硝酸酯在冠心病中應(yīng)用的新認(rèn)識(shí)-戚文航.ppt

1、硝酸酯在冠心病中應(yīng)用的新認(rèn)識(shí),中日友好醫(yī)院 柯元南,1867 Lander Brunton (Edinburgh) Lancet July27,1867 1879 William Murrell GTN Lancet Jan128,1879,臨床應(yīng)用指征(Editorials: AbramsAJC64:9311989),1.心肌缺血綜合征 穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動(dòng)脈痙攣 無(wú)痛性心肌缺血急性心肌梗塞 2.充血性心力衰竭 血管擴(kuò)張劑：前負(fù)荷后負(fù)荷 3.控制血壓 急癥高血壓 手術(shù)期高血壓 老年人收縮期高血壓,血管作用,小劑量：容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP 中劑量：傳輸動(dòng)脈擴(kuò)張（心外膜下冠

2、狀A(yù)） 大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張 BP ,硝 酸 酯 劑 量 血 管 效 應(yīng) 關(guān) 系：,靜脈 (容量血管),動(dòng)脈 (傳導(dǎo)血管),小動(dòng)脈 (阻力血管),基線,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,臨床應(yīng)用指征(Editorials: AbramsAJC64:9311989),1.心肌缺血綜合征 穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動(dòng)脈痙攣 無(wú)痛性心肌缺血急性心肌梗塞 2.充血性心力衰竭 血管擴(kuò)張劑：前負(fù)荷后負(fù)荷 3.控制血壓 急癥高血壓 手術(shù)期高血壓 老年人收縮期高血壓,心肌缺血治療中的作用機(jī)制,降低氧耗量 增加供氧 硝酸酯類 旁路手術(shù)

3、 阻滯劑 溶栓治療 鈣拮抗劑 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(硝、鈣) PCI 主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏,降低氧耗量,1.靜脈擴(kuò)張 前負(fù)荷 心室壁張力 氧耗量 2.動(dòng)脈擴(kuò)張 后負(fù)荷 氧耗量,增加供氧,1.冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 痙攣 病變血管擴(kuò)張(偏心性) 側(cè)支開(kāi)放 血流阻力顯著(1/d4) 2.靜脈回流 LVEDP心肌灌注壓 (pp=ADPLVEDP),1867 Lander Brunton (Edinburgh) Lancet July27,1867 1879 William Murrell GTN Lancet Jan128,1879,緩解疼痛提高運(yùn)動(dòng)耐量 改善心肌缺血（心電，核素等指標(biāo)） 急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生,用于心

4、肌缺血,Cir 1970,41:869 AJC 1979,43:265 Cir 1977,56:205 Lancet 1988,1:1088 Clin Cardiol 1999,20:303,58050例 急性心梗 觀察終點(diǎn)： 死亡率事件發(fā)生率 1年 CaptoprilMononitrateMg 1月 未能證明 Mononitrate 對(duì)預(yù)后有影響,ISIS-4 隨機(jī)，開(kāi)放（1991）,18995例 急性心梗后 觀察終點(diǎn)： 生存率，左室功能 Lisinopril GTN 靜脈及貼膜 安慰劑 6 周 隨訪6月 未能證明GTN對(duì)預(yù)后有影響,GISSI-3隨機(jī)，開(kāi)放（1992）,非雙盲研究，影響了對(duì)

5、比結(jié)果（GISSI-3,ISIS-4) 缺血癥狀患者不可能作長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照研究 用藥時(shí)間短(4周- 6周) 長(zhǎng)期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中硝酸酯的耐藥性問(wèn)題 M.G. Niemeyer et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000 K.K Teo et al:AHJ 1999,138(3):400.(Editorial),治療目標(biāo),Immediate goal Longer-term goal,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 2007,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì) 中華心血管病雜志編委會(huì),改善預(yù)后的藥物治療建議 類 阿司匹林、他汀類、ACEI、bB a類 ACEI、氯吡格雷

