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遺傳病的治療 Treatment of Genetic Disease //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 1 1 遺傳病的治療 前言 遺傳病治療的原則 傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法 基因治療 //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 2 2 前言 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展使臨床診斷和臨床檢 測(cè)技術(shù)迅速提高,人們對(duì)人類(lèi)遺傳病的研 究已經(jīng)取得了許多重要成果。遺傳病的治 療有了突破性的進(jìn)展,已從傳統(tǒng)的手術(shù)治 療,飲食療法,藥物療法等跨入了基因治 療,為遺傳病根治開(kāi)辟了廣闊的前景。 //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 3 3 遺傳病治療的原則 一、遺傳病治療效果的評(píng)估 單基因病特別是先天性代謝病的治療按禁其所忌 ,去其所余和補(bǔ)其所缺的原則進(jìn)行,即主要采用 內(nèi)科療法; 多基因病利用藥物治療或外科手術(shù)治療; 染色體病則目前無(wú)法根治,改善癥狀也很困難。 只有少數(shù)性染色體病,可改善患者的第二特征。 4 4 二、遺傳病療效的長(zhǎng)期評(píng)估 遺傳病的治療效果需要有一個(gè)謹(jǐn)慎而長(zhǎng)期的評(píng)價(jià) 遺傳病治療的初期效果明顯,但長(zhǎng)期觀察則達(dá)不到 預(yù)期的目的。 例如:女性半乳糖血癥患者在早期的“成功”治療后, 到青春期則發(fā)現(xiàn)半乳糖毒性作用導(dǎo)致其卵巢功能早 已喪失。 5 5 一些遺傳病的短期治療是有效的,長(zhǎng)期治療則會(huì) 產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。 例如:珠蛋白生成障礙性貧血患者經(jīng)輸血治療后會(huì) 使患者鐵過(guò)量; 例如:用凝血因子治療血友病時(shí),患者會(huì)因此產(chǎn)生 針對(duì)輸入的凝血因子的抗體。 6 6 眾多多基因遺傳病的治療應(yīng)重視環(huán)境條件 在多基因病的治療中既要考慮遺傳條件,也要考 慮到環(huán)境條件;而在目前狀態(tài)下,環(huán)境條件的改 善是多基因遺傳病治療中更為重要的一部分。 例如:哮喘病人,過(guò)敏病人對(duì)過(guò)敏原的去除; 高血壓病患者; 糖尿病患者對(duì)飲食的控制。 7 7 三、雜合子和癥狀前患者的治療 對(duì)尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的雜合子,癥狀前患者是否 應(yīng)該實(shí)施預(yù)防性的治療措施不能一概而論,取決于: 疾病的嚴(yán)重程度 治療的近期、遠(yuǎn)期效果 藥物不良反應(yīng)大小 人們對(duì)這種問(wèn)題的道德取向 8 8 四、遺傳病治療的策略 針對(duì)突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善; 針對(duì)突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控; 蛋白質(zhì)功能的改善; 在代謝水平上對(duì)代謝底物或產(chǎn)物的控制; 臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療等。 9 9 傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法 一、手術(shù)治療 手術(shù)矯正 例如:修補(bǔ)和縫合唇裂、腭裂,矯正先天性心臟畸 形及兩性畸形等。 器官和組織移植 例如:對(duì)重型地中海貧血患者施行骨髓移植術(shù)。 1010 二、藥物治療 去其所余 對(duì)于一些因酶促反應(yīng)障礙,導(dǎo)致體內(nèi)貯 積過(guò)多的代謝產(chǎn)物,可使用各種理化方法將過(guò)多的 毒物排除或抑制其生成,使患者的癥狀得到明顯的 改善。 應(yīng)用螯合劑 例如:肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄣ~代謝障礙性疾病),應(yīng)用 青霉胺與銅離子能形成螯合物的原理,給患者服 用青霉胺,可除去患者體內(nèi)細(xì)胞中堆積的銅離子 。 1111 應(yīng)用促排泄劑 例如:對(duì)于家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺 治療。消膽胺可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外,并促 使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外,降低患者血 中膽固醇水平。 