2012年APASL指南解讀

1、APASL 2012年CHB處理指南解讀,內(nèi) 容,相關(guān)背景及概念 CHB治療是一個長期過程 抗病毒治療建議 初治藥物選擇原則,相關(guān)背景及概念,背景介紹,2012年2月亞太肝臟研究學(xué)會（APASL）發(fā)布了備受關(guān)注的更新版2012年亞太地區(qū)CHB處理指南（簡稱2012指南） 新版指南提出17條推薦意見，涉及CHB治療前的病情評估、治療時機、用藥選擇、療程決策、病情監(jiān)測、特殊情況的處理等，并增加了關(guān)于肝癌合并HBV感染者的處理推薦意見 與2008年的指南相比，2012指南的內(nèi)容更加豐富和完善。更新的重點內(nèi)容包括治療決策、疾病狀態(tài)評估等當(dāng)前的爭論熱點 2012指南緊密結(jié)合亞太地區(qū)的流行病學(xué)特點及醫(yī)療現(xiàn)

2、狀，是一套具有亞太地區(qū)特色的CHB防治管理共識,有關(guān)“病毒學(xué)應(yīng)答”的概念,維持應(yīng)答：HBV DNA血清學(xué)低于檢查水平，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 完全應(yīng)答：對于HBsAg缺失的維持或持續(xù)應(yīng)答 病毒學(xué)復(fù)發(fā)：治療停止時，血清學(xué)HBV DNA2 000 IU/ml 臨床復(fù)發(fā)：病毒學(xué)復(fù)發(fā)及ALT2xULN 持久應(yīng)答：停藥后未發(fā)生臨床復(fù)發(fā),證據(jù)及推薦意見分級,推薦力度分為2種：A、強力推薦； B、一般推薦,CHB治療是一個長期過程,2,1,3,從疾病進展情況看,從發(fā)病機制看,從CHB治療目標(biāo)看,CHB治療是長期過程,從發(fā)病機制看CHB治療是長期過程,新指南再次強調(diào)了閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）是HBV持續(xù)感

3、染的關(guān)鍵因素 理由： - HBV共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）半衰期長，且現(xiàn)有的抗病毒藥物僅能有效抑制外周血中的HBV DNA，對細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的影響甚微，因此其存在是HBV持續(xù)感染而難以根治的重要原因，使大多數(shù)患者接受抗病毒治療后并不能徹底清除病毒 - 有研究顯示：即使治療后HBsAg消失，仍有79%患者的肝內(nèi)可檢出cccDNA 結(jié)果：為了完全清除病毒，必須進行長期治療,從疾病進展看CHB治療是長期過程,HBV持續(xù)感染可通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)生 肝纖維化是一個緩慢進展的過程，如在此期間能予足夠長時間的抗病毒治療，有效去除導(dǎo)致纖維化的因素，肝纖維化甚至是肝硬化都有可能

4、有所消退，并可減少肝癌發(fā)生風(fēng)險 為了去除導(dǎo)致肝纖維化因素，CHB必須長期治療有效,從治療目標(biāo)看CHB治療是長期過程,新指南對治療目標(biāo)未作修改，繼續(xù)強調(diào)長期治療的重要性 - 治療首要目標(biāo)：持久抑制HBV復(fù)制 - 短期治療目標(biāo)：達到“初步應(yīng)答”，即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢復(fù)正常，預(yù)防肝臟 失代償，達到“持久應(yīng)答”，降低肝臟炎癥壞死和肝纖維 化的發(fā)生 - 最終治療目標(biāo)：預(yù)防肝臟失代償、減少或預(yù)防進展為肝 硬化和（或）HCC，并延長生存期 為了使患者長期獲益，必須進行長期治療,新指南總體治療目標(biāo)的變化,變化：刪除了2005年指南的“消除HBV”提法 歷史：2005

