suzuki反應.ppt

1、Suzuki偶聯(lián)反應,報告人：王輝 2011.10.15,內(nèi)容簡介,前言 Suzuki反應的影響因素 Suzuki偶聯(lián)反應的研究進展 Suzuki反應的應用 結論和展望 謝謝,1. 前言,1.1 引言 在過 渡金屬催化的芳基偶聯(lián)反應中，Suzuki等人1981年開發(fā)的在Pd(PPh3)4催化下，芳基硼酸與溴或碘代芳烴的交叉偶聯(lián)反應被稱為Suzuki芳基偶聯(lián)反應。該反應因具有反應條件溫和、可容忍多種活性官能團、受空間位阻影響不大、產(chǎn)率高以及芳基硼酸經(jīng)濟易得且對潮氣不敏感等優(yōu)越性而成為普遍適用的C一 C, 鍵偶聯(lián)方法，倍受有機及高分子合成工作者的青睞。,1.2 Suzuki反應的通式,Suzuki

2、芳基偶聯(lián)反應可表示為：,1.3 Suzuki反應的機理,Suzuki 偶聯(lián)反應的催化循環(huán)過程通常認為先是Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反應生成Pd(II) 的絡合物1，然后與活化的硼酸發(fā)生金屬轉移反應生成Pd(II)的絡合物2，最后進行還原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。,1.4 Suzuki反應的特點,這類偶聯(lián)反應有一些突出的優(yōu)點： 反應條件不像其它偶聯(lián)反應那樣苛刻，并且反應對水不敏感 可允許多種活性官能團存在 可以進行通常的區(qū)域和立體選擇性的反應 副產(chǎn)物少，并且反應的無機副產(chǎn)物是無毒的易于除去，可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。 而且芳基硼酸在空氣中比較穩(wěn)定，可長期儲存，毒性較小。 其缺點是氯代物（特

3、別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環(huán)硼酸反應難以進行。,2. Suzuki反應的影響因素,2.1 親電試劑 2.1.1 鹵代芳烴 溴代或碘代芳烴是Suzuki芳基偶聯(lián)反應中常見 的親電試劑，反應中能容忍多種官能團(如-CHO, -COCH3, -COOC2H5，-OCH3, -CN, -N02, -F等)，且金屬有機化合物在偶聯(lián)反應中，不會分解。,2.1.1.1 吸電 子 基 有利于鹵代芳烴與Pd(0)氧化加成,2.1.1.2 多鹵代芳烴在反應中存在著明顯的化學選擇性,1. 碘代、溴代和氯代芳烴分別在室溫、80和135下，可與Pd(PPh3)4氧化加成，因此可以選擇性的進行反應。,2. 同種鹵原

4、子取代的多鹵代芳烴在偶聯(lián)反應中也存在區(qū)域選擇性,2.1.1.3 鹵代芳烴對空間位阻的敏感性也存在著差異,碘代芳烴與芳基硼酸偶聯(lián)對空間位阻不太敏感，溴代芳烴對空間位阻比較敏感,2.1.1.4 氯代芳烴Suzuki反應,雖然氯代芳烴與Pd(0)的氧化加成存在較大的惰性，但這類鹵代烴經(jīng)濟易得，更適于工業(yè)應用。采用常用的催化劑Pd(PPh3)4時，只有當氯代芳烴引人吸電子基團后，方能順利地參與Suzuki芳基偶聯(lián)反應，催化劑以PCy3或雙齒嶙配體即PP為配體時偶聯(lián)產(chǎn)率更高。,2.1.2 其他的親電試劑,2.1.2.1 芳香三氟甲基磺酸酯與苯硼酸的Suzuki反應 在不同的芳香磺酸酯中，芳香三氟甲基磺酸

5、酯的反應活性最高， 當三 氟甲基磺酸酯的芳基上帶吸電子基時，有利于偶聯(lián)反應;但與溴代或碘代芳烴的活性相比，I Br OMs,2.1.2.2 芳基重氮鹽與芳基硼酸的Suzuki反應,重氮鹽的親電性特別強，電子效應及空間位阻對偶聯(lián)反應影響不大，反應中不需加入堿，反應活性比溴代芳烴強。,2.1.2.3 芳基梳鹽或碘翁鹽與芳基硼酸也可有效偶聯(lián),2.2 芳基硼酸,2.2.1 有機硼試劑的合成 2.2.1.1 用格氏試劑或鋰試劑和硼酸酯反應來制備。,這種經(jīng)典方法的缺點是單取代芳基硼酸酯有進一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反應須在低溫下進行。解決這個問題的一個有效的辦法是使用硼酸三異丙酯和有機鋰

