生物化學(xué)合工大第十三章物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)控制.ppt

1、第十三章 物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)控制,第一節(jié) 代謝調(diào)控的類型 第二節(jié) 激素的調(diào)節(jié)作用 第三節(jié) 細(xì)胞水平的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 第四節(jié) 基因表達(dá)的調(diào)節(jié)控制 第五節(jié) 糖代謝與脂代謝調(diào)節(jié) 第六節(jié) 代謝調(diào)節(jié)與微生物發(fā)酵,生命現(xiàn)象是生物體內(nèi)發(fā)生的極其復(fù)雜的生物化學(xué)過程的綜合結(jié)果。 為了保證生命活動(dòng)（如生長、發(fā)育、分化、繁殖、代謝和運(yùn)動(dòng)等）能夠有條不紊地進(jìn)行，所有生物體內(nèi)發(fā)生的生物化學(xué)過程都必須受到有效的調(diào)控。 生物調(diào)控機(jī)制是生物在長期進(jìn)化過程中逐步形成的。生物進(jìn)化程度愈高，調(diào)控機(jī)制愈完善、愈復(fù)雜。,調(diào)控的分子生物學(xué)基礎(chǔ),調(diào)控的本質(zhì)是化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體組織中具有重要功能的生物大分子之間進(jìn)行物理化學(xué)反應(yīng)的最終結(jié)果。 這些能夠與

2、化學(xué)物質(zhì)發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)作用的生物大分子，一般稱為受體。 調(diào)控分生物體內(nèi)物質(zhì)的調(diào)控和外源化學(xué)物質(zhì)的調(diào)控。,物質(zhì)之間的相互作用,包括生物大分子之間的相互識(shí)別與作用，如核酸與蛋白質(zhì)之間的作用多糖與蛋白質(zhì)之間的相互作用；蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用。 有機(jī)小分子與生物大分子之間的相互作用，如輔酶與酶之間的相互作用。 有機(jī)分子與酶或蛋白質(zhì)受體之間的相互作用。 底物與酶分子之間的識(shí)別以及相互作用。 無機(jī)金屬離子與生物大分子之間的相互作用，如金屬離子與酶或蛋白質(zhì)之間的絡(luò)合；與生物小分子（輔酶、ATP等）之間的絡(luò)合作用。,第一節(jié) 代謝調(diào)控的類型,神經(jīng)調(diào)控作用 激素調(diào)控作用 細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)作用,人及高等動(dòng)物

3、具有高度發(fā)達(dá)的神經(jīng)系統(tǒng)，這類生物的各種活動(dòng)和代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制都處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制之下。神經(jīng)系統(tǒng)既直接影響各種酶的合成，又影響內(nèi)分泌腺分泌激素的種類和水平，所以神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有整體性特點(diǎn)。 神經(jīng)系統(tǒng)對生命活動(dòng)的調(diào)控在很大程度上是通過調(diào)節(jié)激素的分泌來實(shí)現(xiàn)的。,神經(jīng)調(diào)控作用,第二節(jié) 激素調(diào)節(jié)功能,激素調(diào)控作用,激素是生物體內(nèi)特定細(xì)胞產(chǎn)生的的對某些靶細(xì)胞具有特殊刺激作用的微量物質(zhì)。 激素是生物細(xì)胞分泌的一類特殊化學(xué)物質(zhì)，它對各種生命活動(dòng)和代謝過程具有調(diào)控功能。 激素調(diào)控往往是局部性的，并且直接或間接受到神經(jīng)系統(tǒng)的控制。 通常一種激素只作用于一定的細(xì)胞組織，不同的激素調(diào)節(jié)不同的物質(zhì)代謝或生理過程。,

4、1.含量少；在生物體某特定組織細(xì)胞產(chǎn)生。 2.通過體液的運(yùn)動(dòng)被輸送到其他組織中發(fā)揮作用。 3.作用很大，效率高，在新陳代謝中起調(diào)節(jié)控制作用。 4.在醫(yī)療上，激素也是一類重要藥物。,激素具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：,激素的分類,在生物激素中，動(dòng)物激素最為重要。植物激素主要為植物生長調(diào)節(jié)劑。 根據(jù)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和調(diào)控功能，一般可以分為三類 （1）含氮激素。包括蛋白質(zhì)激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素等。 （2）類固醇激素。性腺和腎上腺皮質(zhì)分泌的激素大多數(shù)是類固醇激素。 （3）脂肪酸衍生物激素。主要由生殖系統(tǒng)及其它組織分泌產(chǎn)生。,甲狀腺激素,甲狀腺所分泌的激素主要是甲狀腺素和少量的三碘甲腺原氨酸。三碘甲腺原氨酸

