TNBC三陰乳癌.ppt

1、TNBC的治療,TNBC的治療,生物學(xué)： TNBC的分子分型 TNBC的預(yù)后 臨床： TNBC的化療 TNBC的靶向治療,Triple,negative and basal-like,Basal,but not triple negative,TNBC: 定義 ER- / PgR- / HER2- 15% of all breast carcinomas Poorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17 More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carr

2、iers Triple negative,but not basal,Clinical assay (IHC),Gene arrays,乳腺癌的分子分型,Her2+ Her2-enriched,約占45%-60% ER和/或 PR+、Her2-、Ki6714%,Luminal A,三 陰 性,約占15%，ER-、PR 、Her-2 + IHC 3+（30%的浸潤性癌細(xì)胞的 胞膜呈現(xiàn)完整的強(qiáng)著色） FISH顯示HER2擴(kuò)增 約占15%，ER-/PR/Her2，與,Luminal,HER2- enriched,Claudin-,low Basal- like,HER2 Basal,Luminal,

3、Proliferation Claudin 3 Claudin 4 Claudin 7,E-Cadherin,Normal Breast-like,Luminal B luminal/HER2,Basal-like相關(guān)聯(lián) c-kit、層粘連蛋白、CK5/6高表 達(dá)，p53及BRCAI突變率高 均為TN型 緊密連接蛋白低表達(dá) 具有干細(xì)胞特征和上皮間 質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的特征,約占5-10%， ER+/PR+、Her2-、Ki6714% ER+/PR+、Her2+、Ki67任何水平,Basal-like Claudin-low, ,TN中的-75% 基底細(xì)胞樣：CK5/6/17 50%P53突變,高

4、增殖：Ki-67，RB和P53缺失,BRCA 1突變, Claudin-low: 均為TN型, 緊密連接蛋白低表達(dá) 具有干細(xì)胞特征和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的 特征,TNBC的分子分型 Basal-like:,TNBC,Basal-like,BRCA1,上皮間葉轉(zhuǎn)化是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移中的一個 普遍現(xiàn)象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表 達(dá)上調(diào)為其中的一個主要特點(diǎn) Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170.,Claudin水平減少 細(xì)胞極性失調(diào)與腫瘤發(fā)生相關(guān) 細(xì)胞黏附缺失與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān),乳腺癌的5-10%,終生患病風(fēng)險50-90%,Vanderbil

5、t-Ingram Cancer Center,UNS Unclassified,BL1,Basal-like1,BL2 IM M,Basal-like2 Immunomodulatory Mesenchymal,LAR Luminal/Androgen receptor,TNBC的分子分型 Cell cycle/DNAreplication,p63/cell communication,TGFb/growthfactors,mesencymal MSL Mesenchymal/Stem-like,Focal Adhesion/growthfactors stem cell Androgen S

6、ignaling,TNBC可分為以下6類和1類不穩(wěn)定型 (UNS) 基底樣1 (BL 1) 基底樣2 (BL 2) 免疫調(diào)制 (IM) 間質(zhì)性 (M) 間質(zhì)干細(xì)胞樣 (MSL) Luminal 雄激素受體 (LAR),Breakdown of TNBC by Microarray Defined Subtypes as Assigned by PAM 50,342 tumors with ER,PgR, HER2 andmicroarray,97 basal-like,75/97(77%)TNBC,22/97(23%) were notTNBC,97 TNBC,74/97(76%)basal-

7、like,23/97(24%)not basal-like,There is substantial overlap between basal-like tumors by microarray and TNBC by IHC but approximately 25% of either type are not concordant,8 Lum A, 4 Lum B6 HER2, 5 Normal,12 HER2,Parker JS, et al. J Clin Onc 2009;27:1160-1167.,TNBC Shares Clinical and Pathologic Feat

8、ures With BRCA1-Related Breast Cancers,*BRCA1 dysfunction due to germline mutations, promoter methylation, or overexpression of HMG or ID44,1. Perou CM, et al. Nature. 2000; 406:747-752. 2. Cleator S, et al. Lancet Oncol. 2007;8:235-44. 3. Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869-108