6、試劑反應, 可以避免二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的產(chǎn)生。反應完后通常加入稀鹽酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。,通過Grinard試劑制備單取代芳基硼酸,通過有機鋰試劑制備單取代芳基硼酸,例子：,2.2.1.2 通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯,對于分子中帶有酯基、氰基、硝基、羰基等官能團的芳香鹵代物來說, 無法通過有機金屬試劑來制備相應的芳基硼酸。1995年由Ishiyama通過二硼烷頻哪酯和芳基鹵發(fā)生偶聯(lián)反應制備相應的芳基硼酸酯 (yield:60-98%)。這個方法還有一個突出的優(yōu)點就是還可以原位制備硼酸酯, 然后“一鍋法”和芳基鹵反應用于芳基-芳基偶聯(lián)反應。,1. 溶劑：在極性溶劑

7、里產(chǎn)率很高：DMSO DMF dioxane toluene。 2. 堿：KOAc是應用于這個反應最合適的堿，其他的如 K3PO4或 K2CO3這些堿性略強的堿會進一步使原料芳基鹵發(fā)生自偶聯(lián)反應的結果。 3. 催化劑：對于制備溴代物和碘代物相應的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的結果，具有后處理的優(yōu)點。對于氯代物，2001年Ishiyama經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)在 Pd(dba)2/24PCy3(3-6mol %)的催化下此類反應可以接近定量的進行 。,該反應的特征：,通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例,例子：,2.2.2.1 大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應,芳基硼酸的立體位

8、阻對Suzuki偶聯(lián)反應的影響比芳基鹵的立體位阻對Suzuki偶聯(lián)反應的影響大得多。當芳基硼酸的鄰位是二取代物時, 反應的速率很慢, 收率很低。加入強堿水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME為溶劑對反應有顯著的加速作用。堿的強度對2,4,6-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應的影響次序是: Ba(OH)2 NaOH K3PO4 Na2CO3 NaHCO3。但是, 用弱堿往往比用強堿反應干凈一些。,2.2.2 不同芳基硼酸參與的Suzuki偶聯(lián)反應,有時候可以將大位阻芳基硼酸轉化為硼酸酯，可以取得滿意的結果。,2.2.2.2 含敏感功能團的芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應,2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯

9、在Na2CO3水溶液和DME中80反應, 目標化合物的收率只有39%. 提高收率的一個方法是: 使用相應的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無水K3PO4為堿, 用DMF作溶劑, 收率可以提高到89%。,2.2.2.3 雜環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應,3-吡啶基二乙基硼烷是一個對空氣和水份穩(wěn)定的化合物,可以用來作雜環(huán)的芳化反應。,2.2.2.4 烷基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應,對于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應, 收率一般都很低。近來有報道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸, 取得了較好的結果。這種方法突出的優(yōu)點是試劑易于制備, 對空氣穩(wěn)定, 并且用于Suzuki偶聯(lián)反應一般可以得到

10、較好的結果。,2.3 催化劑的選擇,2.3.1 Pd催化的Suzuki反應 2.3.1.1 Pd催化的Suzuki反應的特點 Suzuki反應催化劑主要是Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2等均相催化劑。這類催化劑的活性較高,但其價格高、化學穩(wěn)定性較差、難以與反應液分離和回收再利用等缺點也是不容忽視的 芳基和烯基上若帶有集團，則吸電子集團對氧化-加成的促進作用要比給電子集團強。在Pd(II)的絡合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對的速率為：arylaryl alkylaryl n-propyln-propyl

11、 ethylethyl methylmethyl,2.3.1.2 Pd催化的Suzuki反應的研究現(xiàn)狀 目前，Suzuki 偶聯(lián)反應的研究主要在以下幾個方向： 1. 合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體； 2. 多相催化體系的Suzuki偶聯(lián)反應研究； 3. 應用于Suzuki 偶聯(lián)反應的新合成方法研究。,2.3.2 Ni催化的Suzuki反應,2.3.2.1 有關Ni催化劑的一些報道 1. 1995年，Percec等報道了以1,1-二（二苯基膦）二茂鐵（dppf）為配體的Ni催化劑NiCl2(dppf)/Zn可以催化各種磺酸芳基酯與苯硼酸的Suzuki反應，在