6、、強(qiáng)化他汀治療 b類 貝特類、煙酸類 減輕癥狀、改善缺血的藥物治療建議 類 硝酸酯類、 bB 、CCB a類 長(zhǎng)效CCB + 長(zhǎng)效硝酸酯 b類 代謝類藥物,穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC 2006),減輕癥狀和缺血的藥物 短效/長(zhǎng)效硝酸酯類(IC)、受體阻滯劑(IA)、長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑(IA)、鉀通道開(kāi)放劑(IC) 改善預(yù)后的藥物 阿司匹林(IA)、他汀類(IA)、ACEI(IA)、口服受體阻滯劑(IA),硝酸酯藥物的細(xì)胞作用機(jī)制,血管壁特異受體在血管平滑肌內(nèi)與SH基結(jié)合 EDRF(NO)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶鳥(niǎo)苷酸(cGMP)生成 平滑肌鈣離子內(nèi)流血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張,Beneficial ef

7、fects of nitrates,1.Vasodilatation of coronary arteries 2.Reduction of preload and afterload on the heart 3.Redistrbution of flow to vulnerable subendocardial areas 4.Beneficial effect in hypertensive crisis 5.Beneficial effect in adult respiratory distress syndrome 6.Reduction of LV remodeling 7.Bl

8、ockade of platelet aggregation 8.Blockade of leucocyte adhesion to the vascular endothelium 9.Protection of endothelial cells from oxidative stress 10. Antagonism of LDL oxidation,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯的耐藥性,診斷：1. 癥狀，不斷增加劑量 2. 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 3. 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) RA壓，PCWP，SVR， 體積描記器

9、（Plethysmography),SH基耗竭 體液內(nèi)分泌的反向調(diào)節(jié)（RAAS） NO被氧自由基滅活 “血管緊張素II是重要的氧自由基生產(chǎn)者” Membrance-Bound Oxidases,硝酸酯耐藥性機(jī)理,減少耐藥性產(chǎn)生,小劑量 減少用藥次數(shù)，避免持續(xù)作用 8小時(shí)無(wú)硝酸酯間期（Nitrate-free interval) 口服：偏時(shí)性服用，長(zhǎng)效制劑 靜脈：避免24小時(shí)持續(xù)用（危重例外） 貼膜：貼用16h/天 口含、噴霧：正常使用 脈心導(dǎo)明,ACEI(含巰基更好） ARB（Cir.1995,92 I:392) 供巰基治療 甲硫氨酸（Methionine) N-乙酰半胱氨酸 (N-Acety

10、l-Cysteine) Carvedilol 抗氧化作用,減少耐藥性產(chǎn)生,硝酸酯藥物,硝酸甘油 NG 二硝酸異山梨醇酯ISDN(消心痛) 5單硝酸異山梨醇酯5ISMN 亞硝酸異戊酯，戊四醇酯已基本不用 可用于不同途徑5種用藥途徑（口含、口服、皮膚、靜脈、噴霧） 可形成不同制劑普通，緩釋，控釋,ISDN代謝產(chǎn)物：2-ISMN，5-ISMN 口服： ISMN優(yōu)于ISDN 口服后生物利用度 100% VS 20-40% 肝臟首過(guò)代謝 無(wú) 必需 半衰期 4-6hr 40min-2hr 作用時(shí)間 長(zhǎng) 短,ISDN VS ISMN,NG生物劑用度極低，一般制劑很少用于口服 緩釋制劑，大劑量 ISDN生物劑

11、用度極低，半衰期僅30 ，峰形作 用(頭痛) 緩釋制劑 ISMN是ISDN的代謝物結(jié)構(gòu)，無(wú)首過(guò)代謝， 生物劑用度幾乎100，半衰期長(zhǎng) 一般制劑Bid緩釋制劑QD,口服制劑的特點(diǎn),5種用藥途徑,舌 下NG、ISDN 舌下噴霧NG、ISDN 口 服ISDN、ISMN、NG 靜 脈NG、ISDN 皮 膚NG、ISDN 中止發(fā)作或預(yù)防發(fā)作,依姆多 Imdur,傳統(tǒng)藥物和先進(jìn)科技的完美結(jié)合,5-單硝酸異山梨酯 緩釋片30, 60mg 片劑 每天一次,依姆多 （ Imdur）,依姆多Durules 配方,Durules 配方提供: 每天一次給藥 作用時(shí)間長(zhǎng) 血漿峰值低 避免發(fā)生耐藥性,無(wú)癥狀的,有癥狀的,

