線粒體基因組結(jié)構(gòu)功能與遺傳特點.ppt

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) Medical Genetics,徐德林,細胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室,第一節(jié) 線粒體基因組 結(jié)構(gòu)功能與遺傳特點,掌握：核外遺傳、母系遺傳、瓶頸效應(yīng)、閾值效應(yīng)、 同質(zhì)性、異質(zhì)性的概念；線粒體基因組結(jié)構(gòu)特 征、線粒體基因組遺傳特征。 了解：線粒體遺傳病傳遞和發(fā)病的機理,教學(xué)大綱要求,2. 分布在哪里？,3. 具體結(jié)構(gòu)怎樣？,1. 討論的主體是誰？,4. 有什么作用？,思路,形態(tài)結(jié)構(gòu)？,分布？,討論主體？,線粒體（mitochondrion）,外膜,內(nèi)膜,外室,內(nèi)室,細胞有氧呼吸和能量供給場所：產(chǎn)生能量，生成氧自由基，調(diào)節(jié)程序化細胞死亡, 即細胞凋亡 (apoptosis)。,功 能,因遺

2、傳缺陷引起線粒體代謝酶的缺陷導(dǎo)致 ATP 合成障礙，能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為 線粒體細胞病(mitochondrial cytopathy)。,線粒體病,遺傳地位：,第25號染色體,核外遺傳 掌握,extranuclear inheritance，也稱細胞質(zhì)遺傳(cytoplasmic inheritance)：在真核生物中，染色體以外的遺傳因子所決定的遺傳現(xiàn)象。,from DNA Science, 2003.,一、人的線粒體基因組的結(jié)構(gòu),雙鏈 環(huán)狀 閉合 裸露,形態(tài)特征,掌握,1981年，劍橋大學(xué)的Anderson小組測定了人mtDNA的完整DNA序列，稱為“劍橋序列”,編

3、碼：13種多肽、 22種tRNA 2種rRNA,除D環(huán)區(qū)(1122 bp)，僅87 bp不參與基因組成 含37個基因，無內(nèi)含子,序列特征,總長：16,549 bp，,（一）突變率高,mtDNA比nDNA的突變率高1020倍。,為什么高？,裸露；復(fù)制頻率高，復(fù)制不對稱 無DNA損傷修復(fù)系統(tǒng) 位于內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超 氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧 化損傷,二、線粒體基因組的遺傳特點,（二）半自主性 p69,能夠自主復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯，但受nDNA控制,mtDNA不能編碼mt功能所需的全部蛋白質(zhì) 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯的酶及蛋白因子由nDNA編碼 Mt氧化磷酸化系統(tǒng)的組裝和維

4、持需nDNA和mtDNA 協(xié)同作用,（三）遺傳密碼與通用密碼不同 p70,* 少數(shù)遺傳密碼與通用密碼不同；,* 線粒體的tRNA兼用性較強。,.AUU,（四）母系遺傳（maternal inheritance）,母親將mtDNA傳給所有子女，但只有女兒可以將 mtDNA傳給下一代。,掌握,為什么mtDNA呈現(xiàn)母系遺傳？,精子提供的主要是nDNA,“瓶頸”效應(yīng)掌握,卵細胞成熟過程中mtDNA數(shù)量劇減的現(xiàn)象,卵母細胞 10萬 卵細胞 2100個 胚胎前期細胞 1萬,不完全符合母系遺傳,（五）同質(zhì)性和異質(zhì)性,1. 同質(zhì)性(homoplasmy)：,指一個細胞或一種組織的所有mtDNA分 子上某一基因

5、相同。 表現(xiàn)為：或均為野生型，或均為突變型。,掌握,2.異質(zhì)性(heteroplasmy)：,指mtDNA突變導(dǎo)致某種組織或細胞內(nèi)野生型和突變型 mtDNA共存。,表現(xiàn)為： 同一個體不同組織 同一組織不同細胞 同一細胞不同mt 同一mt內(nèi) 含有不同mtDNA拷貝,掌握,2、異質(zhì)性細胞由于mt復(fù)制分離(p71)，兩個子細胞中野 生型和突變型mtDNA比例會改變；,1、野生型mtDNA對突變型有保護和補償作用，mtDNA突 變不會立即產(chǎn)生嚴(yán)重后果；,關(guān)于異質(zhì)性,3、多次分裂后細胞可達到同質(zhì)性，即mtDNA的基因型分 別向純合突變型和純合野生型漂變；,4、分裂旺盛的細胞 （如造血干細胞） 排斥突變

6、野生型同質(zhì)性細胞,* 哪些細胞易形成純合野生型同質(zhì)性細胞？,5、分裂不旺盛的細胞 （如肌細胞） 突變mtDNA具有復(fù)制優(yōu)勢 突變型同質(zhì)性細胞；,* 哪些細胞易形成純合突變型同質(zhì)性細胞？,7、細胞是否異常甚至疾病，取決于突變型mtDNA的比例,6、異質(zhì)性細胞的氧化磷酸化缺陷程度與突變型mtDNA 所占比例成正比,（六）閾值效應(yīng)掌握,閾值：引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA最小數(shù)量,影響因素：,1. 不同mtDNA功能區(qū)突變，閾值大小不同 例： tRNA基因點突變：90% mRNA大片段缺失突變：60%,2. 不同組織、同一組織不同功能狀態(tài)閾值不同 例：線粒體腦病患者，腦細胞有mtDNA突變，但能 維持基本功能需要；癲癇發(fā)作時不能滿足能量 需求，導(dǎo)致腦細胞死亡；,3. 個體發(fā)育階段不同，閾值不同； 原因：隨著個體成長，機體對能量需求增加，閾值降低 例：肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病 60歲：63%,4. 與細胞核遺傳背景有關(guān)。,重點：,線粒體基因組結(jié)構(gòu)特征、線粒體基因組遺傳特征、 母系遺傳、mtDNA、同質(zhì)性、異質(zhì)性,難點：,瓶頸效應(yīng)、復(fù)制分離、同質(zhì)性、異質(zhì)性,練習(xí)題： 1. 名詞解釋：mtDNA、同質(zhì)性、異質(zhì)性、母系遺傳。 2. 簡