輔酶A粉針的制備2.ppt

1、輔酶A粉針的制備,粉針的概述 粉針的分類 粉針的質(zhì)量要求 注射用輔酶A的制備,一、粉針的概述,注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A) 等。,二、粉針的分類：,無菌分裝產(chǎn)品 冷凍干燥制品,1、注射用無菌分裝產(chǎn)品,定義 理化性質(zhì) 無菌粉末的分裝及主要設(shè)備 存在的問題及解決措施,定義 將符合注射要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的 小瓶或安瓿中。,測(cè)定物料的理化性質(zhì)：,為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對(duì)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性

2、，臨界相對(duì)濕度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。 1）.熱穩(wěn)定性：目的是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理。 2）.臨界相對(duì)濕度：生產(chǎn)上分裝室的相對(duì)濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨 界相對(duì)濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。 3）.粉末的晶型：粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機(jī)械分裝易于控制，而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時(shí)最難掌握。 4）.粉末的松密度：測(cè)定單位體積內(nèi)藥物的重量，便于分裝。,無菌粉末的分裝及主要設(shè)備,1）原材料的準(zhǔn)備 安瓿或小瓶及膠塞均需滅菌。 無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時(shí)需進(jìn)行粉碎，過篩等操作。 2）分裝 分裝必須在高度潔凈的

3、無菌室中按無菌操作法進(jìn)行，分裝后立即加蓋封口；用人工或機(jī)器分裝及封口宜有局部層流裝置。 青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。 3）滅菌和異物檢查 對(duì)于能耐熱的品種如青霉素，一般可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。 對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。 異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。 4）印字包裝：已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化 5）設(shè)備：插管分裝機(jī)、螺旋自動(dòng)分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。,存在的問題及解決措施,1）、裝量差異：物料流動(dòng)性差導(dǎo)致，原因包括物料含水量、吸潮性、藥 物的晶態(tài)和粒度、比容及機(jī)械設(shè)備性能等。 2）、澄明度問題：污染機(jī)會(huì)增加導(dǎo)致。應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)

4、境。 3）、無菌度問題：無菌操作不慎導(dǎo)致。采用層流凈化裝置。 4）、吸潮變質(zhì)：膠塞透氣性和鋁蓋松動(dòng)導(dǎo)致。選擇性能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。,注射用凍干制品,定義 冷凍干燥的優(yōu)缺點(diǎn) 制備流程圖 制備工藝 存在的問題和處理方法,定義： 將冷凍干燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍干燥制品 冷凍干燥法：是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。 凡是對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。,冷凍干燥的優(yōu)缺點(diǎn),冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)： 可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)不致變性； 產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液

5、原有的特性； 含水量低，一般在13%范圍內(nèi)，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存； 產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會(huì)相對(duì)減少； 產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。 冷凍干燥的缺點(diǎn)： 溶劑不能隨意選擇； 設(shè)備昂貴、能源消耗大、生產(chǎn)周期長(zhǎng),流程圖,制備工藝,(1)、預(yù)凍：恒壓降溫過程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20。 預(yù)凍 時(shí)間一般23小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。 預(yù)凍一定要完全，否則減壓時(shí)可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。 預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法： 1）、速凍法：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45以下， 再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶， 制得產(chǎn)品疏松易溶

6、。 2）、慢凍法：形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。 實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。,(2)升華干燥：（恒溫減壓過程恒壓升溫過程）,升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)預(yù)凍升華法。 1）、一次升華法 適用于共熔點(diǎn)為-10-20，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度在1015mm的情況。 具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45以下，啟動(dòng)真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。,2）、 反復(fù)冷凍升華法 只是在預(yù)凍過程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20之間反復(fù)升降

7、預(yù)凍。 適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。 某制品低共熔點(diǎn)為-25，可速凍到-45左右。 然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外 殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。 此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。,（3）、再干燥,當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水， 需要進(jìn)一步干燥。 再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0、25等。 制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過程即告結(jié)束。,存在的問題和處理方法,1）、含水量偏高 裝入容器液層過厚，超過1015mm； 干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫 度偏高等，均可造成含水量偏

8、高， 可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。 2）、噴瓶 主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)或升華時(shí)供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。 為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)加熱升華，溫度不要超過共熔點(diǎn)。,3）、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮 形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時(shí)，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。 粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。 解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮： 加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，

9、或采用反復(fù)預(yù)凍升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。,三、質(zhì)量要求：,粉末無異物，配制后澄明度合格 粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝 無菌、無熱原,四、注射用輔酶A (coenzyme A),1、【處方】 輔酶A 56.1單位 (主藥) 水解明膠 5mg (填充劑) 甘露醇 10mg (填充劑) 葡萄糖酸鈣 1mg (填充劑) 半胱氨酸 0.5mg (穩(wěn)定劑),2、性質(zhì) 其外觀為白色或微黃色粉末，有吸濕性。 在水或生理鹽水中易溶，在乙醇、乙醚或丙酮中不溶。 兼有核苷酸和硫醇的通性，是一種強(qiáng)酸。 是機(jī)體的正常成分。 其分子由3，5-二磷酸腺苷(ADP)，泛酸和

10、半胱氨酸組成。 易被空氣（特別在痕量重屑離子存在時(shí)）、過氧化氫、碘或高錳酸鹽等 氧化成無活性的二硫化物,3、作用 提供機(jī)體能量 提供活性物質(zhì) 傳遞?；?輔酶A是重要的乙酰基和?；鶄鬟f體. 激活免疫 輔酶A支持機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)有害物質(zhì)的解毒、激活白細(xì)胞、促進(jìn)血紅蛋白的合成、參與抗體的合成. 促進(jìn)結(jié)締組織形成和修復(fù) 其他作用 輔酶A促進(jìn)輔酶Q10和輔酶I的利用,減輕抗生素及其他藥物引起的毒副作用.,2、【制備】,原、輔料溶于注射用水 無菌過濾 分裝 凍干 封品 漏氣檢查。,3、【用途】,本品為體內(nèi)乙?；磻?yīng)的輔酶，有利于糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝。用 于白細(xì)胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱，臨床前用5% 葡萄糖注射液500mL溶解后靜脈滴注或用生理鹽水2mL溶解后肌內(nèi)注射， 一次50U，一日50U100U。,4、【注意事項(xiàng)】,1）、輔酶A為白色或微黃色粉末，具典型的硫醇味