口服降糖藥的分類和臨床應(yīng)用評(píng)價(jià).ppt

1、口服降糖藥的分類和臨床應(yīng)用評(píng)價(jià),朱瑜,糖尿病的概念 糖尿病的流行病學(xué) 糖尿病分類 糖尿病臨床用藥,糖尿病的概念,糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的，以慢性血糖升高為特點(diǎn)的一組代謝性疾病。 臨床表現(xiàn)：高血糖、糖尿、多飲、多尿及多食， 糖尿病已成為發(fā)達(dá)國(guó)家繼心血管疾病和腫瘤之后第三大非傳染病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。,糖尿病的流行病學(xué),糖 尿 病,2010年約2.39億,2025年約3億,未來(lái)在發(fā)達(dá)國(guó)家上升45%,未來(lái)在發(fā)展中國(guó)家上升200%,21 世 紀(jì),中國(guó),非洲,印度,等發(fā)展中國(guó)家,流行,糖尿病的分類,1 型 糖 尿 病,2 型 糖 尿 病,其 他 特 殊

2、 類 型 糖 尿 病,妊 娠 期 糖 尿 病,糖尿病的藥物治療 糖尿病是慢性病，應(yīng)采用綜合治療原則，飲食 控制、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段。治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范圍，糾正代謝紊亂，防止或減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。 I型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在30歲以下，常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療； 型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在30歲以上，臨床癥狀不明顯，少見(jiàn)酮癥發(fā)生，約有2030病人需要胰島素治療，并同時(shí)控制飲食、體育鍛煉和應(yīng)用口服降血糖藥物。,口服降血糖藥 胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥，但必須注射給藥，這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥患者來(lái)說(shuō)，非常不便，人工合成口服降

3、血糖藥口服有效，使用方便。,磺酰脲類 磺酰脲類藥物作用于胰島細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放. 第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，妥拉磺酰脲 其作用弱，維持時(shí)間短。 第二代 格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達(dá))，格列齊特(達(dá)美康.其作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h。但這種長(zhǎng)時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。,第三代 格列美脲、格列喹酮 克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，作用維持時(shí)間較第二代藥物短(810h)，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。 格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍，較格列本脲強(qiáng)2倍，且無(wú)抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時(shí)血糖，

4、與此同時(shí)可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。 格列美脲還有胰外作用，通過(guò)脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對(duì)胰島轟的敏感性。 格列美脲的最大特點(diǎn)在于其特異性地作用于胰島細(xì)胞K+-ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATP通道作用。,藥理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留30正常功能 嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人無(wú)效，,作用機(jī)制 直接刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素 機(jī)制：與胰島細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合（140KD亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與65KD亞單位結(jié)合），抑制ATP敏感的K+通道，開(kāi)放電壓依賴性Ca2+通道，胞

5、內(nèi)Ca2+濃度增加，胰島素釋放。 長(zhǎng)期應(yīng)用 增加胰島素受體的數(shù)量/受體的結(jié)合力。從而增加了周圍組織對(duì)胰島素的敏感性和胰島素的作用。 降低血清高血糖素的水平,藥動(dòng)學(xué) 口服吸收快速、完全，生物利用度100 藥后約l小時(shí)起效，Tmax 23h 代謝 肝臟代謝 排泄 原型及代謝產(chǎn)物約60經(jīng)腎臟排泄， 40經(jīng)肝臟排泄，腎功能損害時(shí)經(jīng)肝排泄增多。 t1/2 單劑:5h左右，多劑量9h， 2436小時(shí)在體內(nèi)完全清除，,臨床應(yīng)用 非胰島素依賴型糖尿病，單用飲食控制無(wú)效的輕、中度型病例，對(duì)胰島素耐受的病例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量，一般應(yīng)在餐前0.5h服藥。 不宜用于I型糖尿病患者。,不良反應(yīng) 毒性較

6、低，較為安全， 胃腸反應(yīng)：有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛和腹瀉，大劑量應(yīng)用l2月內(nèi)可出現(xiàn)肝損害和膽汁郁積性黃； 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等； 低血糖反應(yīng)：常因藥物過(guò)量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲為多見(jiàn)，老人和肝腎功能不良者較易發(fā)生； 其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。 血液系統(tǒng)，粒細(xì)胞減少等。,藥物相互作用 磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會(huì)發(fā)生血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。,雙胍類 甲福明(甲雙胍)、苯乙雙胍(苯乙

7、福明)。 藥理作用及機(jī)制 對(duì)糖尿病病人有降糖作用，正常人無(wú)降糖作用。 機(jī)制：增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取 抑制肝糖原異生 抑制胃腸道吸收葡萄糖 增加胰島素與受體的結(jié)合能力 降低血漿高血糖素水平,臨床應(yīng)用 適用于肥胖和單用飲食控制無(wú)效者，可以與胰島素合用，治療I型糖尿病患者； 對(duì)胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，可用雙胍類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對(duì)胰島素耐受的患者。 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。 乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。 嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心臟血管疾病及重度感染的病者，不宜用雙胍類藥物。,糖尿病的其他用藥 -葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖(拜糖平) 放線菌

8、培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。 藥理作用 降低空腹血糖和減輕尿糖 降低甘油三酯和減輕體重 使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平 改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低， 減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率 預(yù)防DM合并癥的發(fā)生和發(fā)展,作用機(jī)制：可逆性地抑制小腸粘膜的-葡萄糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； 應(yīng)用 可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。ㄐ蛦斡脽o(wú)效） 尤適用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反應(yīng) 體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高 胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。,醛糖還原酶抑制藥 托瑞司他(to1restate) 糖尿

9、病發(fā)病中，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲歼^(guò)程加速，使紅細(xì)胞、晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見(jiàn)有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕婦、授乳期婦女及休克者不用。,胰島素增敏劑： 噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類：如曲格列酮(96年FDA批準(zhǔn)在美上市，2000年停止使用)，羅格列酮，比格列酮。 藥理作用 增加脂肪及肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化； 增加糖原和脂質(zhì)合成； 減少肝糖原輸出及糖原分解； 增強(qiáng)對(duì)肝組織、脂肪組織和肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性； 保護(hù)細(xì)胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)； 糾正糖、脂代謝紊亂 降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平,不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點(diǎn)是能改善細(xì)胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。 可使餐后胰島素、C肽和胰島素原下降。 機(jī)制：直接與過(guò)氧化物酶增殖體受體(peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR)結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPAR存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該