腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)1（renin-angiotensinsystem, RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin- aldosteronesystem, RAAS）是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS 既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和 腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)。在正常 情況下，它對心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育，心血管功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液 平衡的維持，以及血壓的調(diào)節(jié)均有重要作用。 1 腎素血管緊張素系統(tǒng)重要成分。 血管緊張素原經(jīng)腎素途徑生成 Ang ，后者又經(jīng)一系列不同酶的水解，生成許多不同肽段，構(gòu)成血管緊張素家族，其成員包 括： Ang （ 1-10 ） 、 Ang （ 1-8 ） 、 Ang （ 2-8 ） 、 Ang （ 3-8 ） 、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7 等。 2.心室肌細胞動作電位產(chǎn)生及離子學(xué)說基礎(chǔ)。 心室肌細胞動作電位產(chǎn)生機制： （1）0 期：再生性鈉電流 快鈉通道 電壓依賴性 （2）1 期：Ito ，一過性外向 K流 （3）2 期：決定平臺期的離子電流主要是內(nèi)向的 L 型鈣電流和外向的延遲整流鉀流。此外，參與平臺期的離子流還有一過性 外向電流 Ito 和慢失活鈉電流。 平臺期持續(xù)時間較長的重要原因，是 Ik1 通道的內(nèi)向整流特性阻礙了平臺期內(nèi) K的外流。 Ca2+內(nèi)流 Ica-L 慢通道 40mv 選擇性不如 Na+ K+外流 3.血管緊張素 2 及受體的生理功能。 在眾多的血管緊張素家族成員中， Ang 的作用最為重要。 Ang 主要通過 AT 1 受體發(fā)揮其心血管作用，如血 管收縮、加壓效應(yīng)、心動過速、中樞升壓、促進醛固酮和兒茶酚胺分泌以及刺激血管平滑肌細胞增殖和水鈉潴留，從 而調(diào)節(jié)血管張力并維持血容量。 AT2 受體具有拮抗 AT1 受體的功能，起著舒張血管，降低血壓，調(diào)節(jié)水鹽代謝，抑制細胞增殖，促進細胞分化、凋 亡等作用。 在循環(huán)系統(tǒng)中，Ang通過與相應(yīng)的 Ang受體結(jié)合產(chǎn)生生理學(xué)效應(yīng)： Ang 可直接使全身微動脈收縮，血壓升高，也可使靜脈收縮，回心血量增多。 Ang可作用于交感縮血管纖維末梢上的突觸前 Ang受體，起突觸前調(diào)制的作用，使交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)增多。 Ang還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一些神經(jīng)元，使中樞對壓力感受性反射的敏感性降低，交感縮血管緊張加強；并 促進神經(jīng)垂體對血管升壓素和縮宮素的釋放；增強促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的作 用。因此 Ang 可以通過中樞和外周機制，使外周血管阻力增大，血壓升高。 Ang可強烈刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成和釋放醛固酮，后者可促進腎小管對 Na+的重吸收，并使細胞外液量 增加。血管緊張素可引起或增強渴覺，并導(dǎo)致飲水行為。 4）3 期：K+外流（Ik） ，3 期末 Ik1，膜內(nèi)愈負，內(nèi)向整流愈小 （5）4 期：Na+K+泵，Na+Ca2+交換，兩者都具有生電性（electrogenic action） ，Ca2+泵活動。 4.血管平滑肌細胞內(nèi)鈣來源有哪些? 目前認為可能來自四個部位： 細胞外 Ca2+通過膜（電壓、化學(xué)等門控性通道）Ca2+通道內(nèi)流； 細胞質(zhì)膜 Ca2+ 形態(tài)學(xué)顯示 SMC 膜形成許多囊泡狀結(jié)構(gòu)（其功能類似骨骼肌的 T 管） ，在泡內(nèi)儲存一些游離 Ca2+，囊泡可通過狹窄（1220nm）的低密度的空間結(jié)構(gòu)與肌漿網(wǎng)發(fā)生聯(lián)系。有人認為肌漿網(wǎng)中的 Ca2+，有部分來 自囊 泡而得到補充。SMC 膜外層上特異的磷脂被認為是與 Ca2+結(jié)合的部位。但這部分 Ca2+在肌收縮中的作用機制尚不 完全清楚。 肌漿網(wǎng)貯存的 Ca2+釋放。 線粒體內(nèi)的 Ca2+ 在 VSMC 線粒體基質(zhì)中的 Ca2+可以運行，但運行路徑尚不清楚。Somlyo 等計算過，在 VSMC 內(nèi)線粒體的 Ca2+含量，剛好處于調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)酶活性的范圍內(nèi)，故無法證實在正故無法證實在正常情況下其參與增 加了胞漿內(nèi)的 Ca2+濃度。但在損傷時，可見線粒體內(nèi)有超量的 Ca2+積累，這提示線粒體內(nèi) Ca2+可能在病理性肌細 胞收縮過程中起重要作用. 5.VSMC 胞漿內(nèi)鈣清除機制。 1）Na+Ca2+交換 Na+與 Ca2+反方向轉(zhuǎn)運，依賴于 Na+的濃度梯度；在 Na+Ca2+交換過程中，Ca2+逆濃度梯度外流所需要的能量，主要來 自 Na+KATP 酶建立的細胞內(nèi)、外 Na+梯度及膜電位梯度。 