《病理生理學(xué)》課件：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病-張常娥

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,廣州醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室,張常娥,2011，12,Cell Signal Transduction and Disease,主要內(nèi)容,1、概述 2、細(xì)胞信號(hào)及其轉(zhuǎn)導(dǎo)的定義 3、細(xì)胞信號(hào)的接收與轉(zhuǎn)導(dǎo) 4、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與生命過(guò)程問(wèn)題的提出和理論的產(chǎn)生 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論概述 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中的重大理論問(wèn)題及熱點(diǎn)領(lǐng)域 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究方法與工具 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論研究及應(yīng)用舉例：在疾病發(fā)生發(fā)展中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的意義,引言,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與生命過(guò)程 問(wèn)題的提出和理論的產(chǎn)生,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論建立以前的細(xì)胞生物學(xué),細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)（胞膜、胞漿、胞核） 細(xì)胞的生理功能（生存、“活性

2、”：分裂增殖、胞間連接、吞飲、分泌、遷移、死亡) 細(xì)胞組分的生物化學(xué)（脂、糖、核酸、蛋白） 細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞器),第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,一、細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。 細(xì)胞通訊主要有三種方式： 細(xì)胞間隙連接 膜表面分子接觸通訊 化學(xué)通訊,細(xì)胞間隙連接,膜表面分子接觸通訊,化學(xué)通訊,化學(xué)通訊可分為4類(lèi)：,二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）： 指受體或能接受信號(hào)的其他成分（離子通道和細(xì)胞粘附分子）與信號(hào)作用，影響細(xì)胞內(nèi)信使的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的

3、一系列過(guò)程。 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交互通話(huà)(cross talk),細(xì)胞間的通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用： 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使DNA復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，細(xì)胞進(jìn)入分裂和增殖階段； 控制細(xì)胞分化，使基因有選擇性地表達(dá)，細(xì)胞不可逆地分化為有特定功能的成熟細(xì)胞； 調(diào)節(jié)代謝，通過(guò)對(duì)代謝相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞的物質(zhì)和能量代謝； 實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能，如肌肉的收縮和舒張，腺體分泌物的釋放； 影響細(xì)胞的存活。,幾個(gè)基本概念：,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受胞外信息的刺激，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響其生物學(xué)功能的過(guò)程。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 由受體或能接受信號(hào)的其他成分（如離子通道和細(xì)胞粘附分子）以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)

4、導(dǎo)通路組成。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 由受體接受信號(hào)，并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的過(guò)程。,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過(guò)程：,配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別與結(jié)合；,跨膜信號(hào)傳遞；,細(xì)胞內(nèi)蛋白級(jí)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；,細(xì)胞反應(yīng)；,信號(hào)終止。,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程和機(jī)制,1、細(xì)胞信號(hào)： 1）物理信號(hào)（光、溫度、電流、紫外線(xiàn)、射線(xiàn)、機(jī)械力等），但其機(jī)制上不清楚。 2）化學(xué)信號(hào)：又稱(chēng)為配體。 可溶性的化學(xué)分子：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、藥物毒物 氣味分子 細(xì)胞外的基質(zhì)成分和與膜結(jié)合的分子（如細(xì)胞粘附分子等）,信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo),特點(diǎn)： 1）多為糖蛋白，一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域; 2

5、）當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng); 3）受體與配體間的作用具有三個(gè)主要特征：特異性；飽和性；高親和力。,2、受體（receptor）,概念：一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)。,細(xì)胞受體分類(lèi),1、膜受體,離子通道型受體,G蛋白偶聯(lián)型受體,具有酶活性的受體,2、核受體：,甾體激素受體,G蛋白偶聯(lián)受體,G蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)特征。 調(diào)節(jié)AC活性的GPCR：第二信息cAMP 興奮性：-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺(jué)分子受體 抑制性：-腎上腺素能受體 激活PLC- 的GPCR：第二信使

6、DAG和IP3 血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體 光子受體：第二信使cGMP G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素,核受體,1）這類(lèi)受體在細(xì)胞內(nèi)與配基結(jié)合后移入細(xì)胞核，配基受體復(fù)合物在核內(nèi)直接影響基因表達(dá)。 2）包括糖皮質(zhì)激素受體、維生素D受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。,1）基因表達(dá) 2）DNA合成激活 3）蛋白質(zhì)合成改變 4）細(xì)胞骨架重排 5）離子通透性變化 6）細(xì)胞代謝酶變化,3、細(xì)胞反應(yīng),（一）通過(guò)可逆的磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白的活性 代謝酶、離子通道、離子泵、受體、運(yùn)輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內(nèi)蛋白的活性和功能，導(dǎo)致快速的生物效應(yīng)，包括神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等。 （二