5、的活性約為甲狀腺素的510倍。二者的結(jié)構(gòu)如下：,甲狀腺是體內(nèi)吸收碘能力最強(qiáng)的組織，能將體內(nèi)70-80%的碘富集在其中。,甲狀腺素生理功能,在甲狀腺素的合成中，碘化過程并不是發(fā)生在游離的酪氨酸上，而是甲狀腺球蛋白分子中的酪氨酸殘基發(fā)生碘化反應(yīng)。 主要是促進(jìn)糖、脂及蛋白質(zhì)的代謝；促進(jìn)機(jī)體的生長發(fā)育和組織分化；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、造血過程、肌肉活動(dòng)及智力和體質(zhì)的發(fā)育等均有顯著作用。,幼年動(dòng)物若甲狀腺機(jī)能減退或切除甲狀腺時(shí)，將引起發(fā)育遲緩，身材矮小，行動(dòng)呆笨而緩慢； 成年動(dòng)物甲狀腺機(jī)能減退時(shí)，出現(xiàn)厚皮病，心博減慢，基礎(chǔ)代謝降低，性機(jī)能低下。 反之，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，動(dòng)物眼球突出，心跳加快，基礎(chǔ)代謝

6、增高，消瘦，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，表現(xiàn)為神經(jīng)過敏等.,腎上腺素,腎上腺分為髓質(zhì)和皮質(zhì)兩部分。髓質(zhì)分泌腎上腺素和少量去甲腎上腺素。去甲腎上腺素主要由交感神經(jīng)末梢分泌。他們也是酪氨酸的衍生物，為R-構(gòu)型。,腎上腺素具有與交感神經(jīng)興奮相似的作用，使血管收縮，心臟活動(dòng)加強(qiáng)，血壓升高，臨床上被用來作為升壓藥物，起抗休克作用。 腎上腺素主要是調(diào)節(jié)糖代謝, 它能夠促進(jìn)肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。,腎上腺素功能,多肽及蛋白質(zhì)激素,由腦垂體、下丘腦、胰腺、甲狀旁腺、胃腸粘膜以及胸腺等分泌的激素屬于多肽或蛋白質(zhì)激素。這些激素具有各種各樣的功能。,胰島素,胰島素是由胰腺中胰島的-細(xì)胞分泌的一種含有

7、51個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)激素。 胰島素由兩條多肽鏈組成胰島素的生理功能主要是促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖；促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成；抑制肝糖原的分解。 胰島素具有抑制細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性作用，使cAMP產(chǎn)生顯著減少，導(dǎo)致糖原分解速度減慢。胰島素的生理功能與腎上腺素的作用相反。,（2）胰高血糖素,胰高血糖素為胰島的-細(xì)胞分泌的多肽激素，由29個(gè)氨基酸組成，人和豬的胰高血糖素的氨基酸序列完全一樣，其結(jié)構(gòu)如下： His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp

8、-Leu-Met-Asp-Thr 胰高血糖素主要是促進(jìn)肝糖原分解，使血糖升高，與腎上腺素作用相似。其作用原理是激活肝細(xì)胞中的腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP濃度升高，從而提高磷酸化酶活性，促進(jìn)肝糖原分解。,甲狀旁腺激素,甲狀旁腺主要分泌甲狀旁腺素（PTH）和降鈣素（CT），它們都是多肽激素。 二者的生理作用相反，PTH可以升高血鈣，而CT則可以降低血鈣，因此都是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素。,糖皮質(zhì)激素功能,調(diào)節(jié)糖代謝：抑制糖的氧化，使血糖升高；促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖。這類激素還具有良好的抗炎，抗過敏作用，是常用的激素藥物。,調(diào)節(jié)水鹽代謝：促使體內(nèi)保留鈉離子及排出過多的鉀離子，調(diào)節(jié)水鹽代謝。腎上腺皮質(zhì)激素分泌失常，

