六抗腫瘤藥物PPT參考課件

1、第六章 抗腫瘤藥物,本章教學(xué)目標(biāo)：,1熟悉抗癌藥物的種類。 2熟悉生物烷化劑的種類及代表藥物。 3熟悉抗代謝藥物的種類及代表藥物。 4了解金屬鉑配合物、天然藥物及抗生素等抗癌藥物。,1,第一節(jié) 生物烷化劑,烷化劑是一類在抗腫瘤藥物中比較重要的藥物。因在體內(nèi)能與生物大分子起烷化反應(yīng)，故又稱生物烷化劑。這類藥物可與脫氧核糖核酸、核糖核酸和某些酶類中的氨基、巰基、羧基及磷酸基等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生變異，抑制細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，主要是其選擇性不高，在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞也有影響，因此會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等副作用。 生物

2、烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為氮芥類、乙烯亞胺類、磺酸酯類、多元醇類及亞硝基脲類等。,第六章 抗腫瘤藥物,2,第一節(jié) 生物烷化劑,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,（一）氮芥類藥物作用機(jī)制 通過在體內(nèi)形成高度活潑的乙烯亞胺離子或碳正離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中富電子基團(tuán)（如羥基、氨基、羧基、磷酸基等）通過共價(jià)鍵相結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抗腫瘤目的。,3,第一節(jié) 生物烷化劑,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,（二）氮芥類藥物分類 氮芥類抗腫瘤藥物是-氯乙胺類化合物的總稱，包括單-氯乙胺類和雙-氯乙胺類等，大多數(shù)藥物為雙-氯乙胺類

3、。,4,第一節(jié) 生物烷化劑,1. 脂肪氮芥 當(dāng)R為烷基鏈時(shí)，稱為脂肪氮芥。脂肪氮芥中氮原子的堿性比較強(qiáng)，在游離和生理pH條件下，易發(fā)生分子環(huán)合，生成高度活潑的乙烯亞胺離子。乙烯亞胺離子極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)，毒害細(xì)胞。脂肪氮芥屬?gòu)?qiáng)烷化劑，對(duì)腫瘤的殺傷能力較大，抗瘤譜廣，但選擇性較差，毒性也較大。臨床上使用的脂肪族氮芥有多種，如鹽酸氮芥，鹽酸氧氮芥等。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,5,第一節(jié) 生物烷化劑,2. 芳香氮芥 當(dāng)R基為芳香環(huán)取代時(shí)，得到芳香氮芥，芳香氮芥的堿性較弱，因此其烷化是通過失去氯原子形成碳正離子中間體，再與腫瘤細(xì)胞的親核中心烷化。芳香氮芥主要是芳基烷酸氮芥，當(dāng)羧

4、基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時(shí)效果顯著。如苯丁酸氮芥（瘤可寧）。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,6,第一節(jié) 生物烷化劑,2. 芳香氮芥 將苯丙氨酸作為載體，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸氮芥及其衍生物。如美法倫（溶肉瘤素）可治療卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。氮甲對(duì)精原細(xì)胞瘤療效顯著，且毒性較美法倫小，可口服給藥。將美法倫結(jié)構(gòu)改造，得到了異溶肉瘤素，對(duì)慢性粒細(xì)胞型白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤療效較好。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,7,第一節(jié) 生物烷化劑,3. 雜環(huán)氮芥 利用嘧啶衍生物作為載體制備而成的雜環(huán)氮芥。如嘧 啶苯芥、烏拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,8,第

5、一節(jié) 生物烷化劑,3. 雜環(huán)氮芥 在氮原子上接一吸電子的環(huán)磷酰胺內(nèi)酯，得到環(huán)磷酰胺，為了提高氮芥的選擇性和療效，將氮原子的一個(gè)氯乙基轉(zhuǎn)移至環(huán)上的氮原子上，得到異環(huán)磷酰胺，,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,9,第一節(jié) 生物烷化劑,4. 其他類 以甾體激素作為載體，可使藥物具有烷化劑和激素的雙重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治療前列腺癌；潑尼莫司汀主要用于治療惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。,第六章 抗腫瘤藥物,一、氮芥類,10,第一節(jié) 生物烷化劑,氮芥類的藥物起烷化反應(yīng)是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐蚁﹣嗕@正離子而形成的，因此合成了一系列乙烯亞銨的衍生物，如替派（三乙烯磷酰胺）和塞替派,第六章 抗腫瘤藥物,二、乙