1212 利用代謝抑制劑 例如:用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶,可減少體內(nèi) 尿酸的形成,可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自毀容貌綜 合癥。 血漿置換或血漿過(guò)濾(除去大量含有毒物的血液 ) 例如:應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。 1313 平衡清除法 對(duì)于某些溶酶體貯積癥,由于其沉積物可彌 散入血,并保持血與組織之間的動(dòng)態(tài)平衡。如果 把一定的酶制劑注入血液以清除底物,則平衡被 打破,組織中沉積物可不斷進(jìn)入血液而被清除, 周而復(fù)始,以達(dá)到逐漸去除“毒物”的目的。 //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 1414 補(bǔ)其所缺 例如:對(duì)于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病 ,可以補(bǔ)充雌激素,使患者的第二性征得到發(fā)育 ,也可以改善患者的體格發(fā)育。 例如:糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明 顯的改善。但這種補(bǔ)充常需終生進(jìn)行才能維持療 效。 例如:先天性無(wú)丙種球蛋白血癥患者,給予丙種球 蛋白制劑,。 1515 酶療法 遺傳性代謝病通常是由于基因突變?cè)斐擅?的缺失或活性降低,可用酶誘導(dǎo)和酶補(bǔ)充的方法 進(jìn)行治療。 酶誘導(dǎo)治療 例如:雄激素能誘導(dǎo)1-抗胰蛋白酶的合成,因而可 應(yīng)用于1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療。 酶補(bǔ)充療法 例如:嚴(yán)重的1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者每周用4g 強(qiáng)化的1-抗胰蛋白酶靜脈注射,連用4周后便可 獲得滿(mǎn)意的效果。 1616 維生素療法 有些遺傳代謝病是酶反應(yīng)輔助因子(如維生 素)合成不足,或者是缺乏的酶與維生素輔助因 子的親和力降低,因此通過(guò)給予相應(yīng)的維生素可 以糾正代謝異常。 例如:葉酸可以治療先天性葉酸吸收不良和同型胱 氨酸尿癥; 例如:在臨床上應(yīng)用維生素C治療因線粒體基因突 變引起的心肌病有一定的療效。 1717 三、飲食療法 產(chǎn)前治療 例如:對(duì)患有半乳糖血癥風(fēng)險(xiǎn)的胎兒,在孕婦的飲 食中限制乳糖和半乳糖的攝入量而代以其他的水 解蛋白,胎兒出生后禁用人乳和牛乳喂養(yǎng),患兒 會(huì)得到正常發(fā)育。 現(xiàn)癥患者治療 例如:低苯丙氨酸飲食法治療苯丙酮尿癥患兒。 1818 基因治療(gene therapy) 基因治療就是運(yùn)用重組DNA技術(shù),將具有 正常基因及其表達(dá)所需的序列導(dǎo)入到病變 細(xì)胞或體細(xì)胞中,以替代或補(bǔ)償缺陷基因 的功能,或抑制基因的過(guò)度表達(dá),從而達(dá) 到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。 1919 一、基因治療的策略 基因修正 基因替代 基因增強(qiáng) 基因抑制和(或)基因失活 2020 二、基因治療的種類(lèi) 基因治療根據(jù)靶細(xì)胞的類(lèi)型可分為 生殖細(xì)胞基因治療 體細(xì)胞基因治療 2121 基因轉(zhuǎn)移的途徑: 直接活體轉(zhuǎn)移(in vivo ) 回體轉(zhuǎn)移( ex vivo ) //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy//fkzl/lcnz//b yby/byzl//jhsy/gwy//byby/lcxby//fkzx/ydjs//jhsy/jyzs//gjjb/gjfd//fkyz/pqy//fkzl/ydnz//byby/byyy//fkzx/yjbt//gjjb/gjy/ /fkyz/ndy//fkzx/ydzx//byby/gjxby//fkzx/ydzz//jhsy/zyjc/ //fkzl//fkzl/lc/ /fkzl/wy//fkzl/yd//fkzl/zgjl//fuke//fuke/fujianyan//fuke/gjy//fuke/ndy//fuke/pqy//fuke/ydy//fuk e/zigongneimoyan//gongjing//gongjing/feida//gongjing/gongjingai//gongjing/milan//gongjing/xirou/ /gongjing/yanzheng//gundong_1.html/jbzs//jhsy//jhsy/gwy//jhsy/jiancha//jhsy/shanghuanquhuan//jhsy/wtrl//jhsy/ wutongyinchan//jhsy/yaoliu//jryuyue//weichuangfuke//yyhj//zhengxing/cnmxf//zhengxing/xyczx//zhengxing/ydjss//zhengxing/ydzx/ 2222 三、適于基因治療的遺傳病 基因治療的必要條件: 選擇合適的疾病 掌握該病分子缺陷的本質(zhì) 矯正遺傳病的治療(或正常)基因得到克 隆 克隆基因的有效表達(dá) 克隆基因的有效調(diào)節(jié) 可利用的動(dòng)物模型。 