9、將引起糖代謝及無機(jī)鹽代謝紊亂而出現(xiàn)病癥。,鹽皮質(zhì)激素,性激素,性激素屬于類固醇類激素，可分為雄性激素和雌性激素兩類。它們與動(dòng)物的性別及第二性征的發(fā)育有關(guān)。 性激素的分泌受垂體的促性腺激素（LHF 和 SH）調(diào)節(jié)。,第三節(jié)細(xì)胞-酶水平調(diào)控作用,細(xì)胞-酶水平調(diào)控是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的酶的種類、數(shù)量、分布或活性來控制各種代謝過程或生理過程。 這類調(diào)控主要包括：細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的調(diào)控作用和酶的活性調(diào)控作用。 某些人工合成或天然存在的化學(xué)物質(zhì)也具有調(diào)控功能，主要是表現(xiàn)在對酶的活性影響方面。,細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的錯(cuò)綜復(fù)雜的代謝過程及生理變化，主要是通過酶的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的。 實(shí)際上，激素的調(diào)控作用也是通過對酶的影響（酶的產(chǎn)生和

10、酶的活性）而實(shí)現(xiàn)的。 細(xì)胞-酶對生物體內(nèi)發(fā)生的生物化學(xué)過程的調(diào)控主要包括細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的調(diào)控作用和酶的活性調(diào)控作用兩個(gè)方面。,一、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的調(diào)控作用,細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的各種代謝反應(yīng)及生理變化之所以能夠有條不紊地進(jìn)行，首先是由于細(xì)胞本身具有的特殊膜結(jié)構(gòu)。如果細(xì)胞的完整性受到破壞，細(xì)胞水平的調(diào)控功能將喪失。,二、酶活性的調(diào)控,酶除了具有催化功能外，還具有調(diào)節(jié)和控制各類生物化學(xué)反應(yīng)速度、方向和途徑的功能。 酶水平的調(diào)節(jié)作用主要有兩種方式：一是通過激活或抑制酶的活性；二是通過影響酶的合成或降解速度，即改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量。這種酶水平的調(diào)節(jié)作用是生物調(diào)控最重要的形式。,酶活性的前饋和反饋調(diào)節(jié),前饋（feedfor

11、ward ）和反饋（feedback ）是來自電子工程學(xué)的術(shù)語，前者的意思是“輸入對輸出的影響”，后者的意思是“輸出對輸入的影響”，這里分別借用來說明底物和代謝產(chǎn)物對代謝過程的調(diào)節(jié)作用。這種調(diào)節(jié)可能是正調(diào)控，也可能是負(fù)調(diào)控，其調(diào)節(jié)機(jī)理是通過酶的變構(gòu)效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。,反饋調(diào)節(jié)中酶活性調(diào)節(jié)的機(jī)制,酶變構(gòu)調(diào)節(jié)作用,有些酶分子除了具有活性中心（結(jié)合部位和催化部位）外，還存在一個(gè)特殊的調(diào)控部位，即變構(gòu)中心。 變構(gòu)中心雖然不是酶活性中心的組成部分，但它可以與某些化合物（稱為變構(gòu)劑）發(fā)生非共價(jià)結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，對酶起到激活或抑制的作用。這類酶通常稱為變構(gòu)酶，由于變構(gòu)劑與變構(gòu)中心的結(jié)合而引起酶活性改變

12、的現(xiàn)象則稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)作用。,目前已知的變構(gòu)酶均為寡聚酶，含兩個(gè)或兩個(gè)以上的亞基，一般分子量較大，而且具有復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。 大多數(shù)由變構(gòu)酶催化的反應(yīng)不遵守米氏方程，由變構(gòu)劑所引起的抑制作用也不服從典型的競爭性或非競爭性抑制作用的數(shù)量關(guān)系。,變構(gòu)劑可以分為兩類,激活變構(gòu)劑：變構(gòu)劑與酶分子結(jié)合后，酶的構(gòu)象發(fā)生了變化，這種新的構(gòu)象有利于底物分子與酶的結(jié)合，使酶促反應(yīng)速度提高。 抑制變構(gòu)劑：變構(gòu)劑與酶分子結(jié)合所引起的酶的構(gòu)象變化不利于與底物的結(jié)合，表現(xiàn)出一定程度的抑制作用。 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在變構(gòu)酶中起催化作用，稱為催化亞基；與變構(gòu)劑結(jié)合的對反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用，稱為調(diào)節(jié)亞基。,共價(jià)修飾調(diào)控,某些酶分子上的基團(tuán)可以