12、相同情況下，Ni催化劑的效果明顯好于Pd催化劑。,2. 1996年，Saito等首次報道了NiCl2 (dppf)/BuLi可以有效催化氯代芳烴參與的Suzuki反應，并且催化效果很好。,Indolese 等發(fā)展了上述體系，以對氯苯甲醚與苯硼酸的反應為模板發(fā)現(xiàn)在二氧六環(huán)為溶劑、 K3PO4為堿時， 950C下不用還原劑也能催化該反應。Miyaura等發(fā)現(xiàn)NiCl2(PPh3)2/PPh3在以甲苯為溶劑、K3PO4nH2O為堿時也可以不用還原劑。,Hu等用二-（環(huán)辛二烯）化鎳Ni（COD）2或NiCl2(PPh3)2/n-BuLi做催化劑發(fā)展了可以在室溫下進行的Suzuki反應。,2.3.2.2

13、 關于Ni催化劑的研究,目前研究的Ni催化劑有： NiCl2(dppf),NiCl2(dppf)/Zn,NiCl2(dppf)/BuLi,NiCl2(PPh3)2/PPh3,NiCl2(NEt3)2,NiCl(bipy),Ni(TPPS)3,Ni(COD)2,NiCl2(PPh3)2/n-BuLi,NiP(OMe)32Cl2,NiCl2(PCy3)2等等，這些催化劑都是在研究對不同體系下得出的比較好的催化效果，不能一概而論，要針對不同體系選擇合適的配體。,2.3.2.3 新型Suzuki反應Ni催化劑,含N雜環(huán)卡賓的催化劑 非均相的Ni的催化劑 納米Ni催化劑 離子液體Ni催化劑,近些年來都有

14、人從事這 些方面的研究并取得了一定的成果。,2.3.2.4 Ni催化劑的特點,Ni催化劑對各類底物都有良好的催化效果，它的適用性比Pd催化廣，催化效果也可以和Pd媲美，對不活潑底物的催化明顯強于Pd催化劑。Ni催化劑價格便宜，同時選用廉價的氯代芳烴作為反應物的話，并且伴隨著一些新型Ni催化劑性能穩(wěn)定、使用方便，有很高的工業(yè)應用價值，適合工業(yè)應用。,3. Suzuki偶聯(lián)反應的研究進展（配體的發(fā)展）,3.1 催化氯代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應 Fu等合成了二茂鐵衍生物膦配體1、2、3、4對氯代芳烴均表現(xiàn)了很好的催化活性。,Verkade等合成一系列具有非常大空間位阻的雙環(huán)籠狀配體5具有高催化活性

15、。 Capretta等合成了類金剛烷式配體6對芳環(huán)上有吸電子和給電子基團均表現(xiàn)出非常好的催化活性。 Hreemann等合成了卡賓配體7對氯甲苯與苯硼酸催化效果較好。早些時候Nolan等報道了咪唑鹽8在反應中原位生成卡賓，極大的提高了Pd2（dba）3的催化活性。,Buchwald等合成了9、10、11、12四種配體催化效果均較好。,3.2 催化其他鹵代芳烴的Suzuki偶聯(lián)反應,催化溴代芳烴和碘代芳烴與芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應常使用的配體如PPh3，PCy3和P（t-Bu）3等就能取得好的效果。 Santelli等報道了一個四齒配體13能高效的催化空間位阻大的溴代芳烴、溴代雜環(huán)烴以及吸電

16、子基的氯代芳烴。 Najera等報道了配體14催化4-溴代苯酚與苯硼酸的Suzuki反應，效率很好。,Bedfold等合成了在空氣和水中能穩(wěn)定存在的鈀的二聚絡合物15，對帶有吸電子基和給點自己的溴代芳烴均表現(xiàn)特別高的催化活性。,以上具有高催化活性的配體，他們具有的共性就是電負性較強和空間位阻大，這是因為電負性較強的配體是有利于氧化加成反應；空間位阻大的配體有利于還原消除，因此，理想的配體應該 是有電負性強和空間位阻大這兩根基本特征，但同時也應該是經(jīng)濟可行的。,4. Suzuki反應的應用,4.1 應用于合成聯(lián)芳環(huán)化合物,4.2 應用于和成共軛二烯烴類的化合物,4.3 應用于合成含雜原子的聯(lián)芳環(huán)化合物,Hiroa等以水作溶劑，室溫下Pd/C 催化碘代苯酚與芳基硼酸的Suzuki 偶聯(lián)反應取得了非常好的結果。 這個方法因為號稱清潔生產(chǎn)，對大規(guī)模生產(chǎn)具有很大意義。,4.4 其他方法,D. S. Ennis等用Pd /C 做催化劑大批量的進行Suzuki-coupling反應，以生產(chǎn)抗抑郁藥物。,直接Pd(OAc)2用于Suzuki偶聯(lián)反應示例,5. Suzuki反應的