血栓栓塞性疾病的診斷和治療課件

1、.,1,血栓栓塞性疾病的診斷和治療,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科 黃全躍,.,2,發(fā)病率,常見的血栓病 心肌梗死（MI） 缺血性腦梗塞（CI） 外周血管病（PAD） 靜脈血栓栓塞（VTE） 每種發(fā)病率均為1-3/1000人/年 PAD發(fā)病率為心腦血管病的總和 血栓是老年人死亡的第一位原因,.,3,發(fā)病率,由于飲食不當(dāng)、久坐的生活方式、吸煙、服用避孕藥等因素而導(dǎo)致止血機(jī)制失調(diào)， 血栓性疾病在年輕人中的發(fā)生率呈上升趨勢(shì) 血栓性疾病將使21世紀(jì)的醫(yī)生面臨新的挑戰(zhàn),.,4,動(dòng)脈粥樣硬化血栓病:世界上首位死亡原因*(106),動(dòng)脈粥樣硬化血栓病 14 感染性疾病 9 肺部疾病 7 癌癥 6 暴力死亡 5 A

2、IDS 3,.,5,.,6,血栓形成機(jī)理,血流的變化：血流停滯與渦流 血管壁的損傷：管壁破損 膠原 血小板 凝血因 血栓 脂質(zhì)沉積 微纖維 聚集 子釋放 形成 血流性質(zhì)的改變：血小板數(shù) 凝血因子增多 抗凝物增多 纖溶物減少 副凝現(xiàn)象,.,7,血管壁的抗凝作用,血栓調(diào)理蛋白（TM） 激活蛋白C 成APC，滅活FVa，F(xiàn)VIIIa 組織因子途徑抑制物（TFPI） 抑制FXa和TF-VIIa 類肝素物質(zhì) 有濃縮AT-III在內(nèi)皮表面的作用，后者中和F-IIa和Fxa的作用 NO進(jìn)入SMC，激活cGMP，血管擴(kuò)張抑制平滑肌，抑制血小板、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞與內(nèi)皮黏附，抑制血小板聚集,.,8,內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝

3、作用,內(nèi)皮細(xì)胞分泌： 前列環(huán)素 NO 抑制血小板聚集 腺苷酸 抑制血小板活化和聚集 TM 活化蛋白C，降解Fva，F(xiàn)VIIIa 肝素 抑制凝血酶活性 T-PA纖維蛋白溶解,.,9,生理性止血機(jī)制,血管受損,血管收縮,膠原微纖維,XII,VII,血小板黏附,血小板釋放 （ADP，TXA2，PAF，IP3,限制血流,血小板聚集成栓,凝血酶,纖維蛋白,.,10,促凝與抗凝系統(tǒng)平衡,健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài) 某些血漿凝血因子與血小板表面受體結(jié)合有利于形成少量凝血酶 抗凝因子抑制凝血酶的生成,.,11,血小板 纖溶酶活化 凝血因子 凝血抑制因子/調(diào)節(jié)因子 纖溶抑制因子/調(diào)節(jié)因子 AT-III P

4、AI-1 蛋白C 2-抗纖溶酶 蛋白S HC-II 富組織鞍糖蛋白（HRGP）,凝血活化 （凝血酶生成）,纖維蛋白溶解,.,12,凝血與纖溶途徑,內(nèi)源性 外源性 纖溶酶原 FIXa FVIIa FVIII 組織因子 PA （-） X Xa TFPI （-） V 纖維蛋白 纖溶酶 PAI 凝血酶原 凝血酶 （-） 2抗纖溶酶 纖維蛋白原 纖維蛋白降解產(chǎn)物,凝血,纖溶,.,13,動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,吸煙,高血壓,高脂血癥,其他：糖尿病， 高凝狀態(tài)，高同型 半胱氨酸,脂肪條紋,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,氧化應(yīng)激反應(yīng) 中和NO活性 促進(jìn)單核細(xì)胞衍生的巨嗜細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁,.,14,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成機(jī)制,

5、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的第一步：受損血管壁對(duì)脂質(zhì)的炎癥和增殖反應(yīng)；血小板和白細(xì)胞與內(nèi)皮黏附增加 第二步病理生理改變：血流和血管壁的動(dòng)力學(xué)影響促使血小板血栓形成PDGF、FGF加重內(nèi)皮損傷 第三步病理生理改變：斑塊破裂、凝血活化導(dǎo)致阻塞性血栓形成,.,15,動(dòng)脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn),一過性腦缺血（TIA） 缺血性腦卒中 缺血性猝死 心絞痛（穩(wěn)定，不穩(wěn)定） 心肌梗死 間歇性跛行 嚴(yán)重缺血、靜息性疼痛，發(fā)紺、壞死,.,16,臨床血管綜合征,不穩(wěn)定性心絞痛（UA） 心肌梗死（MI） 缺血性腦卒中（CI） 外周動(dòng)脈疾?。≒AD）,.,17,什么是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成？,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的特征是突然

