第七章 合成抗菌藥及抗病毒藥ppt課件

1、,第七章 合成抗菌藥及抗病毒藥,抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、抗真菌類、其他抗菌藥及抗病毒類藥物。,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,學(xué)習(xí)小結(jié),重點(diǎn)難點(diǎn),學(xué)習(xí)要求,掌握諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼的化學(xué)結(jié)構(gòu)、 理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性 質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。 熟悉鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲 唑、甲氧芐啶、 替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康 唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及 臨床用途。學(xué)會認(rèn)識這類藥物的結(jié)構(gòu)

2、特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物 的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。 熟悉喹諾酮類藥物的發(fā)展、分類、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān) 系；熟悉磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系；學(xué)會認(rèn)識藥物 的結(jié)構(gòu)及療效之間的關(guān)系。,重點(diǎn)難點(diǎn),重點(diǎn)：掌握典型藥物：諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙 肼、鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲 唑、甲氧芐 啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸 益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。 難點(diǎn)：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。喹諾酮類藥物和磺 胺類藥物的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系。,授課內(nèi)容,第一節(jié) 喹諾酮類藥物 第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 第三節(jié) 抗結(jié)核藥

3、物 第四節(jié) 抗真菌藥物 第五節(jié) 其他類抗菌藥物 第六節(jié) 抗病毒藥物,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,一、喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類 自1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸至今，已開發(fā)的本類藥物約有50多種。其中最常用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低、療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，與多數(shù)抗菌藥物無交叉耐藥性，給藥間隔時(shí)間較長，是抗感染藥物研究中最活躍的領(lǐng)域之一。,吡哌酸等 抗菌譜擴(kuò)大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。,萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。,諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對G-菌、G+菌作用強(qiáng),對支原

4、體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。,莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌的活性。,一、喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類,二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系,本類藥物能穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，深入到細(xì)菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動，造成細(xì)菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強(qiáng)的殺菌作用。 據(jù)研究，細(xì)菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細(xì)胞壁內(nèi)。當(dāng)其螺旋酶被藥物抑制后，其DNA不能卷緊被容納在細(xì)胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引起死亡。,本類藥物為吡酮酸類衍生物， 具有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié) 構(gòu)。 1-位為乙基或乙基的

5、生物電子等排體。 3-位羧基和4-位氧是必須基團(tuán)。 5-位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強(qiáng)。 6-位引入F原子可增效。 7-位引入哌嗪環(huán)可擴(kuò)大抗菌譜，增效。,二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系,諾氟沙星，又名氟哌酸,三、典型藥物,性質(zhì)： (1)具吸濕性，遇光色變深。結(jié)構(gòu)中既含有羧基和堿性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于堿，具有酸堿兩性。 (2)分子中的叔胺基團(tuán)可與丙二酸和醋酐在8090反應(yīng)，顯紅棕色。(吡哌酸呈深棕色) (3)本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配合物。,諾氟沙星,貯存和臨床用途： 本品為第三代吡酮酸類抗菌藥。廣譜，對G+菌和G-菌的作用明顯優(yōu)于萘啶酸和吡哌酸，尤

6、其對G-菌的殺菌作用，強(qiáng)于慶大霉素等氨基糖苷類抗生素。 臨床主要用于治療泌尿道、呼吸系統(tǒng)、腸道、婦科、耳鼻喉科、外科和皮膚科的感染性疾病。避光，密封，干燥保存。,諾氟沙星,環(huán)丙沙星， 又名環(huán)丙氟哌酸,三、典型藥物,氧氟沙星，又名氟嗪酸,三、典型藥物,第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑,一、磺胺類藥物 （一）磺胺類藥物的發(fā)展、分類 1932年發(fā)現(xiàn)百浪多息(prontosil)，可使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌感染之后，其后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體外無效，只有在動物體內(nèi)顯效，又從服藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺，因此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成對氨基苯磺酰胺，而產(chǎn)生抗菌作用，并確證它在體內(nèi)外均有抑菌作用，由此

7、確認(rèn)了磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)。從此之后磺胺類藥物的研究工作發(fā)展極為迅速，篩選出20余種有效的藥物。,磺胺類藥物按其作用時(shí)間長短可分為三類： 短效磺胺，如磺胺異 唑； 中效磺胺，如磺胺嘧啶； 長效磺胺，如磺胺地索辛。,一、磺胺類藥物,（二）磺胺類藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系 磺胺類藥物能與細(xì)菌生長繁殖必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸的合成，導(dǎo)致細(xì)菌生長受阻而產(chǎn)生抑菌作用。,一、磺胺類藥物,R1多為H，R2多為雜環(huán)，如嘧啶、異 唑等，環(huán)上取代甲基或甲氧基。 （1）對氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上兩取代基彼此處在對位，在鄰位或間位均無抑菌作用。