2323 對(duì)于某一疾病進(jìn)行基因治療的價(jià)值估價(jià): 人群中的發(fā)病率; 疾病對(duì)病人的危害性; 患者對(duì)家庭和社會(huì)的影響; 其它治療方面的可用性。 2424 四、轉(zhuǎn)基因治療的技術(shù)考慮 靶細(xì)胞選擇 轉(zhuǎn)基因治療中的靶細(xì)胞選用應(yīng)該是在體內(nèi)能 保持相當(dāng)長(zhǎng)的壽命或者具有分裂能力的細(xì)胞,這 樣才能使被轉(zhuǎn)入的基因能有效地、長(zhǎng)期地發(fā)揮“治 療”作用。 載體選擇 常用的有質(zhì)粒、病毒載體。在選擇載體時(shí), 需要考慮的是載體對(duì)機(jī)體的毒性、載體所攜帶的 轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的效率、載體對(duì)靶細(xì)胞的轉(zhuǎn) 染效率等。 2525 轉(zhuǎn)基因過(guò)程中注意事項(xiàng) 必被轉(zhuǎn)基因在靶細(xì)胞中具有適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)效率; 被轉(zhuǎn)基因的表達(dá)必須受到嚴(yán)格的調(diào)控; 大片段基因的轉(zhuǎn)染以及不分裂細(xì)胞的轉(zhuǎn)染都需要 特別的考慮,否則難以達(dá)到預(yù)期效果。 2626 五、基因治療的臨床應(yīng)用 目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病 疾 病 傳遞的基因或產(chǎn)物 靶細(xì)胞或組織 載 體 -抗胰蛋白酶缺乏癥 -抗胰蛋白酶 呼吸道 脂質(zhì)體 慢性肉芽腫 P47PHoX 骨髓細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 囊性纖維化 囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)蛋白 呼吸道 腺病毒/脂質(zhì)體 腺伴隨病毒 家族性高膽固醇血癥 低密度脂蛋白受體 肝細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 范可尼綜合征 互補(bǔ)組C基因 造血祖細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 高雪病 葡糖腦苷脂酶 周?chē)?xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 或造血干細(xì)胞 享特綜合征 艾杜糖醛酸-2-硫酸 淋巴細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 腺苷脫氨酶缺乏 腺苷脫氨酶 淋巴細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒 引起的免疫缺陷病 2727 目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病 腺苷脫氨酶(adenylate deaminase,ADA)缺乏癥 分離病人外圍血T淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)IL-2 等促細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞生長(zhǎng)T淋巴細(xì)胞分 裂含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN 導(dǎo)入細(xì)胞回輸病人 2828 ADA基因治療中應(yīng)用的ADA轉(zhuǎn)移和表達(dá)載體結(jié)構(gòu) ADA示ADA基因的cDNA;NEO示新霉素抗性基因;(A)n示多 聚腺苷酸;+示包裝信號(hào);SV示SV40啟動(dòng)子和增強(qiáng)子 2929 血友病B 轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子基因至病人皮膚成纖維細(xì)胞中, 產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子蛋白,回植入病人皮內(nèi)。 凝血因子cDNA轉(zhuǎn)移和表達(dá)載體結(jié)構(gòu)圖(PXL-J) SO為SV40病毒復(fù)制起始點(diǎn);PBO為PBR322復(fù)制起始點(diǎn) 3030 六、轉(zhuǎn)基因治療的問(wèn)題與危險(xiǎn)性 導(dǎo)入基因的持續(xù)表達(dá) 導(dǎo)入基因的高效表達(dá) 安全性問(wèn)題 3131 The End //fkyz//byby//fkzl//gjjb//jhsy//fkzx//gjjb/gjml//fkyz/ydy//fkzl/zgjl//byby/byjc/http:/www.029n /fkzx/cvmxf//jhsy/rljs//fkyz/bdyc//byby/nxby//fkzx/yczx//jhsy/wtrl//jhsy/yaoliu//gjjb/gjxr//fkyz/fjy/h
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