_晚期肝癌系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀與進展.ppt

1、晚期肝癌系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀和進展,中國是肝癌的重災區(qū)！,肝癌：世界常見，中國高發(fā),Global Cancer Statistics, 2012,發(fā)病位居第6位，死亡高居第2位。,2017年10月5日，JAMA腫瘤學發(fā)表了全球疾病負擔研究肝癌協(xié)作組的一項研究，報道了2015年全球疾病負擔研究中關于1990年至2015年全球195個國家或地區(qū)的原發(fā)性肝癌發(fā)病、死亡和健康生命損失年數(shù)的結(jié)果； 26年間，肝癌（新發(fā)）病例增加了75； 2015年，全球范圍內(nèi)，肝癌新發(fā)約85.4萬，死亡達81.0萬。,1、JAMA Oncol, 2017.,中國的發(fā)病率、死亡率有降低，但絕對人數(shù)仍在增加！,國家癌癥中心：20

2、18全國最新癌癥報告,2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù) ，肝癌發(fā)病位居第4位，死亡高居第2位。預計2015年，肝癌新發(fā)病例可達46.6萬，死亡42.2萬。,Park JW, et al., Liver Int. 2015,*中國大陸患者具有顯著的特征，包括發(fā)病年齡小，HBV感染多和BCLC分期晚等。,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017年版：肝癌的臨床分期與治療路線圖,現(xiàn)有內(nèi)科治療的水平：療效有限，亟待突破,Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.,多數(shù)

3、靶向新藥在II期研究往往獲得較好的數(shù)據(jù)，可進入III期研究后卻紛紛以失敗告終。一線治療中，試驗組的mOS為5.8-13.7個月；二線治療研究中，mOS為6.6-12.7個月。,Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15.,索拉非尼之后, HCC靶向新藥研究紛紛失敗,系統(tǒng)治療的主要進展,瑞戈非尼,多靶點、多激酶抑制劑：VEGFR1-3， TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和 FGFR,AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持療法; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評分; ROW, 世界其他地區(qū)Br

4、uix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.,RESORCE（NCT01774344）：研究設計,納入來自北美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞和亞洲地區(qū)21 個國家的152 個中心 中國大陸及臺灣地區(qū): 共有32 家中心參加了研究，共入組了156例HCC患者（137+19例） 所有患者均接受最佳支持治療 治療直到患者出現(xiàn)疾病進展、死亡或不能耐受的毒性反應,存活率, % (95% CI)2,Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.,瑞戈非尼首個被證實二線OS顯著獲益,主要終點：OS,

5、*2017年1月23日 AFP, 甲胎蛋白; CI, 置信區(qū)間; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評分; OS, 總生存期 Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain.,RESORCE在預設亞組中觀察到一致的OS獲益,OS在預設的各個亞組中觀察到一致的獲益,疾病進展或死亡風險降低 54%,RESORCE中位PFS增加一倍,次要終點：PFS,RESORCE探索性研究：序貫治療全程OS達26個月,Finn RS, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 344.,RESORCE探索性分析研究證實

6、N-S序貫mOS達26個月,AST，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; HFSR，手足皮膚反應; NA，不適用（NCI-CTCAE v4.03）,RESORCE 研究結(jié)果：不良反應,RESORCE研究結(jié)論,RESORCE研究達到了主要終點，表明瑞戈非尼對于前期索拉非尼治療進展后的HCC患者的OS改善有顯著的統(tǒng)計學和臨床意義 患者的死亡風險降低了37% (HR 0.63; 95% CI 0.500.79 P0.0001) mOS 10.6個月 vs7.8個月 在預先定義的亞組都有生存獲益 瑞戈非尼組的PFS和TTP都有顯著的改善，且在預先設定的亞組也有獲益 不良事件是可控的，且與已知的安全性一致 2017年4

7、月27日，美國FDA批準瑞戈非尼新增適應癥：用于治療索拉非尼經(jīng)治的HCC患者；2017年12 月12 日，CFDA也批準了同一適應癥。,REFLECT 研究：侖伐替尼對比索拉非尼用于一線治療不可切除肝癌的期臨床研究,種酪氨酸激酶的高選擇受體VEGFR1-3, FGFR1-4, KIT, RET and PDGFRs。,REFLECT研究：隨機、陽性藥對照、開放性、非劣效的全球多中心期臨床研究,20,不可切除的肝癌患者（N = 954） 未接受過任何全身化療 BCLC B或C期 根據(jù)mRECIST標準至少有一處靶樣器官 Child-Pugh評分 A級 ECOG-PS 0或1分 良好的組織功能 排