12、小時(shí),0,缺血發(fā)作次數(shù),20,30,72,80,88,96,10,0,血漿濃度nmol/l,2000,3000,1000,白天,夜晚,(n = 12),依姆多 60 mg 長(zhǎng)效異樂(lè)定 50mg ISMN20mg Bid,2500,1500,500,25,15,5,依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作,依姆多半劑量的靈活性,(Jonsson 1990),依姆多 60 mg od,0,血漿濃度 nmol/l,0,400,800,依姆多 30 mg od,1200,1600,2000,2400,2,4,6,8,10,12,16,14,18,20,22,24,小時(shí),小時(shí),25,50,75,100,0,釋放 (%

13、),0,2,4,6,8,10,pH 1.2,pH 7.5,(Jonsson 1990),依姆多釋放5-ISMN不受pH值影響,依姆多血漿濃度不受食物影響,(Nyberg 1985),小時(shí),1000,1500,2000,2500,500,血漿濃度 (nmol/l),0,5,10,15,20,25,進(jìn)食,空腹,(n = 8),0,年齡對(duì)依姆多藥代動(dòng)力學(xué)的影響,(Herron to be published),第七天,小時(shí),250,500,750,1000,0,5-ISMN (ng/ml),0,4,8,12,16,20,24,1250,65-74 歲 依姆多 120 mg od,45-64 歲 依姆

14、多 120 mg od,65-74 歲 依姆多 60 mg od,45-64 歲 依姆多 60 mg od,依姆多 Imdur,傳統(tǒng)藥物和先進(jìn)科技的完美結(jié)合,25,5-ISMN/美托洛爾無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,(Schultz 1983),0,1000,2000,3000,血漿濃度 (nmol/l),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,24,小時(shí),5-ISMN 40 mg tablets,5-ISMN 40 mg tablets+ metoprolol 100 mg,（n = 12）,依姆多每天一次長(zhǎng)期治療抗心絞痛效益,(Meffert 314:1547-52,The combinatio

15、n of hydralazine and ISDN significantly reduces mortality as compared to placebo or prazosin,Cohn JN et al. New Engl J Med 1986; 314:1547-1552,804例慢性心力衰竭 EnalaprilHydralagine+ISDN 2.5年 Enalapril改善生存優(yōu)于H+I 組 聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提高左室EF及運(yùn)動(dòng)耐量較前者更好,V-HeFT II隨機(jī),雙盲（1991）,Cohn JN, etal, N Engl J Med 1991;325:303-10,靜脈：ISMN

16、？ 無(wú)生物利用度問(wèn)題 達(dá)峰及達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間長(zhǎng) （滴注2.5vs24h） 常需彈丸式注射 調(diào)整藥物作用困難,ISDN iv & 5-ISMN iv: 模擬血漿藥物濃度曲線,0,6,12,18,24,30,36h,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,ISMN,ISDN,相對(duì)血藥濃度 ng/ml/Css,5- 單 硝,10mg10mg Time(h) 靜點(diǎn)（4mg/h）口服,0.25ND47(89) 0.532(13)142(29) 0.7546(24)173(23) 161(20)186(14) 1.580(31)177(16) 2116(29)167(19) 2.5185 3166(14)150(23) : : : : : : 6.592(17) 8 65(20) 8.569(19) 10.548(10) 12 42(30) 14.539(8) ,T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics& Drug Disposition VOL.2,255-263 (1981),5-單硝:口服與靜脈有相同的生物利用度, 靜脈 4mg/h起效落后于一次性口服 10mg,2,4,6,8,10,12,14,16,200,1