甲亢治療中的相關問題.ppt

1、1,ATD治療中的相關問題,2,主要內容,1.PTU與ANCA 血管炎 2.ATD與粒細胞缺乏 3.甲亢性肝損害,3,一、PTU與ANCA相關小血管炎,(Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),是一種以中性粒細胞為靶抗原的自身抗體。 是血管炎的特異性標志,抗中性粒細胞胞漿抗體,4,研究背景,1992年 Stankus 報導一例72歲女性Graves病患者服PTU出現小血管炎,表現為咯血及呼吸衰竭,1993年 Dolman首次提出PTU引起抗中性粒細胞胞質抗體 (Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)

2、,自1993年至今Medline共有37篇有關文獻，多以個案報道為主，其主要內容綜述如下,5,臨床表現,年齡：各年齡段均有 服藥時間：PTU后數天數年(9天9年) 受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮 膚粘膜及狼瘡樣綜合癥,6,腎臟,60%的病例，表現為腎炎綜合癥 其中20%表現為腎功能受損,MPO(髓過氧化物酶)ANCA陽性新月體腎炎16例,血尿： 100% 蛋白尿：100% 關節(jié)痛：43.8% 發(fā)熱: 20% 紫癜: 12.5% 皮膚潰瘍:6.3%,Kawasaki,腎活檢: 93.8%表現為新月體腎小球腎炎,7,肺彌漫性肺泡出血 咯血 呼吸衰竭 胸片：雙肺彌漫性浸潤,支氣管鏡

3、：肺泡出血 活檢：成簇的纖維素沉積， 巨噬細胞充滿了含鐵血黃素，呈型肺泡增生，肺泡間質有中性粒細胞浸潤。 臨床上常腎、肺損傷同時出現。,Makiyama等報道有流感樣癥狀,8,皮膚粘膜,皮膚壞死性潰瘍 過敏性紫癜,口腔、鼻咽部： 潰瘍,狼瘡樣綜合癥: Herlin報導單卵三胞胎中三個先后發(fā)生甲亢,A、 B兩個用PTU治療均發(fā)生狼瘡樣綜合癥。 而C晚三年發(fā)生甲亢，未用PTU，未發(fā)生狼瘡 樣綜合癥。,9,PTU致ANCA相關小血管炎臨床表現 (定義為血管炎的癥狀),具備下列5項中3項 1.非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降 2.關節(jié)痛、肌肉痛 3.皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍 4.五官損害：口腔潰瘍、鞏

4、膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。 5.單神經炎 或僅累及肺，引起咯血、呼衰 或僅累及腎，表現血尿、蛋白尿、腎功受損,10,ANCA 存在在血清中,檢測標本為血標本,實驗室檢測,檢測ANCA的經典方法為IIF(間接免疫熒光法),11,PTU引起ANCA相關小血管炎的靶抗原研究,一、間接免疫熒光法（IIF） 周圍型（PANCA） 胞漿型（C-ANCA） 目前國際上已知靶抗原有: PR3(蛋白酶3) MPO(髓過氧化物酶) HLE(人中性粒細胞彈力蛋白酶) LF( 乳鐵蛋白) 、CG（組蛋白酶）、BPI、AZU,12,二、酶聯免疫吸附法ELISA,總抗原Elisa 抗原特異性Elisa,MPO_ Elisa

5、PR3- Elisa,1、IIF(間接免疫熒光法)與MPO(髓過氧化物酶)和PR3Elisa聯合應用是較理想的檢測方案。 C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3） P-ANCA特異性靶抗原是髓過氧化物酶（MOP） 2、IIF與總抗原Elisa聯合應用也具有較好的敏感性和特異性,13,各組IIF及IIF-ANCA的檢測結果（216例）,北京大學附一院內分泌科報導,6/33/216,14,Treatment with Propylthiouracil is Associated with Appearance of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies i

6、n Some Patient with GravesDisease,Thyroid volume10,Number 7,2000,15,表1 研究對象的總結 分組 例數 年齡（歲） 性別 藥物 治療時間（月） 范圍（月） 1 42 40.214.6 男 5 無 女 37 2 56 46.015.4 男 7 PTU 57.3 47.7 3-138 女 49 3 21 47.114.0 男 5 MMI 43.632.7 6-146 女 10 PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巰咪唑,16,表2 總結結果 分組 例數 MPO-ANCA陽性 抗TPO抗體陽性 1 42 0（0.0） 30（71.4） 2