8、除50肝占位，明顯膽管浸潤，門靜脈主干有浸潤的患者,隨機,1:1,主要目的：總生存期 次要目的： - 研究者采用mRECIST標準評價PFS, TTP, ORR - 生活質(zhì)量：歐洲癌癥研究和治療組織的QLQ-C30及肝細胞癌特異性QLQ-HCC18 - 安全性和耐受性 - 藥代動力學和藥代動力學/ 藥效評估,生存期 隨訪,患者特征-1,患者特征-2,注：AFP甲胎蛋白,主要研究終點：OS,總?cè)巳?中國亞組,次要研究終點：PFS,總?cè)巳?中國亞組,次要終點：TTP,總?cè)巳?中國亞組,基于mRECIST客觀緩解率分析: 總?cè)巳号c中國亞組人群,CR, 完全緩解; NE, 沒有評估; ORR, 客觀緩

9、解率; PD, 疾病進展; PR, 部分緩解; SD, 疾病穩(wěn)定; DCR, 疾病控制率. ORR 包括 CR + PR, 評價參考改良的實體瘤療效評價標準; 持續(xù)性的 SD 為疾病穩(wěn)定超過23周; DCR 包括CR + PR + SD ，*p值沒有經(jīng)多種測試校正,試驗給藥: 總?cè)巳号c中國亞組人群,治療期間不良事件概述: 總?cè)巳号c中國亞組人群,發(fā)生頻率較高的TEAEs(總?cè)巳褐谐霈F(xiàn)比例15%): 總?cè)巳号c中國亞組人群,N/A, 不適用,REFLECT研究結(jié)論,在主要終點OS上，侖伐替尼療效非劣于索拉非尼（13.6月 vs.12.3月)；在PFS、TTP和RR均取得了具有統(tǒng)計學意義與臨床意義的顯

10、著改善。 在安全性方面，侖伐替尼與索拉非尼均與之前的報道結(jié)果一致。 對于中國亞組患者（大陸、臺灣、香港），觀察到更加顯著的療效： 侖伐替尼組mOS 15.0月，索拉非尼組 10.2月 (HR: 0.73; 95%CI, 0.55-0.96)； 侖伐替尼相對于索拉非尼，PFS、TTP和RR具有臨床意義的顯著改善； 研究結(jié)果表明，侖伐替尼將是全球特別是中國大陸、臺灣和香港晚期HCC患者可選擇的一個新的治療藥物。,2018-03-23，衛(wèi)材（Eisai）與默沙東（MSD）宣布其新藥LENVIMA（lenvatinib mesylate）在日本獲批，用于不可切除的肝細胞癌的治療。,卡博替尼 Caboz

11、antinib,小分子多激酶抑制劑：VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXL FDA已經(jīng)批準用于甲狀腺髓樣癌、腎癌二線,卡博替尼治療晚期肝癌的II期研究,入組41例患者，12周的RR是5%（2例PR），DCR 66%，中位PFS在索拉非尼未治（n=19）和索拉非尼經(jīng)治（n=22）的患者中分別為4.2個月和5.5個月，所有患者的中位OS是11.5個月。,卡博替尼 60 mg BID,安慰劑,接受過包括索拉非尼在內(nèi)不超過兩種系統(tǒng)治療的晚期HCC患者 ECOG 0-1分 肝功能Child A級,N= 720,R 2:1,全球19個國家的100多 個中心 主要終點

12、OS，次要終點ORR、PFS 所有患者均接受最佳支持治療 治療直到患者出現(xiàn)疾病進展、死亡或不能耐受的毒性反應,患者基線特征：兩組均衡一致,既往治療情況：30%除索拉非尼外接受過其他系統(tǒng)治療,OS和PFS,既往僅接受過索拉非尼治療患者的OS和PFS,不良反應和耐受性,主要的不良反應是手足皮膚反應和高血壓，乏力，腹瀉；62%的患者需要劑量下調(diào)，16%患者因AE停止治療,CELESTIAL研究結(jié)論,卡博替尼顯著改善既往系統(tǒng)治療進展后的晚期肝癌患者的OS； PFS和RR、DCR也較安慰劑組明顯延長和提高； 安全性好，因治療相關不良反應而引起的停藥的比率較低； 卡博替尼為此類肝癌患者提供了一個新的治療選

13、擇。,雷莫蘆單抗（Ramucirumab）,Ramucirumab是一種可與人VEGFR-2以高親和力結(jié)合的全人源IgG1單克隆抗體。 已獲得FDA批準，用于晚期胃癌或GEJ腺癌、非小細胞肺癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。,REACH：Ramucirumab二線治療晚期HCC的 III期研究,直到疾病進展,患者人群 由于疾病進展或毒性/不耐受，患者停止索拉非尼治療 Child-Pugh A級 ECOG PS 0/1 無腦轉(zhuǎn)移,分層： 地理區(qū)域 肝病病因,Ramucirumab 8mg/kg，每兩周一次 +最佳支持治療（BSC）,安慰劑，每兩周一次+BSC,N = 565,篩選,隨機分組,每6周評估腫瘤 生