9、74. 4. Miyoshi Y, et al. Int J Clin Oncol. 2008;13:395-400.,Metzger-Filho O, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1879-1887. Reprinted with permission. (2012) American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.,Heterogeneities in the Nomenclature and Classification of TNBC,EGFR andcytokeratins,Claud

10、in-lowsubtype,Basal-liketumors,TNBCER-negativePgR-negativeHER2-negative,BRCA1 mutantand BRCAness,Immune system,Different histologicsubtypes,TNBC的預(yù)后1,Breast Cancer Res Treat DOI 10.1007/s10549-011-1935-y,A retrospective multi-centre cohort study TNBC:n=371; non-TNBC:n=3287,TNBC的預(yù)后2,Breast Cancer Res

11、Treat DOI 10.1007/s10549-011-1935-y,A retrospective multi-centre cohort study TNBC:n=371; non-TNBC:n=3287,Responsiveness to Neoadjuvant Conventional Chemotherapy,TNBC often responsive to conventional NAC with good outcome similar to other subtypes pCR = poorer outcome,Liedtke C, et al. J Clin Oncol.

12、 2008;26:1275-1281.,Clinical Characteristic of Metastatic TNBC,No consistent association with nodal status or stage Relapse pattern Higher risk Early timing Sites differ from luminal: CNS 46% of time,Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281. Lin NU, et al. Cancer. 2008;113:2638-2645.,0.35,0

13、.30,0.25,0.15,0.10,0.05,0,HR,0.20,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Yrs After First Surgery,Other (290 of 1421)Triple negative (61 of 180),三陰性乳腺癌 (TNBC)不同分子亞型患者新輔助治療后病理完全緩解率不同,TNBC亞型與pCR狀態(tài)顯著相關(guān) (p=0.044) TNBC亞型為pCR狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測因素 (p=0.022) Lehmann亞型分類較PAM50內(nèi)在亞型 (基底樣 vs. 非基底樣)能更好地預(yù)測pCR狀態(tài),Masuda H, et al. 2013 ASCO Abs

14、tract 1005.,結(jié)論： 將TNBC分為7個亞型可預(yù)測較高和較低的pCR率 需要對這些結(jié)果所產(chǎn)生的假設(shè)進(jìn)行前瞻性的驗(yàn)證,TNBC的治療,生物學(xué)： TNBC的定義 TNBC的分子分型 TNBC的預(yù)后 臨床： TNBC的化療 TNBC的靶向治療,USON 01062：ACT vs. ACTX,Pippen, et al. Proc ASCO 2011.,FINXX：T+XCEF亞組與RFS,Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.,TNBC患者卡培他濱+標(biāo)準(zhǔn)治療：DFS的薈萃分析,Jiang Y, et al. PLoS One 2012;

15、 7(3):e32474.,CALGB9342 亞組分析: 紫杉醇治療晚期TNBC CALGB9342 1 ：三種劑量紫杉醇單藥治療MBC，期，n=474,1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068. 2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.,TNBC (n=44),Non-TNBC (n=92),P,RR,(%),26,23,0.70,TTF (mo) OS (mo),2.8 8.6,4.5 12.8,0.092 0.008,高劑量組(210 mg/m2、250 mg/m2)未提

16、高患者獲益 OS明顯低于其他亞型！,CEF,CMF,Biologic Subtype Luminal A Luminal NOS Luminal B,# 62 36 67,5 Year OS 93% 94% 71%,# 71 26 65,5 Year p OS 90% 85% 71%,0.001 0.0001,Luminal B HeR2+/ER- Basal by IHC TNBC Non-Basal,21 20 35 9,71% 55% 51% 65%,27 23 35 20,44% 30% 71% 63%,CheangMetal,ASCO2009,TNBC對蒽環(huán)的敏感性 MA.5 Rev

17、isited,伊沙匹隆對三陰性乳腺癌的作用,最常見的毒副反應(yīng)為神經(jīng)毒性,新輔助化療pCR與分型,TNBC ：pCR與DFS,Cortazar P, US FDA SABCS 2012.,CTNeoBC：TNBC analysis,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,20,40,60,80,100,120,pCR (n=389) 無PCR (n=768),HR=0.24 P0.001,TNBC,EFS,完美模式示例,BRCA1+/TNBC:順鉑新輔助化療 BRCA1+: 102 BRCA1+ patients CDDP 75 mg/m2 x 4 Byrski,JCO2009 Tr