7、）通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 一是胞外信號(hào)啟動(dòng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在信號(hào)通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致它們激活、核轉(zhuǎn)位、與DNA的結(jié)合力增強(qiáng)，后者調(diào)節(jié)立早基因(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表達(dá)。 二是某些信號(hào)如甾體激素可直接進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體結(jié)合，后者激活后通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生生物效應(yīng)。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)效應(yīng)器的調(diào)節(jié),4、細(xì)胞信號(hào)的功能：,1）細(xì)胞生長(zhǎng) 2）細(xì)胞分裂 3）細(xì)胞分化 4）細(xì)胞凋亡 5）細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng) 6）細(xì)胞功能協(xié)同,刺激,反應(yīng)B,反應(yīng)A,反應(yīng)C,刺激B,反應(yīng),刺激A,刺激C,5、細(xì)胞

8、信號(hào)網(wǎng)絡(luò),6、細(xì)胞信號(hào)的反饋調(diào)節(jié),+,-,刺激,反應(yīng),刺激,反應(yīng),A,B,C,C,B,A,7、控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式： 1.通過(guò)配體調(diào)節(jié) 2.通過(guò)G蛋白調(diào)節(jié),3.通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié),MAPK家族酶的激活 機(jī)制都通過(guò)磷酸化的 三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng),信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié),可逆性的磷酸化調(diào)節(jié),膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,1、GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,調(diào)節(jié)靶蛋白的基因表達(dá),1) G蛋白活性的調(diào)節(jié)：Gs和Gi,靶蛋白 磷酸化,磷酸化 CREB,靶基因 轉(zhuǎn)錄,CRE,腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,+,-,腎上腺素能受體 胰高血糖素受體,激活Gs增加AC活性,cAMP,蛋白激酶A（PKA）,L型Ca2+通道磷

9、酸化 促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn) 心肌收縮性增強(qiáng),磷酸化酶激酶磷酸化 增加肝臟糖原分解,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化 激活靶基因轉(zhuǎn)錄,使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá),通過(guò)Gs,激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),引發(fā)cAMP-PKA途徑,核內(nèi),通過(guò)Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致 與Gs相反的效應(yīng),3) 通過(guò)Gq蛋白，激活PLC,靶基因 轉(zhuǎn)錄,靶蛋白磷酸化,Ca2內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)Ca2,4)G蛋白-其他磷脂酶途徑 磷脂酶A2：產(chǎn)生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2 磷脂酶D：產(chǎn)生磷脂酸和膽堿 5)激活MAPK家族成員的信號(hào)通路 激活后轉(zhuǎn)入核內(nèi)，使轉(zhuǎn)錄因

10、子磷酸化，調(diào)節(jié)其活性，影響基因表達(dá) 6)PI-3K-PKB通路 調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)的糖代謝、促進(jìn)細(xì)胞存活、抗凋亡、細(xì)胞變形運(yùn)動(dòng),7)離子通道途徑,2、酪氨酸蛋白激酶型受體PTK 3、與PTK連接的受體 4、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶型受體 5、腫瘤壞死因子型受體 6、離子通道型受體,（三）核受體介導(dǎo)的信號(hào)通路,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),主要介紹受體調(diào)節(jié) 1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機(jī)制： 受體合成速度和/或分解速度變化 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié),2.受體親和力調(diào)節(jié), 脫敏：受體接觸激素/配體一定

11、時(shí)間后其功能減退， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。 高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。,當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩 沖激素/配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對(duì)細(xì)胞的損害。但過(guò)度或長(zhǎng)時(shí)間刺激，使靶細(xì)胞對(duì)配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可造成長(zhǎng)期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。,受體磷酸化與脫磷酸化,Gs,P,低pH,受體去磷酸化,PKA,GRK,內(nèi)吞,再循環(huán),溶酶體,降解,第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因 生物學(xué)因素 通過(guò)Toll樣受體介導(dǎo) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用 干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通

12、路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病,果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白 TLR4(1998)，哺乳動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白,跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列 胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似,TLR (Toll-like Receptor),C pG-DNA,真菌、酵母、細(xì)菌、螺旋體、支原體脂蛋白,LPS,病毒 dsRNA,TLR-7,9,TLR-1,6,10?,TLR-2,TLR-4,TLR-3,MyD88,MyD88 TIRAP,(TRIF?) MyD88 TIRAP,TRIF,IRAK TRAF6,MAPKK,MAPK (ERK, P38, JNK),IKK,IRF-3,IB/NFB,