8、 （2）苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌作用降低或喪失。 （3）磺酰胺基上N1單取代化合物使抑菌作用增強(qiáng)，以雜環(huán)取代作用較強(qiáng)；而N，N-雙取代物則活性喪失。 （4）芳香第一胺為抑菌作用必要基團(tuán)，若N4上有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效。,一、磺胺類藥物,甲氧芐啶（TMP）為廣譜抗菌藥，其主要作抗菌增效劑使用。其作用機(jī)制是可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細(xì)菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖。,二、抗菌增效劑,二、抗菌增效劑,磺胺嘧啶，簡稱SD,三、典型藥物,性質(zhì)： 本品含有芳香第一胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。 本品

9、的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化。 磺胺類藥物均具有酸堿兩性，本品的鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能與硫酸銅反應(yīng)生成草綠色沉淀；能與硝酸銀反應(yīng)生成白色銀鹽沉淀。,磺胺嘧啶,儲存及臨床用途： 本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。本品應(yīng)遮光、密封保存。 本品抗菌作用和療效均好，優(yōu)點(diǎn)為血中有效濃度高，血清蛋白結(jié)合率低，藥物易透過血腦屏障，為預(yù)防和治療流行性腦炎的首選藥物。,磺胺嘧啶,磺胺甲 唑，簡稱SMZ,三、典型藥物,甲氧芐啶，又名甲氧芐氨嘧啶、 磺胺增效劑、TMP,三、典型藥物,第三

10、節(jié) 抗結(jié)核藥物,抗結(jié)核病藥分類： 1.抗結(jié)核抗生素 鏈霉素、卡那霉素、利福平等。 2.合成抗結(jié)核藥 異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇。,異煙肼，又名雷米封,典型藥物,性質(zhì)： 本品水溶液加香草醛的乙醇溶液，可析出黃色結(jié)晶。 本品含有肼的結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的還原性，可被多種弱氧化劑氧化，如溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應(yīng)。與氨制硝酸銀作用，即放出氮?dú)獠⒂秀y鏡生成。 本品可與金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，形成有色的配合物。 本品含酰肼結(jié)構(gòu)，在酸或堿存在下，水解生成異煙酸和游離的肼，故變質(zhì)后的異煙肼不可供藥用。,異煙肼,儲存及臨床用途： 本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發(fā)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)，注意遮光，密閉貯存。 光、重

11、金屬離子、溫度、pH等因素均可加速本品水解，故常制成片劑或粉劑。 本品適用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，本品對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大抑制和殺滅作用，對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均有效。,異煙肼,對氨基水楊酸鈉，簡稱PAS-Na,典型藥物,鹽酸乙胺丁醇,典型藥物,2HCl,第四節(jié) 抗真菌藥物,真菌感染一般分為兩大類：淺表真菌感染和深部真菌感染。 抗真菌藥物分類： （一）抗生素類抗真菌藥：兩性霉素B、制霉菌素、曲古霉素、灰黃霉素和西卡寧等。 （二）唑類抗真菌藥物：益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、噻康唑和伊曲康唑等。 （三）其他抗真菌藥物：萘替芬、特比萘芬和布替萘芬等。,兩性霉素B,典型藥物,性質(zhì)： 本品含有氨基和羧基，

12、故具有酸堿兩性。 本品遇光、熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿均不穩(wěn)定，在日光下易被破壞失效，在pH410時(shí)穩(wěn)定。,兩性霉素B,儲存及臨床用途： 在日光下易被破壞失效，在pH410時(shí)穩(wěn)定，應(yīng)避光、密閉保存。 本品主要用于深部真菌感染，也用于治療皮膚和黏膜真菌感染。,兩性霉素B,硝酸益康唑,典型藥物,氟康唑,典型藥物,第五節(jié) 其他類抗菌藥物,主要包括 異喹啉類：鹽酸小檗堿 硝基呋喃類：呋喃妥因 硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑,甲硝唑，又名滅滴靈,典型藥物,性質(zhì)： 本品加入氫氧化鈉試液，溫?zé)幔达@紫紅色；滴加稀鹽酸使成酸性，即變成黃色；再加過量的氫氧化鈉試液則變成橙紅色。 本品分子中的硝基，經(jīng)還原成氨基后，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。 本品為含氮雜環(huán)化合物，具堿性，可與苦味酸生成黃色沉淀。,甲硝唑,臨床用途： 用于抗滴蟲病、抗阿米巴蟲病及抗厭氧菌引起的感染。,甲硝唑,呋喃妥因，又名呋喃坦啶,典型藥物,替硝唑,典型藥物,第六節(jié) 抗病毒藥物,抗病毒藥物分為三類： 1.三環(huán)胺類 金剛烷胺 2.核苷類 利巴韋林、齊多夫定、阿昔洛韋、更昔洛韋等 3.其他類 膦甲酸鈉,利巴韋林，又名三氮唑核苷，病毒唑。,典型藥物,性質(zhì)： 本品水溶液加氫氧化鈉試液，加熱至沸，即產(chǎn)生氨氣，使?jié)駶櫟募t石蕊試紙變藍(lán)。 本品在體內(nèi)經(jīng)磷