5、年版起草過程中討論用詞 - “清除（eradication）” - “消除（elimination）” 觀點：對關(guān)于CHB抗病毒治療療程的看法更加趨于 延長 理由：目前抗病毒治療只能抑制病毒而不能徹底清 除病毒 結(jié)果：強調(diào)長期治療而不停藥,慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志 2005;23:(6):421-431. 慢性乙型肝炎防治指南. 2010年12月10日,抗病毒治療建議,藥物治療前評估,更為注重給予患者藥物治療前的風(fēng)險評估和溝通 強調(diào)對可能發(fā)展為嚴(yán)重或進展性CHB的患者，應(yīng)盡早開始治療，越早治療，效果越好 對一時還不可能發(fā)展為CHB的患者，則應(yīng)加強監(jiān)測，一旦出現(xiàn)治療指征，即開始治療

6、,1. 適應(yīng)證 2. 藥物的選擇 3. 療程,4. 監(jiān)測 5. 耐藥處理 6. 停藥指征,抗病毒治療的建議,治療適應(yīng)證：新版指南未作修改,對于病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應(yīng)進行抗病毒治療，除非患者存在進展期肝纖維化或肝硬化。這些患者應(yīng)接受密切隨訪，且每36個月進行HCC監(jiān)測 對于存在病毒血癥、ALT達正常上限或輕微升高、年齡大于40歲的患者，應(yīng)進行肝纖維化評估，除非患者已有肝硬化的臨床證據(jù) HBeAg陰性攜帶者如ALT持續(xù)正常、HBV DNA為2 000 20 000 IU/ml，出現(xiàn)嚴(yán)重肝組織病變的情況極少，故不需肝活檢，也不需抗病毒治療，但在3年里需經(jīng)常接受檢查 再

7、次治療的適應(yīng)證，與初始治療適應(yīng)證相似,抗病毒治療時機,HBV對于慢性HBV感染者，如果患者血清ALT水平持續(xù)升高（兩次監(jiān)測間隔必須至少1個月）2 正常值上限（ULN），同時HBeAg陽性者HBV DNA20 000 IU/ ml ，或HBeAg陰性者 HBV DNA2 000 IU/ ml 對于伴進展期肝纖維化或者肝硬化的患者，無論ALT水平如何，均應(yīng)考慮抗病毒治療 對于即將出現(xiàn)或已出現(xiàn)明顯肝功能失代償?shù)幕颊撸瑧?yīng)盡早開始抗病毒治療，否則，建議觀察36個月以確認(rèn)治療的必要性,抗病毒治療藥物的選擇,對于未出現(xiàn)肝功能失代償?shù)幕颊?，常?guī)干擾素（IFN）或聚乙二醇干擾素（Peg IFN）、拉米夫定、阿德

8、福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均可作為初始治療的選擇 在年輕患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠前，建議優(yōu)先選用以干擾素為基礎(chǔ)的治療方案 在核苷（酸）類藥物中，恩替卡韋和替諾福韋應(yīng)作為優(yōu)先選擇的藥物（一線藥物）,療 程,核苷（酸）類似物的療程 常規(guī)干擾素的療程,核苷類似物抗病毒治療療程,核苷（酸）類似物抗病毒治療的療程，2012指南與我國2010版指南類似 當(dāng)采用核苷類似物抗病毒治療時 - 如果HBeAg陽性患者至少持續(xù)12個月出現(xiàn)HBeAg血 清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測不到，則可考慮停藥 - 對于HBeAg陰性但HBsAg仍陽性患者的療程尚不清 楚，但在治療至少持續(xù)2年，并且在間隔至少

9、6個月 的3個不同時間點均檢測不出HBV DNA的情況下， 可考慮終止治療 - 注：與我國2005及2010版指南一致,干擾素抗病毒治療療程,建議HBeAg陽性患者治療46個月，HBeAg陰性患者至少治療1年。對于Peg IFN，推薦的療程為 12個月 我國指南建議HBeAg陰性患者的Peg IFN療程至少持續(xù)12個月 對于HBeAg陰性及陽性患者，2012共識與我國2010年指南均建議用胸腺肽治療6個月,表1 2012版指南對于初治采用核苷類藥物進行抗病毒治療過程中的監(jiān)測及管理,注：2012版指南更加重視治療過程中的監(jiān)測及管理,表2 2012版指南治療過程中安全性檢測方面（包括核苷類及干擾素