18、iple negative:, ,28 TNBC CDDP also 75 mg/m2 x 4 Prospective trial, 2/2 BRCA1+ had pCR Silver,JCO2010,含鉑新輔助化療治療TNBC,Burstein HJ. Presented at 2013. St. Gallen Breast Symposium.,BRCA1突變TNBC順鉑敏感性,Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010,TNBC 順鉑治療敏感人群,三陰性乳腺癌新輔助化療,1118 例患者

19、接受T-FAC方案,除pCR增加外，三陰性患者的預(yù)后更差（總生存率）,Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.,TNBC的治療,生物學(xué)： TNBC的定義 TNBC的分子分型 TNBC的預(yù)后 臨床： TNBC的化療 TNBC的靶向治療,TNBC：靶向治療,Transcriptional Control Cell Cycle,MAP Kinase Pathway,mTOR/Akt,EGFR tyrosine kinase,c-KIT tyrosine kinase,Pathway Angiogenesis,MAPK, Notch inhibit

20、ors,TNBC其他的潛在靶點(diǎn) dasatinib, sunitinib,cetuximab,Trabedectin, brostacillin DNA Repair pathway- platinum agents, PARP inhibitors,bevacizumab Microtubule stabilization ixabepilone,BEATRICE：含貝伐珠單抗方案輔助治療TNBC的隨機(jī)III期研究結(jié)果,分層因素： 腋窩淋巴結(jié)狀態(tài) (0 vs. 1-3 vs. 4) 輔助化療 (蒽環(huán)類 vs. 紫杉類 vs. 蒽環(huán)類+紫杉類) 激素受體狀態(tài) (陰性 vs. 低） 手術(shù)類型 (

21、保乳 vs. 乳房切除),化療： 紫杉類 (4周期) 蒽環(huán)類 (4周期) 蒽環(huán)類+紫杉類 (各3-4周期),Cameron D, et al. Lancet Oncol 2013;14:933-42.,主要終點(diǎn)：浸潤性DFS (IDFS) 次要終點(diǎn)：OS、無乳腺癌間期、DFS、DDFS、安全性、生物標(biāo)志物,主要終點(diǎn)：IDFS,各臨床亞組中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的IDFS均無獲益,IDFS-浸潤性DFS,Cameron D, et al. Lancet Oncol 2013;14:933-42.,次要終點(diǎn)：中期OS (59%的事件數(shù)),Cameron D, et al. Lancet Oncol

22、2013;14:933-42.,探索性分析：IDFS與VEGF-A/VEGFR-2,Cameron D, et al. Lancet Oncol 2013;14:933-42.,低VEGF-A 化療 (n=421) 高VEGF-A 化療 (n=139) 低VEGF-A BEV+化療 (n=446) 高VEGF-A BEV+化療 (n=149),DFS (%),時間 (月),安全性,貝伐珠單抗 vs. 單純化療顯著增加下述不良事件 3級高血壓 (12% vs. 1%) 嚴(yán)重心臟事件 (1% vs. 0.5%) 停藥 (20% vs. 2%),Cameron D, et al. Lancet On

23、col 2013;14:933-42.,結(jié)論： 不建議貝伐珠單抗輔助治療未經(jīng)選擇的TNBC患者 需要進(jìn)一步隨訪以評估貝伐珠單抗對OS的潛在影響,紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w；,多西他賽75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他濱1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 長春瑞濱30 mg/m2 d1,8,15q3w 貝伐單抗或安慰劑(15 mg/kg q3w或10mg/kg q2w),化療+安慰劑,化療+貝伐單抗,HER2陰性 局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌 接受過一次化療,未接受過抗