13、在另一種酶催化下發(fā)生共價(jià)修飾作用（例如磷酸化或去磷酸化作用），從而引起酶活性的激活或抑制。這種作用稱為共價(jià)修飾作用。這類酶則稱為共價(jià)調(diào)節(jié)酶。有如下兩個(gè)特點(diǎn)： 被修飾的酶可以有兩種互變形式，即一種為活性形式（具有催化活性），另一種為非活性形式（無催化活性)。正反兩個(gè)方向的互變均發(fā)生共價(jià)修飾反應(yīng)，并且都將引起酶活性的變化。 共價(jià)修飾調(diào)節(jié)作用可以產(chǎn)生酶的連續(xù)激活現(xiàn)象，所以 具有信號(hào)放大效應(yīng)。例如腎上腺素引起糖原分解過程中的一系列磷酸化激活步驟，其結(jié)果將激素的信號(hào)被逐級(jí)放大了約300萬倍。,共價(jià)修飾,第四節(jié) 基因表達(dá)調(diào)控,基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式,原核生物以操縱子為單元進(jìn)行表達(dá)和調(diào)控，特異的阻遏蛋白是控制

14、原核啟動(dòng)序列活性的重要因素。,I調(diào)節(jié)基因 P啟動(dòng)子 O操作子（操作基因） Z、Y、A三種結(jié)構(gòu)基因,乳糖操縱子的調(diào)節(jié)機(jī)制,阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié),當(dāng)無誘導(dǎo)物乳糖存在時(shí)，調(diào)節(jié)基因編碼的阻遏蛋白（repressor protein）處于活性狀態(tài)，阻止RNA聚合酶與啟動(dòng)基因的結(jié)合，則無法啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。 當(dāng)有乳糖存在時(shí)，lac操縱子（元）即可被誘導(dǎo)。乳糖進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)半乳糖苷酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)榘肴樘?。后者作為一種誘導(dǎo)劑分子結(jié)合阻遏蛋白，使蛋白構(gòu)象變化，導(dǎo)致阻遏蛋白與O序列解離、轉(zhuǎn)錄發(fā)生。 異丙基硫代半乳糖苷（IPTG）是一種作用極強(qiáng)的誘導(dǎo)劑，不被細(xì)菌代謝而十分穩(wěn)定，因此被實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用,CAP（代謝產(chǎn)物活化蛋白）的正

15、性調(diào)節(jié) 當(dāng)沒有葡萄糖及cAMP濃度較高時(shí)，cAMP與CAP結(jié)合，這時(shí)CAP結(jié)合在lac啟動(dòng)序列附近的CAP位點(diǎn)，可刺激RNA轉(zhuǎn)錄活性。葡萄糖的分解代謝產(chǎn)物能抑制腺苷酸環(huán)化酶活性并活化磷酸二酯酶，從而降低了cAMP的濃度，CAP不能被活化形成CAPcAMP復(fù)合物，則不能轉(zhuǎn)錄。,lac阻遏蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)與CAP正性調(diào)節(jié)兩種機(jī)制協(xié)調(diào)合作：當(dāng)Lac阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄時(shí)，CAP對該系統(tǒng)不能發(fā)揮作用；但是如果沒有CAP存在來加強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性，即使阻遏蛋白從操縱序列上解聚仍幾無轉(zhuǎn)錄活性。 lac操縱子強(qiáng)的誘導(dǎo)作用既需要乳糖存在又需缺乏葡萄糖。,調(diào)節(jié)基因編碼的阻遏蛋白原不與操作基因結(jié)合，結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄。Trp或TrpR

16、NA與阻遏蛋白結(jié)合，使之構(gòu)象發(fā)生變化與操縱基因結(jié)合，結(jié)構(gòu)基因不能表達(dá)。,阻遏物調(diào)節(jié)機(jī)制,色氨酸操縱子的調(diào)節(jié)機(jī)制,大腸桿菌色氨酸操縱子的衰減作用,衰減子：在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)的衰減作用，用于終止和減弱轉(zhuǎn)錄，這種調(diào)節(jié)的作用部位叫衰減子是一種位于結(jié)構(gòu)基因上游前導(dǎo)區(qū)的終止子。,真核生物基因表達(dá)調(diào)控, 真核基因表達(dá)調(diào)控的五個(gè)水平 DNA水平調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄后加工的調(diào)節(jié) 翻譯水平調(diào)節(jié) 翻譯后加工的調(diào)節(jié) 真核基因調(diào)控主要是正調(diào)控 順式作用元件和反式作用因子 轉(zhuǎn)錄因子的相互作用控制轉(zhuǎn)錄,真核基因的調(diào)控,順式作用元件(cis acting elements) 真核基因的順式調(diào)控元件是基因周圍能與特異

