(jié)段號、類型、尺寸和完成情況；濾膜，包括標(biāo)簽號、位置、品種、尺寸、制造用的材料、生產(chǎn)商、型號和孔徑大??；工藝過程和配套公用工程，包括系統(tǒng)名、提供壓力、溫度和所需電力；采購、安裝合同中所需的原材料；零部件清單；標(biāo)準(zhǔn)操作程序(適用于系統(tǒng)設(shè)備的操作、維護(hù)、測定，運(yùn)行管理)。(2)工廠測試程序設(shè)備測試程序，測定程序和數(shù)據(jù)表；壓力測試，PLCPC測試；安全檢查，制動設(shè)備的操作測試步驟。(3)焊接文件焊接管道材料的質(zhì)量保證書，材料成分報告書；焊工證書確認(rèn)，焊接質(zhì)量的檢查記錄；焊接設(shè)備合格證書，焊接口抽樣檢查的百分比；焊接記錄，焊接檢查百分比；焊接程序，焊接檢查證書和倉儲。(4)測定文件測試儀器作為使用和驗(yàn)證的一部分必須進(jìn)行測定校正。為了區(qū)分關(guān)鍵的和不關(guān)鍵的儀器，必須有一個儀器清單。關(guān)鍵測試儀器是那些為了能被藥政管理部門接受，直接作用或管理水的質(zhì)量和純度的儀器。關(guān)鍵儀器要在實(shí)地操作確認(rèn)(OQ)前通過可迫溯的方法進(jìn)行測定。非關(guān)鍵的測試儀器通常也要在OQ前測定。儀器的使用者決定非關(guān)鍵儀器維護(hù)的范圍。(5)標(biāo)難操作規(guī)程(SOPs)為組織驗(yàn)證文件提供一個操作的基本過程，SOPs應(yīng)該盡早地起草。工藝用水系統(tǒng)的SOPs應(yīng)包括系統(tǒng)的安裝、關(guān)閉、衛(wèi)生、消毒處理、清洗、操作(包括操作記錄)、試驗(yàn)操作和測試，以及系統(tǒng)特殊的程序如投放化學(xué)添加物等。起草標(biāo)準(zhǔn)操作程序的工作應(yīng)該在系統(tǒng)使用的過程中進(jìn)行。(6)系統(tǒng)手冊系統(tǒng)手冊是最初的驗(yàn)證、持續(xù)的維護(hù)和技術(shù)支持的核心工程文件。前述的文件的大部分應(yīng)該保持在系統(tǒng)手冊內(nèi)，而且系統(tǒng)手冊應(yīng)該適合于企業(yè)內(nèi)部管理?xiàng)l例和要求，確保文件保持合適的格式。 2 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證程序概述工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證步驟大致為，先編寫驗(yàn)證計(jì)劃，確定哪些工藝參數(shù)是重要的，編寫確定需要測定的參數(shù)，實(shí)施測定并收集這些工藝參數(shù)，最后組織審查這些測試結(jié)果是否符合原定的標(biāo)準(zhǔn)并且妥善存檔。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證由以下的程序組成：(1)系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備的安裝確認(rèn)(IQ)應(yīng)有設(shè)備制造和用戶安裝的書面記錄，這時水系統(tǒng)工藝控制圖中的全部儀表要校驗(yàn)。(2)運(yùn)行確認(rèn)(OQ)系統(tǒng)運(yùn)行時檢驗(yàn)制造商和用戶提出的要求，對系統(tǒng)操作方法和保持其控制狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證：每天運(yùn)行和流動輸送水以前；每天監(jiān)控關(guān)鏈的控制參數(shù)；管線不定期關(guān)閉后對系統(tǒng)性能下降的影??；經(jīng)長時間關(guān)閉后(例如維修關(guān)閉)再運(yùn)行時；日常維修后運(yùn)行，例如離子交換器樹脂再生、更換過濾器和系統(tǒng)消毒后，清洗、滅菌、貯藏配水軟管和水處理系統(tǒng)中其他非常設(shè)固定連接的設(shè)備。(3)水處理工藝驗(yàn)證水處理系統(tǒng)在預(yù)定的滿負(fù)荷條件下從開始使用起，驗(yàn)證工作可能需要一年或更長時間才能完成。理論上講，以上三個驗(yàn)證階段是相對獨(dú)立的，但在實(shí)施過程中它們也有交叉。例如，一般難于區(qū)分OQ的結(jié)束和工藝驗(yàn)證的開始時間。因此，重要的是保持對方案完成的全部指定的活動的注意，并且附上所有的IQ，OQ結(jié)果文件和工藝驗(yàn)證的報告。(4)維護(hù)保養(yǎng)程序水處理系統(tǒng)需要細(xì)致的維護(hù)保養(yǎng)，以確保處理水的質(zhì)量和供水量，維護(hù)保養(yǎng)程序包括：離子交換樹脂再生程序(如果去離子是系統(tǒng)的一個組成部分)；反滲透薄膜消毒程序(如果反滲透裝置是系統(tǒng)的一個組成部分)；過濾器消毒和更換程序(包括過濾器規(guī)格)；紫外線監(jiān)按和紫外燈的更換程序；貯罐和配管的滅菌程序；儀器校準(zhǔn)程序和校驗(yàn)程序；炭床消毒和更換程序；臭氧發(fā)生器保養(yǎng)程序(帶臭氧工藝的水系統(tǒng))，保養(yǎng)過程應(yīng)該記錄下來并與過去的相一致，驗(yàn)證過程搜集的數(shù)據(jù)必須證明這些程序是恰當(dāng)和有效的。