14、存期隨訪 安全性隨訪,主要研究終點：OS,Andrew X Zhu, et al. Lancet Oncol, 2015.,44,REACH：按亞組劃分的總生存期森林圖,OS：基線甲胎蛋白 或 400 ng/mL,AFP 400 ng/mL,AFP 400 ng/mL,REACH-2研究,分層因素： ECOG PS 大血管侵犯,Ramucirumab8 mg/kg，每2周一次,安慰劑每2周一次,2:1隨機分組,主要終點 OS 次要終點 PFS、TTP、ORR （RECIST 1.1）,驗證性研究，是在既往索拉非尼治療不耐受或治療后進展的晚期HCC患者中，基線AFP 400 ng/mL，比較Ra

15、mucirumab與安慰劑的OS,2018-04-04，禮來宣布REACH-2研究達到主要終點,肝癌系統(tǒng)化療發(fā)展歷程,1940s,1950-1970s,1970-1980s,2000s,1980-1990s,1943年，氮芥用于治療淋巴瘤，MTX治療ALL，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療序幕,50年代CTX，5-Fu合成成功，開創(chuàng)腫瘤化療第二個里程碑 60年代，開始聯(lián)合化療,ADM、DDP應用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標邁進，化療方案日趨完善,現(xiàn)代化療的啟動和發(fā)展,進入21世紀，化療不良反應和耐藥性，引起學術界對于化療療效和必要性爭議,90年代 紫杉類和吉西他濱、奧沙利鉑等化療藥物等應用于臨床，進一

16、步提高臨床療效,20世50年代起，化療開始用于肝癌治療，5-Fu是第一個用于肝癌化療的藥物,20世70年代起，ADM成為約定俗成的肝癌化療用藥 70年代末ADM+5-FU 聯(lián)合方案應用于肝癌治療,20世80年代起，開始含鉑化療方案用于肝癌系統(tǒng)化療的研究,2010年，EACH研究等，證實FOLFOX方案系統(tǒng)化療可給患者帶來生存獲益,奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療成為中國晚期HCC的重要選擇,2013.3.12 CFDA批準了治療肝癌的新適應證 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）推薦用于治療晚期HCC,PROOF研究：上市后IV期臨床研究,腫瘤免疫治療：帶來希望,應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原

17、性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。 過去：緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存時間； 現(xiàn)在和將來：向著“治愈”邁進？,Super-Survivor,Anti-CTLA-4,CD19-CAR-T,Anti-PD-1,HCC的免疫治療,53,干擾素,CIK，TIL， CAR-T，NK,基于RNA、多肽、蛋白質(zhì)或DC細胞,Anti-CTLA4 mAbs Anti-PD1 mAbs,Anti-LAG3 mAbs Anti-GPC3 mAbs,oncolytic virus JX-594,Nivolumab

18、,Nivolumab是一個全人源化 IgG4抗PD-1單克隆抗體，選擇性阻斷PD-1和PD-L1/PD-L2聯(lián)接，恢復T細胞針對腫瘤細胞的的免疫活性。,Checkmate040研究設計,主要研究終點： 安全性和耐受性（ESC） ORR（EXP）* 次要研究終點： ORR（ESC）* 疾病控制率 至緩解時間 緩解持續(xù)時間 總生存期 其它： 生物標志物評估,ESC，劑量爬坡；EXP，劑量擴展；*使用RECIST v1.1,By Caroline Helwick, et al. 2017 ASCO Abstract 4013,基線特征,所有患者（262例）：RR 16.8%（19.8%）,DCR 5

19、4.9%（62.6%） 索拉非尼未治的患者中位OS：28.6月 索拉非尼經(jīng)治的患者中位OS：15.0月（ESC）和15.6月（EXP） 亞洲索拉非尼經(jīng)治的患者中位OS：14.9月,觀察到的腫瘤緩解與病因?qū)W狀況和PD-L1表達均不相關,Nivolumab的總體安全性與在其它類型的腫瘤中一樣，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題 3-4級的不良反應發(fā)生率30%,通過延長的隨訪期證明，在未用和已用索拉非尼的患者中，無論何種病因，Nivolumab均表現(xiàn)出有臨床意義的有效性 早期：56%（未用索拉非尼）和64%（索拉非尼經(jīng)治）的緩解發(fā)生在前3個月 持續(xù)：中位緩解持續(xù)時間（DORs）為17個月（未用索拉非尼）和19個月