17、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而影響轉(zhuǎn)錄的DNA序列。其中主要是起正性調(diào)控作用的順式作用元件，包括啟動(dòng)子(promoter)、增強(qiáng)子(enhancer)；近年又發(fā)現(xiàn)起負(fù)性調(diào)控作用的元件沉寂子(silencer)。,1.啟動(dòng)子（Promoter） 是指RNA聚合酶結(jié)合并起動(dòng)轉(zhuǎn)錄的DNA序列。真核啟動(dòng)子一般包括轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)及其上游約100200bp序列，包含有若干具有獨(dú)立功能的DNA序列元件，每個(gè)元件約長730bp。 啟動(dòng)子中的元件可以分為兩種： 核心啟動(dòng)子元件(core promoter element)指RNA聚合酶起始轉(zhuǎn)錄所必需的最小的DNA序列，包括轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)及其上游25/30bp處的TATA盒。核心元件單獨(dú)

18、起作用時(shí)只能確定轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和產(chǎn)生基礎(chǔ)水平的轉(zhuǎn)錄。 上游啟動(dòng)子元件(upstream promoter element)包括通常位于70bp附近的CAAT盒和GC盒、以及距轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)更遠(yuǎn)的上游元件,2.增強(qiáng)子（Ehancer）一種能夠提高轉(zhuǎn)錄效率的順式調(diào)控元件，通常占100200bp長度，也和啟動(dòng)子一樣由若干組件構(gòu)成，基本核心組件常為812bp，可以單拷貝或多拷貝串連形式存在。增強(qiáng)子的作用有以下特點(diǎn)： 增強(qiáng)子提高同一條DNA鏈上基因轉(zhuǎn)錄效率，可以遠(yuǎn)距離作用，通常可距離14kb、個(gè)別情況下離開所調(diào)控的基因30kb仍能發(fā)揮作用，而且在基因的上游或下游都能起作用。 增強(qiáng)子作用與其序列的正反方向無關(guān)，

19、將增強(qiáng)子方向倒置依然能起作用。而將啟動(dòng)子倒就不能起作用，可見增強(qiáng)子與啟動(dòng)子是很不相同的。 增強(qiáng)子要有啟動(dòng)子才能發(fā)揮作用，沒有啟動(dòng)子存在，增強(qiáng)子不能表現(xiàn)活性。,3.沉寂子（silencer） 最早在酵母中發(fā)現(xiàn)，以后在T淋巴細(xì)胞的T抗原受體基因的轉(zhuǎn)錄和重排中證實(shí)這種沉寂子的作用可不受序列方向的影響，也能遠(yuǎn)距離發(fā)揮作用，并可對異源基因的表達(dá)起作用，是一種負(fù)調(diào)控順式元件。 UAS（upstream acticity sequence） CAATbox（7080） GC BOX（80110）,反式作用因子 (transacting factors) 以反式作用影響轉(zhuǎn)錄的因子可統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)錄因子(transc

20、ription factors, TF)。RNA聚合酶是一種反式作用于轉(zhuǎn)錄的蛋白因子。,GTF（Genaral Transcription Factor） TBP(TATAbox binding protein) 是唯一能識(shí)別TATA盒并與其結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，是三種RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄時(shí)都需要的； 不同基因由不同的上游啟動(dòng)子元件組成，能與不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，這些轉(zhuǎn)錄因子通過與基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)錄復(fù)合體作用而影響轉(zhuǎn)錄的效率。,第五節(jié) 糖代謝與脂代謝調(diào)節(jié),能荷,指細(xì)胞內(nèi)ATP、ADP、AMP系統(tǒng)中可供利用的高能磷酸鍵的量度。 生物體內(nèi)糖代謝和脂類代謝雖然受到檸檬酸、乙酰輔酶A等物質(zhì)的調(diào)節(jié)，但調(diào)節(jié)控制中起決定作用的是ATP、AMP這些反應(yīng)能荷的物質(zhì)。,生物系統(tǒng)中的能流,糖代謝途徑的調(diào)節(jié),ATP是糖酵解途徑中限速酶磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的反饋抑制物質(zhì)。 再三羧酸循環(huán)中、再糖原合成與分解途徑中，ATP均通過調(diào)節(jié)酶的活性來調(diào)節(jié)整個(gè)的物質(zhì)代謝速度。,糖類、脂類、蛋白質(zhì)類代謝途徑關(guān)系,核酸與糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝的聯(lián)系