41 水系統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目分析工藝用水系統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目的分析，應(yīng)針對待驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)的系統(tǒng)配置圖、設(shè)備一覽表，以及各種設(shè)備進(jìn)出水的質(zhì)量制備和系統(tǒng)水質(zhì)指標(biāo)，詳細(xì)地分析系統(tǒng)中各種設(shè)備的運(yùn)行特點(diǎn)、系統(tǒng)運(yùn)行方式和特征，找出需要驗(yàn)證取樣測試的項(xiàng)目和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。逐一明確各項(xiàng)待驗(yàn)證技術(shù)指標(biāo)，并為其設(shè)計(jì)恰當(dāng)?shù)娜訖z測方案。確定工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目，主要對水的制備過程（不同的水處理單元的功能和所起的作用)，水的貯存(貯存方式、貯存條件)，水的分配(循環(huán)、冷卻或加熱)，水系統(tǒng)內(nèi)微生物指標(biāo)等方面進(jìn)行分析，最后確定水系統(tǒng)驗(yàn)證中的具體試驗(yàn)項(xiàng)目和檢測指標(biāo)。這些試驗(yàn)項(xiàng)目和檢測指標(biāo)往往最終為工藝用水系統(tǒng)的管理的日常監(jiān)控提供恰當(dāng)可靠的警戒參數(shù)。(1)典型純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目本文通過對一個實(shí)際的純化水系統(tǒng)的工藝流程分析，找出純化水系統(tǒng)典型的驗(yàn)證項(xiàng)目和質(zhì)量指標(biāo)。待驗(yàn)證的純化水系統(tǒng)流程參考實(shí)例見圖9l。源水水質(zhì)要求： 純水水質(zhì)：SDI3 電導(dǎo)率1uScmpH5.08.0 pH5.07.0CODMn15mg/L 微生物30CFU游離氯(C1)0.1mgL 內(nèi)毒素20EU含鐵量0.1mgL 流量15m3h水溫535水壓00520MPa流量15m3h 圖9l某個純化水系統(tǒng)工藝流程從圖中可以看到，本例中純化水的制備過程中使用了源水水箱、加藥系統(tǒng)、活性炭過濾器、軟化器、保安精密過濾器、兩級反滲透系統(tǒng)、膜清洗系統(tǒng)、純化水貯罐、巴斯德消毒系統(tǒng)等設(shè)備。系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)測試項(xiàng)目應(yīng)該按照系統(tǒng)水質(zhì)處理、微生物控制、維護(hù)性保養(yǎng)等過程控制的原則，針對每一個關(guān)鏈的處理單元和每一種控制措施進(jìn)行逐項(xiàng)的驗(yàn)證測試?，F(xiàn)按圖91所示對純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目分述如下。源水的加藥的抑菌效果 待驗(yàn)證系統(tǒng)加藥為Isothiazolones，具有廣譜(能抑制水中的細(xì)菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物)、高效(加藥的質(zhì)量濃度為05mgL就能很好地抑制細(xì)菌的生長)、低毒(對昆明種小鼠的LD50為2.7238kg)，對環(huán)境安全等優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的抑菌劑。因此，對加藥系統(tǒng)驗(yàn)證的重點(diǎn)應(yīng)是加入藥物處方的實(shí)用性，即通過檢測加藥前后的水中微生物的變化量來判斷其抑菌的效果?；钚蕴窟^濾器的驗(yàn)證 圖91所示的純化水系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器，活性炭過濾器的主要作用是吸附低分子量的有機(jī)化合物及添加劑，例如吸附含氯類氧化劑，將其從水中除去。本例純化水系統(tǒng)使用活性炭過濾的目的是要減少水中余氯和有機(jī)物，以減少有機(jī)物對下游的反滲透膜的污染，保護(hù)樹脂和滲透膜不與上述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，并減少對不銹鋼設(shè)備和管道內(nèi)表面的腐蝕。