10、類）,對ALT水平正?；蛱幱?2倍ULN患者的監(jiān)測頻率提出明確要求： 對ALT水平正常者，可36個月監(jiān)測一次；對ALT水平處于 12倍ULN的患者，則應(yīng)13個月監(jiān)測一次。,表3 核苷（酸）類似物耐藥處理,口服抗病毒藥物停藥指征,HBeAg陽性患者，當(dāng)證實至少持續(xù)12個月出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測不出，可考慮停藥（II A） HBeAg陰性患者，如HBsAg仍然陽性尚不清楚需要持續(xù)治療多長時間，但在治療至少持續(xù)2年并間隔至少6個月的3個不同時間點檢測不出HBV DNA (IIA)，可以考慮終止治療 對于依從性好的初治患者在開始治療3個月時出現(xiàn)原發(fā)治療失敗或者在第6個月時病毒控制

11、不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韋治療，可以改用更強的或加用沒有交叉耐藥的藥物治療(IIIA),初治藥物選擇原則,初治治療藥物的選擇,在長期管理和總體目標(biāo)的實現(xiàn)中占據(jù)主要地位 初始藥物選擇應(yīng)綜合考慮：藥物療效、安全性、耐藥風(fēng)險、患者依從性及費用可承受性 使用最強抗病毒療效的藥物 選擇耐藥基因屏障高的藥物,初治推薦ETV為一線用藥,指南對推薦等級給出了明確建議，ETV和TDF被優(yōu)先推薦，充分體現(xiàn)了亞太專家對初治藥物選擇的觀點更新，強效低耐藥是初治藥物選擇的原則 由于TDF用于慢性CHB抗病毒治療的適應(yīng)證尚未在我國獲批，因此對ETV的了解和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)格外令人關(guān)注,ETV 臨床研究數(shù)

12、據(jù)顯示,ETV 期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，治療5年HBV DNA 300 copies/ml 的患者比例高達94% 亞太地區(qū)臨床實踐數(shù)據(jù)顯示:ETV 0.5 mg治療3年后，24% 44% 的患者出現(xiàn) HBeAg轉(zhuǎn)換，83% 90% 的患者HBV DNA不可測；即使對于治療48周部分病毒學(xué)應(yīng)答患者，繼續(xù)ETV治療,96周時高達81%的患者可達到HBV DNA 水平不可測，且無耐藥發(fā)生 ETV具有高耐藥基因屏障，其全球試驗結(jié)果顯示6年累計耐藥發(fā)生率僅為1.2%（非ITT數(shù)據(jù)），日本和香港的數(shù)據(jù)顯示ETV治療3-5年的耐藥發(fā)生率為0.6%-1.7%（ITT數(shù)據(jù)） ETV用于失代償性肝硬化和慢加急CHB患

13、者治療時均表現(xiàn)了良好的耐受性,表4 2012版指南與其他指南對比,與其他指南對比,2012年版指南，充分體現(xiàn)了亞太地區(qū)肝病學(xué)界對CHB診治的最新觀點，與歐洲和美國肝病學(xué)會的CHB指南更加趨于一致 APASL、EASL、AASLD等指南均推薦TDF、ETV和聚乙二醇干擾素（PEG IFN）為初治CHB患者的一線藥物 我國指南雖未明確區(qū)分一線和二線抗病毒藥物，但也強調(diào)最好選擇抗病毒能力強且耐藥發(fā)生率低的核苷（酸） 類藥物治療 各指南不約而同地指出，實現(xiàn)CHB治療目標(biāo)的關(guān)鍵是最大限度地持續(xù)抑制HBV復(fù)制,總結(jié)：APASL 2012年指南特點,更強：NUCs及IFN類藥物選擇 更長：NUCs類藥物的療程（基本療程及鞏固期） 更嚴(yán)：治療終點（維持應(yīng)答及完全應(yīng)答的定義