富露施科內(nèi)會-肺纖維化【研究運(yùn)用】

1、富露施科內(nèi)會 肺纖維化的 經(jīng)典治療方案,1,專業(yè)應(yīng)用,富露施產(chǎn)品背景,上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床,70年代發(fā)現(xiàn)具有肝細(xì)胞保護(hù)作用而用于治療撲熱息痛中毒所致的肝毒性，目前作為撲熱息痛中毒治療的一線用藥。,近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)在COPD，IPF以及吸煙肺損害等方面具有廣泛的作用,1960,1970,1990,1980,抗氧化作用,隨后它的抗氧化作用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注與深入研究,未來：多器官系統(tǒng)： 抗病毒：肝炎 心臟：冠心病;HIV 神經(jīng)系統(tǒng) 胰腺炎,2007,2,專業(yè)應(yīng)用,化學(xué)結(jié)構(gòu),化學(xué)名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC),3,專業(yè)應(yīng)用,藥代動力學(xué),吸收：口服吸

2、收迅速，達(dá)峰時(shí)間1-2h 口服后， 10%以原形分子形式發(fā)揮直接抗氧化作用 90%經(jīng)肝臟、肺臟等組織代謝后，作為合成還原型谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)，通過GSH發(fā)揮間接抗氧化作用,10%,90%,直接抗氧化作用,間接抗氧化作用,4,專業(yè)應(yīng)用,RH,H2O2 降解(% of control),時(shí)間（分鐘）,對照組,加入NAC,Moldeusp et al, Respiration 1986;50:31-42,直接抗氧化,NAC提供一個(gè) H. ,從而中和氧自由基,5,專業(yè)應(yīng)用,間接抗氧化,6,專業(yè)應(yīng)用,GSH合成的前體,7,專業(yè)應(yīng)用,NAC增加GSH合成，防止GSH水平下降,Respiratio

3、n 1986; 50(Suppl 1):31-42,8,專業(yè)應(yīng)用,富露施作為抗氧化劑被列入主要診療指南,中國COPD治療指南（2007）,中國IPF治療指南 (2002),GOLD 2009,英國間質(zhì)病治療指南（2008）,9,專業(yè)應(yīng)用,多種因素均可引起肺纖維化,急性炎癥 感染 燒傷 免疫紊亂 免疫復(fù)合物的沉積 病毒免疫性抑制 慢性炎癥 潰瘍性結(jié)腸炎 脈管炎 慢性支氣管炎與COPD 缺氧 化學(xué)性物質(zhì) 維生素缺乏 電離輻射,結(jié)締組織病 系統(tǒng)性硬化癥 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 肌炎/皮肌炎 藥物 白消安（馬利蘭） 環(huán)磷酰胺 博來霉素 絲裂霉素 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 卡氮介 粉塵等,1. 田欣倫

4、. 肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展. 首屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病學(xué)習(xí)班,2005,10. 2. 徐作軍. 藥物導(dǎo)致的肺部疾病. 首屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病學(xué)習(xí)班 .2005,10,10,專業(yè)應(yīng)用,炎性細(xì)胞聚積活化,成纖維細(xì)胞增生,激活金屬蛋白酶,氧化物生成過多 H2O2, O2-, OH-, HOCl,谷胱甘肽缺乏,抑制谷胱甘肽 的生物合成,細(xì)胞外基質(zhì)重塑,成纖維細(xì)胞趨化因子 PDGF FGF TGF- ,氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肺纖維化的重要原因,Jurgen Behr. Effects of NAC on oxidative burden and pulmonary function in IPF

5、. 10th Congress of the Asia Pacific Society of Respirology, Nov 13, 2005.,膠原合成增多,11,專業(yè)應(yīng)用,富露施治療肺纖維化作用機(jī)制,NAC有助于提高或保持支氣管上皮襯液(ELF), 支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞中的GSH水平 抑制炎性細(xì)胞活化及炎性趨化因子的產(chǎn)生 抑制前炎性和前纖維化信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)（如TGF-），減少成纖維細(xì)胞增生，消弱細(xì)胞外基質(zhì)形成的能力 改善肺功能,1. Meyer A, Buhl R, et al. The effect of oral NAC on lung glutathione levels

6、in idiopathic pulmonary fibrosisJ. Eur Respir J, 1994,7(3) :431 . 2. Behr J, et al. Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of NAC J. Eur Respir J, 2002, 19 ( 5 ) : 906.,12,專業(yè)應(yīng)用,Supported by the Zambon Group,Ifigenia trial :Idiopathic pulmonary Fibrosis I

7、nternational Group Exploring NAC I Annual,13,專業(yè)應(yīng)用,針對IPF患者的大劑量安慰劑對照臨床試驗(yàn),6個(gè)歐洲國家36個(gè)中心的155例IPF病人入選,由獨(dú)立的組織學(xué)專家和放射科專家確診,強(qiáng)的松 + 硫唑嘌呤 (依據(jù)ATS/ERS推薦的治療指南),NAC 治療,隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照，平行實(shí)驗(yàn),1.800 mg/天 NAC (600 mg x 3/天 oral) ，療程1年,IFIGENIA,IFIGENIA資料,14,專業(yè)應(yīng)用,終點(diǎn)指標(biāo) (6和12個(gè)月),主要 VC 和 DLCO： 6和12個(gè)月后 次要 運(yùn)動試驗(yàn) (W, VO2max, VCO2max)

8、; 呼吸困難評分; CRP評分(Watters et al., 1986); HRCT 評分 (Kazerooni et al., 1997); 健康狀況 (St. Georges Respir. Questionnaire); 治療失敗和停藥的數(shù)量和時(shí)間; 死亡率 (直到停藥的一個(gè)月后).,15,專業(yè)應(yīng)用,治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組VC 相對于基礎(chǔ)值的改變量,- 0,3,0,1,0,(L),NAC 1.800 mg/die (n= 80),placebo (n= 75),- 0,2,- 0,1,*,*,p= 0,044,*,p= 0,0167,*,0,6,12,月,結(jié)果 - VC

9、和DLco,治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組DLCO的改變量,0,5,0,- 1,- 0,5,(mmoli/min/kPa),p= 0,03,*,*p=0.003,*,0,6,12,*,NAC 1.800 mg/die (n= 80),placebo (n= 75),16,專業(yè)應(yīng)用,結(jié)果: 副反應(yīng)發(fā)生率,NACPlacebo C-反應(yīng)蛋白 8%4% 血漿堿性磷酸酶 8%1% 血漿酸脫氫酶 8%3% 背部疼痛8%7% 呼吸衰竭6%1% 骨髓毒性*4%13%* 浮腫4%7% 頭痛4%8% 虛弱4%7% 流感樣癥狀4%7% 肌肉痙攣1%5% 顫動-5%,* p = 0.031 vs. placebo,17,專業(yè)應(yīng)用,INFIGENIA 試驗(yàn)的意義,第一個(gè)大規(guī)模安慰劑對照國際多中心IPF臨床試驗(yàn) 第一個(gè)結(jié)果顯示肺功能改善的IPF臨床試驗(yàn) 證實(shí)了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治療IPF的有效性 證實(shí)了富露施用于呼吸道抗氧化活性的劑量（1800mg/d） 試驗(yàn)結(jié)果不僅對IPF的治療至關(guān)重要,