驗(yàn)證試驗(yàn)的方法為在活性炭過濾器前后取樣，檢測水中的余氯含量和微生物的數(shù)量。試驗(yàn)操作分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過這項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)確定，對活性炭過濾器有效管理所需的有關(guān)處理的最短周期，進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。軟化器的驗(yàn)證 軟化器的作用是將源水中Ca2+、Mg2+用RNa型樹脂中的Na+置放出來，并存留在樹脂中，使離子交換樹脂由RNa型變成R2Ca或R2Mg型樹脂。驗(yàn)證試驗(yàn)操作為在軟化器前后進(jìn)行取樣，撿測軟化處理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型樹脂中的Na+置換的程度，為后級水處理工序的質(zhì)量控制提供控制依據(jù)。反滲透系統(tǒng)的驗(yàn)證 反滲透膜是利用濃溶液側(cè)施加高壓來實(shí)現(xiàn)溶劑由高濃度向低濃度處流動。圖9-1中，一級反滲透作用是將軟化水通過高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，純水作為二級反滲透進(jìn)水，濃水含鹽量很高。一級反滲透產(chǎn)水水質(zhì)：電導(dǎo)率10uScm左右；pH值中性偏酸。二級反滲透的作用是，將一級產(chǎn)水通過高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，進(jìn)一步純化水質(zhì)。濃水則與一級反滲透進(jìn)水水質(zhì)相近，因而回流至一級高壓泵前。一級反滲透裝置的膜元件的選型，主要看脫鹽率及長期性能；本例中膜元件的技術(shù)參數(shù)，在標(biāo)準(zhǔn)測試環(huán)境條件下(25)大致為： 200010-6NaCl，pH=8 產(chǎn)水量浮動范圍15一25； 最小脫鹽串980； 典型脫鹽率990； 最大操作壓力41MPa； 最大進(jìn)水流量39m3h； pH范圍211； 短時間(30min)pH可接受的范圍112 最大操作溫度45。二級反滲透裝置的膜元件的選則，由于一級膜元件略帶陰性，因而對于軟化水中的陰離子選擇性要比陽離子差一些，所以二級反滲透膜元件選用陽離子膜技術(shù)參數(shù)，在標(biāo)準(zhǔn)測試環(huán)境條件下(25)大致為： 最低脫鹽率95%； 產(chǎn)水流量0394m3h； 最大操作壓力41MPa； 最大進(jìn)水流量36th， 最大操作溫度45； 進(jìn)水pH范圍310。反滲透裝置的最終產(chǎn)水水質(zhì)應(yīng)符合中國藥效2000年版要求，滿足GMF規(guī)定的純水指標(biāo)。反滲透裝置的驗(yàn)證主要應(yīng)圍繞其脫鹽能力、反滲透膜的生命周期和出水質(zhì)量進(jìn)行，即在反滲透裝置前后取樣，檢測水中反滲透處理前后的含鹽量來觀察反滲透裝置的實(shí)際脫鹽能力。驗(yàn)證試驗(yàn)分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣。驗(yàn)證試驗(yàn)還應(yīng)考慮反滲透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。反滲透膜的藥洗系統(tǒng)的驗(yàn)證 反滲透膜元件使用時間較長時，產(chǎn)水量必然會有下降，壓力降會增大。這是因?yàn)樗鼤艿揭欢ǖ奈廴?，如無機(jī)物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例為反滲透裝置配備了藥洗系統(tǒng)，操作人員，只需配藥液，調(diào)閥門就可以再生反滲透膜元件，使之轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。反滲透裝置的藥洗系統(tǒng)的驗(yàn)證，應(yīng)圍繞藥洗處方對膜的恢復(fù)能力和反滲透裝置抵抗微生物污染的能力。具體的驗(yàn)證方法也是采用對藥洗處理前后分高頻率取樣和逐步延長間隔時間的取樣兩種方式。活性炭過濾器和軟化器上流側(cè)微生物控制試驗(yàn) 系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器和軟化器，這兩個設(shè)備的上流側(cè)的炭層和樹脂層是微生物的聚集地，這也正是使用活性炭過濾器的目的之一(去除余氯和微生物)，但無限制的使用活性炭過濾器，則會由于微生物大量聚集而造成源水的微生物話染。通常，通過活性炭過濾后的源水中微生物含量會較源水(國標(biāo)飲用水)增加。因此，設(shè)置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數(shù)量，以防止源水中的過量微生物污染。