20、（索拉非尼經(jīng)治） 長期生存：18個月的生存率在未用索拉非尼的患者達57%，索拉非尼經(jīng)治的患者為44% Nivolumab所有患者中的安全譜，與在其它類型腫瘤中所觀察到的一致 沒有觀察到新的安全問題,By Caroline Helwick, et al. 2017 ASCO Abstract 4013,CheckMate 040 劑量爬坡 20%來自其它亞洲國家,MK3475 - Keynote 394：Pembrolizumab 聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療作為二線治療用于既往接受過全身治療的亞洲晚期肝細胞癌受試者的隨機、雙盲、III 期研究,Tremelimumab,細胞毒T淋

21、巴細胞相關抗原4（CTLA-4）是T細胞活化的關鍵抑制因子1 阻斷T細胞上的CTLA-4受體 增強和延長天然T細胞活化 全長人IgG2抗體，半衰期為22天 至今已開展了31項臨床試驗 2002年，首次臨床試驗入選開始 注冊項目專注于黑色素瘤 已有超過1200名患者入選臨床研究，證明其可控的安全性特征,Pardoll DM, et al. Nature Rev Cancer. 2012;12:252-264.,隨機、開放性，多中心的 I/II期分層研究,Stage 1 未感染 病毒者 HCV患者,Stage 2 HBV患者 RP2D,Durvalumab 20 mg/kg Q4W + Treme

22、limumab 1 mg/kg Q4W,Durvalumab 20 mg/kg Q4W,Tremelimumab 10 mg/kg Q4W x 7, then every 3 mos,*入組人群：未經(jīng)免疫治療，索拉非尼治療失?。ㄊ《x為：進展、不耐受或拒絕）的不可切除HCC患者,主要研究終點：AEs, SAEs, DLTs 次要研究終點：ORR, DoR, OS, PD-L1 表達,Abou-Alfa G, et al. ASCO 2016. Abstract TPS3103.ClinicalT. NCT02519348.,評估不可行手術切除的HCC受試者接受MEDI473

23、6與Tremelimumab單藥和聯(lián)合治療的安全性、耐受性和臨床活性,國產(chǎn)PD-1單抗,JS001003,SHR1210,IBI308,BGB-A317,SHR-1210 HCC：開放、雙臂、II期,SHR-1210 3mg/kg IV Q2W,SHR-1210 3mg/kg IV Q3W,1:1,R,主要入組標準 經(jīng)組織學確認的晚期HCC患者 既往至少經(jīng)過一個系統(tǒng)性治療 Child-Pugh A或B (7) 至少有一個可測量病灶 ECOG 0-1,(N=220),直到疾病進展、不可耐受的毒性反應、或撤回知情,主要終點: ORR 6個月OS率,任一終點達到,免疫治療已進入2.0時代：精確，聯(lián)合

24、，多樣化,Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47.,例如：溶瘤病毒聯(lián)合PD-1單抗，CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗,不同免疫治療的互相聯(lián)合,APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen. Adapted from Hodge JW, Semin Oncol 2012; 39: 323; Drake CG, Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8: viii41; Mnard et al, Cancer Immunol Immunoth

25、er 2008; 57: 1579; Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351;. Ribas et al, Curr Opin Immunol 2013: 25: 291,放射治療,靶向治療,化療,上調(diào)：抗原加工過程,免疫治療與其他治療潛在的協(xié)同作用機制,奧沙利鉑,索拉非尼 阿帕替尼,SHR-1210聯(lián)合FOLFOX或阿帕替尼治療晚期HCC,SHR-1210 3mg/kg IV Q3W + FOLFOX 4,SHR-1210 3mg/kg IV Q3W + Apa po QD,主要入組標準: 經(jīng)組織學確認的晚期HCC患者 既往沒有進行過系統(tǒng)治療 Child-

26、Pugh A或B (7) 至少有有一個可測量病灶 ECOG 0-1,直到疾病進展、不可耐受 的毒性反應或撤回知情,主要終點: ORR 或 6個月OS率,前瞻性、開放性的全國多中心II期臨床研究,任一終點達到,* 研究編號：SHR-1210-II/III-HCC-2，3,*SHR-1210人源化的IgG4 單克隆抗體,特異性阻斷T細胞表面PD-1抑制性受體,體內(nèi)、外試驗展示了高度的PD-1受體親和力及抗瘤活性,目前已經(jīng)在國內(nèi)、外進行I期研究,YO40245：Atezolizumab 聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼一線治療晚期HCC患者的III期、開放、隨機研究,必須高度重視基礎肝病,HCC的特殊性： 兩類不同性質(zhì)的疾病并在，互相影響，惡性循環(huán) 進行診斷、治療和臨床研究時，必須全面考慮 基礎肝病的治療: 腫瘤醫(yī)師往往只注重腫瘤，而忽視基礎肝病 必須積極地進行抗病毒治療，保肝、利膽 同時要防治有關的并發(fā)癥和支持對癥治療,抗病