24、VEGF治療 N=684,紫杉類或 吉西他濱或,卡培他濱或 長春瑞濱,2:1 R,分層因素：, ,化療方案 從診斷到第1次進(jìn)展時間 ER/PR狀態(tài),Brufsky A.,et al. Breast Cancer Res Treat 2012 Mar 14 (Epub ahead of print),貝伐單抗聯(lián)合二線化療治療TNBC的療效 RIBBON-2研究亞組分析 研究者決定化療方案,治療直至疾 病進(jìn)展； 進(jìn)展后允許,兩組交叉,二線化療聯(lián)合貝伐單抗治療TNBC人群,PFS顯著獲益，OS有延長趨勢,Brufsky A.,et al. Breast Cancer Res Treat 2012 M

25、ar 14 (Epub ahead of print), ,n=30，其中TNBC13例 (44.8%) 給藥方式, ,主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性,藥物 吉西他濱 nab紫杉醇 貝伐單抗,劑量 1500 mg/m2 150 mg/m2 10mg/kg,途徑 靜脈 靜脈 靜脈,給藥時間 d1, d15; q4w d1, d15; q4w d1, d15; q4w,吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗： 一線治療單中心、開放標(biāo)簽的II期研究,1例患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，未納入分析 Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:42

26、7-435.,吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：結(jié)果,總患者(n=29),TNBC(n=13),完全緩解(CR) 部分緩解(PR) 疾病穩(wěn)定(SD) a 疾病進(jìn)展 臨床獲益率(CR+PR+SD) 18個月PFS率 95%CI 18個月OS率 95%CI,8(27.6%) 14(48.3%) 5(17.2%) 2(6.9%) 27(93.1%) 18.8 6.6-35.8 77.2% 51.1-90.5%,5(38.4%) 4(30.7%) 2(13.4%) 2(13.4%) 11(84.6%) 10.6% 0.6-36.8 82.5% 46.1-95.3%,a 根據(jù)RECIST，病灶縮小30

27、% Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435.,PFS,1.00 0.75 0.50,0.25 0.00,0,6,12,18,24,時間 (月) Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435.,三陰性 ER陽性 P=0.707,月 6 12 18,PFS(%) 64.5 43.0 18.8,95% CI 44.0-79.1 24.7-60.1 6.6-35.9,吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：結(jié)果 中位PFS：10.4個月 (95%CI：5.6-15.

28、2),N=900(計劃),分層 紫杉類輔助 ER/PR狀態(tài),貝伐單抗 10mg/kg q2wks2,對照組： 紫杉醇 90mg/m2/周+ 貝伐單抗 10mg/kg q2wks1,R 1:1:1,每2個周期后 重新分期 直至PD,試驗(yàn)組2： 伊沙匹隆 16mg/m2/周+ 貝伐單抗 10mg/kg q2wks3 所有化療方案使用3周，停1周 6個周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化療，繼續(xù)貝伐單抗單藥治療,CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502 一線治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期研究 試驗(yàn)組1： 納米紫杉醇 150mg/m2/周+,PFS分析,ER+,T

29、NBC,HR,P值,95%CI,納米紫杉醇 vs紫杉醇 伊沙匹隆 vs紫杉醇,1.38 1.60,0.0194 0.0006,1.05-1.81 1.22-2.08,HR,P值,95%CI,納米紫杉醇 vs紫杉醇 伊沙匹隆 vs紫杉醇,0.93 1.46,0.7354 0.0647,0.62-1.40 0.98-2.18,3度以上不良事件,納米紫杉醇 (n=258),紫杉醇(n=262),伊沙匹隆 (n=237),血液毒性 非血液毒性 任何不良事件 (血液或非血液),51% P0.0001 60% P=0.0002 79%,21% 44% 55%,12% P=0.004 56% P=0.005 59%,貝伐單抗對晚期TNBC的臨床研究匯總,其他VEGF-TKI對晚期TNBC的臨床研究匯總,PRAP1治療TNBC,PARP1抑制劑能阻止,BRCA1和BRCA2修復(fù)受損 的雙鏈DNA,而導(dǎo)致細(xì)胞死亡 或細(xì)胞調(diào)亡,吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib 治療TNBC,吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC,吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib 治療TNBC 多中心隨機(jī)化期研究,R,N=261 GC+ Iniparib,N=258吉西他濱 + 卡鉑(GC * ) q3w, IV期三陰性乳腺癌 E