驗(yàn)證試驗(yàn)為在巴斯德消毒處理前后取樣，檢驗(yàn)水中微生物的數(shù)量。試驗(yàn)分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過過這項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)確定出巴斯德消毒的最短周期。進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。保安精密過濾器的驗(yàn)證 本例中保安精密過濾器由熔噴式PP微孔濾膜來實(shí)現(xiàn)，過濾器膜的孔徑為5um，它是源水進(jìn)入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過濾工序有泄漏，將部分微粒滲入反滲透膜，使膜阻塞。其驗(yàn)證的內(nèi)容即為檢測過濾前后水中的微粒情況，有條件的情況下，應(yīng)該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中，通過保安過濾器過濾以后品檢測觀察已知直徑和數(shù)量的固體微粒去除的情況，以確定保安過濾器的過濾能力，井以此設(shè)計(jì)日常管理的警戒數(shù)據(jù)和制定操作管理的標(biāo)準(zhǔn)方法。紫外線殺茵器的驗(yàn)證 盡管整個純化水系統(tǒng)中通過以上各個單元的處理已達(dá)到工藝用水水質(zhì)的要求，但為防止管道中的滯留水及容器管道壁滋生細(xì)菌而影響供水質(zhì)量，通常還在純化水系統(tǒng)管道末端設(shè)置紫外線殺菌器，以抑制和延緩系統(tǒng)中微生物的滋生，進(jìn)一步杜絕細(xì)菌的繁殖。紫外線殺菌器的驗(yàn)證，主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測的方法，紫外線殺菌器的驗(yàn)證還應(yīng)該重視通過檢測，在保證紫外線殺菌強(qiáng)度的前提下，合理的確定燈管的更換周期，并以此驗(yàn)證的數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，制定出管理和維護(hù)保養(yǎng)程序。純化水貯水的驗(yàn)證 該項(xiàng)驗(yàn)證應(yīng)針對貯罐中的儲水容量、貯水的保存時間、貯水溫度、貯罐的排水情況、貯罐的在線清洗效果和清洗的周期等進(jìn)行。尤其要特別關(guān)注貯水的微生物控制狀態(tài)，通過高頻率的取樣，檢測了解貯罐內(nèi)部形成生物膜的可能性，并以此檢測數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，確定出儲水的最大保存時間和警戒時間，制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清洗周期等等。純化水管道系統(tǒng)的驗(yàn)證 管道系統(tǒng)的驗(yàn)證主要圍繞系統(tǒng)選用的管道和管件閥門的材質(zhì)、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、管道內(nèi)純化水流動的狀態(tài)以及管道的化學(xué)清洗、鈍化、水壓試驗(yàn)等文件的收集處理存檔等。這一部分內(nèi)容的驗(yàn)證確認(rèn)有些涉及到工程公司的工作，在驗(yàn)證工程中不一定要藥廠自己進(jìn)行，通過收集整理工程公司通過的安裝過程質(zhì)量控制文件即可。(2)典型注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目待驗(yàn)證注射用水與純蒸汽系統(tǒng)流程參考實(shí)例見下圖： 從注射用水圖中可以看到，本例在注射用水和純蒸汽的制備過程中使用了多效蒸餾水機(jī)和純蒸汽發(fā)生器，注射用水和純蒸汽管道系統(tǒng)中采用了衛(wèi)生級注射用水泵、冷卻器、加熱器和隔膜閥門等設(shè)備、管件。注射用水與純蒸汽系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)測試項(xiàng)目應(yīng)該針對系統(tǒng)水質(zhì)控制、微生物控制、維護(hù)性保養(yǎng)等過程控制的原則，逐項(xiàng)地驗(yàn)證測試。現(xiàn)按圖所示對注射用水與純蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目分述如下。多效蒸餾水機(jī)的驗(yàn)證 多效蒸餾水機(jī)的驗(yàn)證分為設(shè)備的確認(rèn)和水質(zhì)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)內(nèi)容主要是檢驗(yàn)，多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時，嚴(yán)格地杜