2）膜上 Ca2+Mg2+ATP 酶，又稱 Ca2+泵 義烏九三健康網(wǎng)陳教授說該酶上有 Ca2+結(jié)合位點，一旦與 Ca2+結(jié)合被激活，將細胞內(nèi) Ca2+轉(zhuǎn)運到胞外 在激動劑的作用下，胞內(nèi) Ca2+濃度升高，Ca2+與 Ca2+泵結(jié)合，Ca2+泵構(gòu)性發(fā)生改變，將細胞內(nèi) Ca2+轉(zhuǎn)運到胞外。 該酶可被鈣調(diào)素、酸性磷脂、不飽和脂肪酸和依賴于 cAMP 的蛋白激酶激活；可被鋇酸鹽、吩噻嗪等抑制。 3）肌漿網(wǎng)上 Ca2+Mg2+ATP 酶 存在于肌漿網(wǎng)膜上轉(zhuǎn)運蛋白，將細胞漿內(nèi) Ca2+轉(zhuǎn)運入及漿網(wǎng)內(nèi)，與細胞膜上 Ca2+Mg2+ATP 酶有相似的特點。 6.冠狀血管個性特征 X。 冠狀血管的舒縮以心肌局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)為主，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)亦有相當(dāng)影響。心肌的耗氧量成為構(gòu)成冠狀血管阻力的主要決定 因素，腺苷可以作為這個阻力代謝的一個環(huán)節(jié)。冠狀血管對自主神經(jīng)的直接反應(yīng)同其它血管反應(yīng)一樣如激動 受體引起冠脈 收縮，激動 受體引起冠脈舒張。 冠狀血管對某些血管收縮劑的反應(yīng)往往較弱，甚至出現(xiàn)舒張反應(yīng)，這一點與腦血管相似。Ag使大部分阻力血管收縮， 但卻使冠脈舒張，這可能與冠脈內(nèi)皮與平滑肌上的受體分布特殊性有關(guān)。 冠狀動脈不同節(jié)段阻力的調(diào)節(jié)不盡相同。在 受體的分布上，一種觀點認為大冠狀動脈以 受體占優(yōu)勢，而小冠狀動脈 以 受體占優(yōu)勢。另一種觀點認為 腎上腺素能活動主要收縮心肌內(nèi)小冠狀動脈，而對心外膜大冠狀動脈無明顯影響。 冠狀動脈的 受體主要是 2 受體。 受體被激動后可通過以下兩條途徑使冠脈擴張：直接興奮冠脈 2 受體，使冠 脈擴張；先興奮心肌 1 受體，使心肌代謝率增高，局部耗氧量增加，從而使冠脈擴張。膽堿能神經(jīng)興奮主要使小冠狀動脈 舒張。 7.AS 發(fā)病機制學(xué)說。 脂質(zhì)浸潤學(xué)說 AS 斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤的脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白。 血栓形成學(xué)說 當(dāng)動脈內(nèi)皮損傷時，血小板聚集于損傷部位，與白細胞一起形成血栓。 損傷反應(yīng)學(xué)說 內(nèi)皮細胞損傷 單核細胞 生長因子 巨噬細胞 平滑肌細胞增殖 泡沫細胞 8.影響血管個性形成神經(jīng)的因素。 以下三種神經(jīng)因素影響血管個性化的形成： 1神經(jīng)的種類 支配血管的神經(jīng)種類不同，其血管效應(yīng)不同。如皮膚、內(nèi)臟阻力血管的交感腎上腺素能神經(jīng)和支配骨骼肌血管的交感 膽堿能神經(jīng)其作用截然相反，前者使血管收縮，后者使血管舒張。 2神經(jīng)支配的密度 血管神經(jīng)分布密度與血管反應(yīng)的大小成正比。如交感腎上腺素纖維在大動脈分布較少，其分布密度隨著動脈變細而增 加，因而小動脈和微動脈等阻力血管的反應(yīng)性明 3共存遞質(zhì)的數(shù)量與種類 支配血管的自主性神經(jīng)末梢除釋放經(jīng)典遞質(zhì) NE 和 Ach 外，還可釋放一種或一種以上的共存遞質(zhì)。這些共存遞質(zhì)以肽 類多見，如 NPY、CGRP、血管 顯高于大動脈。 活性等。也可以是非肽類。伴隨遞質(zhì)除具有直接舒縮血管的作用外，還有調(diào)節(jié)經(jīng)典遞質(zhì)釋放的作用。 支配不同血管的神經(jīng)末梢釋放的伴隨遞質(zhì)的種類、數(shù)量、及遞質(zhì)之間的相互作用則可能表現(xiàn)出不同的血管效應(yīng)，因而 可能是血管個性化的成因之一。 RAS 鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過程如下（如圖）：血漿中，或組織中的腎素底物 RAS 鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過程 ，即血管緊張素原（angiotensinogen） ，在腎素的作用下水解，產(chǎn)生一個十肽（110） ，為血管緊張素 I（angiotensin I, Ang I） 。在血漿和組織中，特別是在肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面存在 ACE，Ang I 在 ACE 的作用下，其 C末端水解切 去 2 個氨基酸殘基，產(chǎn)生一個八肽（l8） ，為血管緊張素 II（angiotensin II, Ang II） ，也可在 ACE2 作用下，C末 端失去一個氨基酸殘基而生成九肽（19）的血管緊張素 19（Ang l9） 。Ang II 被血漿和組織中的 ACE2、氨 基肽酶和中性內(nèi)肽酶（NEP）酶解，在 N末端切去一個氨基酸殘基，生成七肽（28）的血管緊張素 III（Ang III） ， N再失去一個氨基酸殘基而生成六肽（38）的血管緊張素 IV（Ang IV） 。在脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PEP）和脯氨 酸羧基肽酶（PCP）的作用下，Ang I 的 C末端切去三個氨基酸殘基，或 Ang II 的 C末端失去一個氨基酸殘基而 形成七肽（17）的血管緊張素 17（Ang l7） ；A