6、烯基亞胺類,11,磺酸酯有很強(qiáng)的烷化活性，對(duì)腫瘤有一定的抑制作用，臨床應(yīng)用效果較好的有白消安。,三、磺酸酯及多元醇類,第六章 抗腫瘤藥物,多元醇類在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化能力很強(qiáng)的環(huán)氧化合物后可起到抗腫瘤的作用。如二溴衛(wèi)矛醇和脫水衛(wèi)矛醇，,第一節(jié) 生物烷化劑,12,本類藥物是-氯乙基亞硝脲類化合物，具有廣譜抗腫瘤活性，是典型的烷化劑。該類藥物具有脂溶性大，易通過血腦屏障而進(jìn)入腦脊液，有利于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤。目前臨床常用的有卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀（環(huán)己亞硝脲）和司莫司汀。,四、亞硝基脲類,第六章 抗腫瘤藥物,第一節(jié) 生物烷化劑,13,四、亞硝基脲類,第六章 抗腫瘤藥物,第一節(jié) 生物烷化劑

7、,為了減少亞硝基脲類藥物對(duì)骨髓、肺和腎的毒副作用，研究發(fā)現(xiàn)了一些新藥，如鏈佐托星、雷莫司汀、牛磺莫司汀等。,14,抗代謝藥物通過影響脫氧核糖核酸（DNA）合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的合成和利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制而起抗腫瘤作用。由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)不同，所以用抗代謝物可殺死更多的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。該類藥物的選擇性差，對(duì)增殖較快的消化道粘膜、骨髓等正常組織也有毒性。,一 、抗代謝藥機(jī)理,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,15,（一）嘧啶類抗代謝藥 尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快，利用電子等排原理，以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物

8、中，以氟尿嘧啶的抗腫瘤作用最好。為了提高藥物療效，降低毒性，采用前藥原理設(shè)計(jì)了大量的5-氟尿嘧啶衍生物。如替加氟、卡莫氟和去氧氟尿苷。,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,16,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,（一）嘧啶類抗代謝藥 尿嘧啶的結(jié)構(gòu)中4-位的氧被氨基取代的胞嘧啶或5-位碳被氮取代的5-氮雜胞嘧啶的衍生物有較好的抗腫瘤活性。如鹽酸阿糖胞苷和環(huán)胞苷。,17,（二）嘌呤類抗代謝藥 嘌呤類抗代謝物主要是鳥嘌呤和次黃嘌呤的衍生物。主要代表藥物有巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉，此外，臨床使用的鳥嘌呤衍生物有硫鳥嘌呤和8-氮雜鳥嘌呤,二 、抗代謝藥分類,第

9、六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,18,（三）葉酸類抗代謝藥 葉酸是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子，常用于治療貧血。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此使用葉酸的拮抗劑能緩解急性白血病。目前常用的有甲氨蝶呤和三甲曲沙,二 、抗代謝藥分類,第六章 抗腫瘤藥物,第二節(jié) 抗代謝藥物,19,人們對(duì)金屬化合物抗腫瘤作用的研究源于順鉑，對(duì)人體腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈抑制和殺滅作用。現(xiàn)已證實(shí)有十多種金屬元素的配合物具有抗腫瘤活性，其中鉑類配合物是目前臨床治療實(shí)體腫瘤的一線用藥。常用的有順鉑、碳鉑和異丙鉑等。,第六章 抗腫瘤藥物,第三節(jié) 抗腫瘤金屬鉑配位化合物,20,喜樹堿是從中國(guó)珙桐科植物喜樹中提

10、取出來的一種生物堿。試驗(yàn)表明它對(duì)許多實(shí)體瘤有抗腫瘤活性。羥基喜樹堿同喜樹堿一樣，對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤均有效如胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等，但毒性較大，拓?fù)涮婵凳窍矘鋲A衍生物，具有抗腫瘤活性強(qiáng)，抗癌譜廣的特點(diǎn)。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,一 、喜樹堿類藥物,21,長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中分離得到的具有抗癌活性的一類生物堿，主要藥物如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,二 、長(zhǎng)春堿類藥物,22,鬼臼毒素是美鬼臼和喜馬拉雅鬼臼根莖中的主要生物堿，因毒性反應(yīng)嚴(yán)重而不能用于臨床。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到依托泊苷是現(xiàn)今常

11、規(guī)用于惡性腫瘤的化療藥物，對(duì)單核細(xì)胞白血病有效，對(duì)小細(xì)胞肺癌療效顯著；替尼泊苷脂溶性高，為治療腦瘤首選藥。但依托泊苷和替尼泊苷這兩種藥存在抗瘤譜差，生物利用度低，骨髓和胃腸道毒副反應(yīng)等缺點(diǎn)，因此將依托泊苷結(jié)構(gòu)改造得到氨基糖依托泊苷和依托泊苷的磷酸鹽。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,三、鬼臼毒素類藥物,23,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,三、鬼臼毒素類藥物,24,紫杉醇是從美國(guó)西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌。聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌也有明顯的療效。紫杉特爾是用10-去乙?；鶟{果赤霉素進(jìn)行半合成得到的。其水溶性好于紫杉醇，抗瘤譜更廣。,第六章 抗腫瘤藥物,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分及衍生物,四、紫杉烷類藥物,25,抗腫瘤抗生素與抗感染的抗生素的來源基本相同。目前已發(fā)現(xiàn)多種抗生素用于抗腫瘤，常用的抗腫瘤抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分