13、MyD88依賴(lài)性炎癥基因轉(zhuǎn)錄,MyD88非依賴(lài)性誘導(dǎo)干擾素基因轉(zhuǎn)錄,IFN ,IFN,TNF,IL-1,IL-6,Cell 1,IFN /,TNF,IL-1,IL-6,TNFR1 (P55),TNFR2 (P75),IL-1R,IL-6R,IFNR,TRADD,FADD,RIP TRAF2,TRAF2 TRAF1,Caspase,細(xì)胞 凋亡,TAK1 TAB1,NFB,IRAK TRAF6,IKK,NFB,MAPKK,MAPK,AP-1 JUN,JAK1,2 TyK2,STAT 1,3,APRF,JAK1 TyK2,STAT 1,2,4,ISGE STAT AAF,INF,炎癥和 細(xì)胞激活,型

14、急性期蛋白,型急性期蛋白,Cell 2,圖4 TLR及其下游通路假設(shè),?,霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性 的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪 失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活 狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變， 大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉 和脫水。,Gs 201Arg核糖化,霍亂 (Cholera),生物因素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例, 理化因素,體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn) 機(jī)械刺激 電離輻射, 遺傳因素,染色體異常 信號(hào)轉(zhuǎn)

15、導(dǎo)蛋白基因突變,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變 如TSHR的失活性突變 TSH抵抗征 功能獲得性突變 如TSHR的失活性突變 甲亢,顯性負(fù)性作用（dominant negative effect）：某些 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無(wú)功能， 還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的 作用。這種作用被稱(chēng)為顯性負(fù)性作用。 具有顯性負(fù)性作用的突變體被稱(chēng)為顯性 負(fù)性突變體（dominant negative mutant)。,組成型激活突變（constitutively activated mutation） 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自 發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。,免疫學(xué)因素,受

16、體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制 自身免疫性疾病：因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 重癥肌無(wú)力 自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚,刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如Graves病。 阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無(wú)力。,抗受體抗體的類(lèi)型：,重癥肌無(wú)力,發(fā)病機(jī)制,表現(xiàn)(manifestations),受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。,TSH,Effect site of anti-TSH antibody on TSH

17、 receptor,彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease),刺激性抗體模擬TSH 的作用 促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng) 女性男性 甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼,表現(xiàn) (manifestations),橋本病 (Hashimotos thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合 減弱或消除了TSH的作用 抑制甲狀腺素分泌 甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié),配體、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。,以家族性腎性尿崩癥為例：,中樞性尿崩癥：A

18、DH分泌減少,腎性尿崩癥：腎小管對(duì)ADH反應(yīng)性降低,因遺傳性ADH 受體 (V2型)及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的多尿。,ADH 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),ADHV2受體激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收,AQP2,編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常,(2)發(fā)病機(jī)制,(3)表現(xiàn),性連鎖隱性遺傳 男性?xún)和l(fā)病 多尿，煩渴，多飲 血漿ADH水平無(wú)降低,第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病 受體數(shù)量減少 受體親和力降低 受體阻斷型抗體的作用 受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷 受體功能缺陷 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷,特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程減弱或中斷,激素抵

19、抗征, 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機(jī)制： AR減少和失活性突變,AIS可分為：,男性假兩性畸形 特發(fā)性無(wú)精癥和少精癥 延髓脊髓性肌萎縮,胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病,1.遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū) TPK結(jié)構(gòu)異常 2.自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體,I型糖尿病由于胰島B細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足。,II型糖尿病由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低。,胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),胰島素受體TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2

20、參與下與Grb2和PI3K 結(jié)合啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),Insulin pathway,(1)胰島素受體異常,受體數(shù)量減少 受體與胰島素的親和力降 受體TPK活性降低,機(jī)制,(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,(2)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病,某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過(guò)度表達(dá) 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變 刺激型抗受體抗體,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路過(guò)度激活,如肢端肥大癥和巨人癥,生長(zhǎng)激素(GH)分泌的調(diào)節(jié),GH釋放激素,(regula

21、tion of growth hormone secretion),編碼Gs 的基因(GNAS1)突變,機(jī)制,3040垂體腺瘤,肢端肥大 身材高大,表現(xiàn),三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,表達(dá)生長(zhǎng)因子樣物質(zhì) 表達(dá)生長(zhǎng)因子受體類(lèi) 表達(dá)蛋白激酶類(lèi) 表達(dá)信息傳遞分子類(lèi) 表達(dá)核內(nèi)蛋白類(lèi),腫瘤,抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱,生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中的重大理論問(wèn)題及熱點(diǎn)領(lǐng)域,第四節(jié),1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控,磷酸化去磷酸化調(diào)控 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子消長(zhǎng)的調(diào)控（分子半衰期） 不同通路之間的效應(yīng)調(diào)控 胞內(nèi)內(nèi)源性抑制物的調(diào)控功能,2、Cross-Ta

22、lk,3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)的特異性When and Where?,Cooperation with other signaling pathways? Pre-existing transcription co-factors differentially expressed and activated in different cell types? Pre-existing co-activators of target proteins? Subcellular localization of transducers? Optimal level (or a threshold) of phosphor