7、 56 21（37.5） 32（57.1） 3 21 0（0.0） 12（57.1%） MPO-ANCA, 髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞漿抗體,17,女性,24歲, 四川外語學院學生. 診斷為甲亢(G raves) 用PTU治療2月, 出現關節(jié)痛, 以雙膝痛為主伴有皮疹 尿蛋白+。疑診為PTU引起的血管炎。停用PTU 關節(jié)痛減輕，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他 巴唑治療，1月后尿蛋白+，停用他巴唑，請同位素會 診處理。,18,發(fā)病機理,不清楚,目前認為,PTU引起的ANCA相關小血管炎是多克隆免疫 反應引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶 抗原包括:MPO、PR3、HLE、B

8、PI和乳鐵蛋白。 與原發(fā)性小血管炎ANCA的產生機制不同，后者多僅識別 一種靶抗原。,19,發(fā)病機理-目前的幾種說法,1、PTU代謝產物與三磷酸胸腺密啶競爭， 從而抑制外周細胞DNA合成，進而使免疫調節(jié)異常。 2、PTU代謝產物與中性粒細胞的大分子結合， 作為半抗原誘導產生抗體 3、PTU已被證明在中性粒細胞積聚，與MPO結合， 導致MPO結構改變，在易感人群中誘導ANCAU產生。 4、PTU治療過程中如有感染，中性粒細胞活化， 釋放MPO，將PYU轉變反應性氧族，造成小血管損傷,20,診斷要點,1、有服PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降。 2、有全身表現 3、組織活檢腎小球毛細血管

9、炎或肺泡毛細血管炎 4、發(fā)生多克隆自身免疫反應，產生識別多種靶抗原的 ANCA,21,治療,1、中止PTU 治療，及時停藥是預后的關鍵 2、使用糖皮質激素和免疫抑制劑 3、廣譜抗生素，直到明確感染已排除 4、腎功能不全者血液透析 5、對癥處理,22,二、粒細胞缺乏,23,發(fā)生率：巴西報告389例中4例（MMI 1.1%,PTU 0.8%)。國產他巴唑3-6%,賽治0.3%,PTU0.6% 潛伏期：23-60天 Cooper等復習文獻中，50例粒缺 平均發(fā)生在1.61月 只有2例在 第4個月 突然發(fā)生，無法預測，這段危險期，即使定期檢測 血象也不能及時識別。 告訴病人，如出現咽炎、發(fā)熱，立即停藥

10、就診。 劑量依賴性，40mg/d 較40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。,粒細胞缺乏癥,24,白細胞減少（leukopenia)4.0109/L 中性粒細胞減少（neutropenia) 2.0109/L 輕度 2.0-1.0109/L 中度 0.5-1.0109/L 粒細胞缺乏癥（agranulocytosis) 重度 0.5109/L,25,1.白細胞減少通常情況下不需停藥，減少MMI劑量， 加用升白細胞藥多可糾正。 2.治療前粒細胞的減少，因Graves甲亢本身皆 可以引起粒細胞減少。此類情況使用ATD后， 粒細胞不但不會減少，反而會逐漸升高。 3.為了避免粒缺發(fā)生，應在治療的第一個月內，

11、 每周查白細胞1次。如WBC4000加用升白藥， 3000或中性1500需停藥觀察。,治療(一),26,粒缺,這種反應可在治療后的任何時間發(fā)生， 常發(fā)生于治療的頭幾個月。 這種反應一旦出現，必須停藥并予相應的支持治療。 幾乎所有的病人都能恢復，之后應更換治療方案。,27,治療(二),1.停藥(PTU,MMI) 2.抗感染 3.細胞集落因子 4.丙球 5.地米 6.對癥,粒細胞缺乏,28,為了避免粒缺發(fā)生，應在治療的第一個月內， 每周查白細胞1次。如WBC4000加用升白藥， 3000或中性1500需停藥觀察。,預防,29,三、ATD至肝損害,30,ATD致肝損害的臨床表現,亞臨床肝損害 無癥狀

12、，ATL在正常上限3倍以內 顯著肝損害 Cooper報道0.5% 另有報告 PTU 1% PTU以肝細胞壞死為主 MMI以肝細胞或/和膽小管淤膽為主 用藥后3個月內發(fā)生，最早1天，最長1年后 與用藥劑量的關系未確定無關？有關？,31,ATD致肝損害的診斷, 用藥前肝功正常 ，用藥后肝功異常 用藥前肝功異常，用藥后進行性加重 排除法: 1、臨床及實驗室檢查有肝損害的證據； 2、肝損害在用藥之后發(fā)生； 3、無肝炎病毒感染的血清學證據； 4、無導致肝損害的全身因素存在如休克、中毒等； 5、無慢性肝病、未服已知的肝損害藥物； 6、停藥后肝功能好轉或恢復；,32,ATD致肝損害的機制,機體異質性反應，及

13、免疫介導的肝細胞損傷或變態(tài)反應 藥物中毒 PTU活性代謝產物的肝毒性 藥物轉氨酶基因表達酶 Edgar等研究，力平脂通過PPAR途徑使酶基因表達，即在基因轉錄水平上致轉氨酶，那么，ATD有無這種機制？,33,ATD致肝損害預后及治療,Williams等總結1966 1996年發(fā)表的英文文獻 顯著肝損害 死亡 PTU 28例 7例（25%） MMI 21例 3例（14%） 治療 全身支持及保肝治療 短期用激素 甲亢治療 停ATD, 改用131I（AIT)治療,34,MMI（賽治）與PTU比較（1）,35,MMI（賽治）與PTU比較（2）,36,ATD副作用,國外1256例：總副作用發(fā)生率 14.

14、3%,37,ATD副作用,副作用多輕微，常呈良性過程 50%的癥狀可自行消退或減量后消退 副作用開始時間：多在治療開始階段 第一個月 50% 3個月內 70% 半年內 90%,38,妊娠期甲狀腺功能亢進癥,妊娠婦女中的發(fā)病率為2/1000 95%由Graves 病所致 孕早期的甲狀腺毒癥最常見的原因為妊娠嘔吐和葡萄胎。 典型Graves病的表現出現于孕早期和產褥，期間緩解，應減少抗甲狀腺藥物的劑量。 孕中期30%的孕婦可能終止治療。 產后應增加劑量或重新開始治療以預防復發(fā)。,39,妊娠期甲狀腺功能變化及主要化驗指標,1 妊娠期間孕婦的甲狀腺體積增大，腺泡增生肥大。 2 血清TBG是由于雌激素刺

15、激肝臟產生大量球蛋白，至于疏水性T4和T3結合TBG。 3 血清TT3，TT4而FT3，FT4正?；蜉p度升高，末期正常。 4 隨胎盤產生的HCGTSH受抑制，TSH 5 妊娠早期甲狀腺功能升高，中期緩解，晚期正常,40,胎兒甲狀腺的發(fā)育,妊娠17天內胚胎腸憩室形成發(fā)育 妊娠1013周胎兒的甲狀腺組織內可見膠質蓄積和濾泡 妊娠17周甲狀腺主體結構接近成熟，重約300mg 妊娠1820周胎兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)形成，產后1-2周成熟，足月產時甲狀腺重11.5g 具有正常甲狀腺功能的母親都有少量的T4通過胎盤,且能滿足胎兒腦發(fā)育成熟需要.,41,妊娠期甲亢的診斷,1. 多數孕前有甲狀腺疾病病

16、史； 2. 孕婦處在甲亢早期階段，同時合并妊娠，應首先區(qū)分是妊娠本身引起的代謝變化，還是合并甲亢. 3. 妊娠婦女甲狀腺有生理性腫大，但不超過20%，Graves病婦女甲狀腺彌漫性增大，可以是正常到3倍，可觸及震顫或血管雜音；,42,4. 食欲佳，體重不增加； 5. 較早出現妊娠高血壓綜合征的癥狀，如水腫，血壓高，蛋白尿； 6. 胎兒生長受限； 7.實驗室檢查 1）TT3、 TT4 FT3、 FT4 TSH 2）TRAb 陽性,43,妊娠期甲亢的藥物治療,妊娠期甲亢控制良好，母親和胎兒的預后較好 控制較差則母親和胎兒出現并發(fā)癥的機會增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高癥，小胎兒，早產或死產）,44,1. 藥物的選擇（ATD）,PTU MMI PTU的藥理特性 1）半衰期短，12h(MMI為68h)； 2）PTU能結合血漿白蛋白，而MMI很少與血漿蛋白結合故不易透過胎盤，也有認為是相似的 3）PTU藥效弱于MMI,45,2. 劑量,原則 1）用最小的劑量維持甲狀腺功能正常； 2）開始用ATD治療后，每2周隨訪1次， 病情穩(wěn)定后4周進行甲狀腺激素檢測； 3）建議維持FT3、FT4在正常范圍的上1/3，妊娠早期輕度的FT3 ，但體重增加正常，或很少癥狀，可不用藥觀察。,46,3. 其他藥物,-受體阻