6、（不可預(yù)測(cè)的）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損（破裂或者侵蝕），導(dǎo)致血小板活化和血栓形成 動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成構(gòu)成引起心肌梗死、缺血性腦卒中和血管性死亡事件的病理基礎(chǔ) 動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)性不可預(yù)料，持續(xù)終生,.,18,動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程,.,19,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán),.,20,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程,UA,MI,TIA/腦缺血,嚴(yán)重下肢缺血,心血管死亡,穩(wěn)定性心絞痛, 間歇性跛行,臨床無(wú)癥狀,正常,脂肪 條紋,纖維 斑塊,粥樣硬化 斑塊,斑塊破裂 血栓形成,.,21,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的表現(xiàn)多見于同一病人一個(gè)以上的動(dòng)脈血管床*1,.,22,動(dòng)脈粥樣硬

7、化血栓形成以突然的斑塊破裂導(dǎo)致血小板活化和血栓形成為特征1 動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是所有血管疾病主要臨床表現(xiàn)共同的病理聯(lián)系：心肌梗死、缺血性腦卒中和外周血管疾病2 某一血管床具有動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)病人，不但同一動(dòng)脈分布區(qū)復(fù)發(fā)事件增加，而且其他血管床發(fā)生缺血時(shí)間的危險(xiǎn)也增加3 動(dòng)脈粥樣血栓形成是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因4,.,23,血小板和動(dòng)脈粥樣硬化血栓栓塞性疾病的預(yù)防,血小板在血栓形成中起著中心和關(guān)鍵的作用 在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上啟動(dòng)血栓形成 抗血小板藥物可阻止破裂斑塊表面富含血小板的血栓形成 預(yù)防血栓形成可預(yù)防各類急性血管性事件(MI,IS,PAD)的發(fā)生,.,24,抗血小板藥物,血栓素

8、A2 抑制劑 乙酰水楊酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制劑 潘生丁 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滯劑 胃腸外用藥: 阿昔單抗、eptifibatide, tirofiban ADP-受體拮抗劑 氯吡格雷（波立維） 噻氯匹定（抵克力得）,.,25,血栓的分類及組成,白色血栓： 血小板聚集體 + 纖維蛋白交聯(lián)體 這種血栓主要是由血小板聚集所組 成，前提是血管內(nèi)膜受損，血小板 聚集粘附并釋放促凝物，故在血小 板聚集體表面往往覆蓋以纖維蛋白， 稱為白色血栓，常見于動(dòng)脈硬化斑 及動(dòng)脈炎癥部位。 紅色血栓：纖維蛋白交聯(lián)體 + 紅細(xì)胞 混合血栓：血小板 + 紅細(xì)胞 + 白細(xì)胞 + 纖維蛋白交聯(lián)體,.,26

9、,血小板參與啟動(dòng)血栓形成過程,.,27,.,28,血小板粘附,斑塊破裂,血小板激活,血小板聚集,GPIIb/IIIa 受體拮抗劑,凝血酶,ADP,TXA2,水蛭素 肝素,噻氯匹定 氯吡格雷,阿司匹林,.,29,長(zhǎng)期抗血小板治療減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件 ATC研究（抗血小板臨床試驗(yàn)薈粹研究）,.,30,抗血小板治療,隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示 心梗患者 服用阿司匹林可減少25的再梗和死亡 劑量范圍：阿司匹林75325mg/日 3050的患者出現(xiàn)抵抗，或不能耐受阿司匹林，此時(shí) 波立維是很好的替代藥物 耐受阿司匹林的，阿司匹林波立維效果更佳,.,31,獲益和風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)水平,最弱的 尚未系統(tǒng)化的

10、個(gè)人經(jīng)歷和軼事 文獻(xiàn)對(duì)照 歷史性對(duì)照 同期非隨機(jī)對(duì)照 隨機(jī)化 所有相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧,最強(qiáng)的,.,32,強(qiáng)有力的臨床證據(jù): 抗血栓試驗(yàn)專家合作研究1 Antithrombotic Trialists Collaboration11,目的: 在閉塞性血管事件的高危病人確定抗血小板治療的效果 回顧287項(xiàng)研究: 135,000 病例對(duì)照抗血小板與安慰劑治療 77,000 病例對(duì)照不同的抗血小板治療 主要后果衡量: 嚴(yán)重的血管事件: 非致死心肌梗死, 非致死中風(fēng), 或心血管死亡,.,33,Antithrombotic TrialistsCollaboration: 抗血小板治療對(duì)血管事件的效果*

11、1,類別 % 比值下降 急性心肌梗死 急性腦卒中 先前的心肌梗死 先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作 其他高度危險(xiǎn) 冠狀動(dòng)脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰) 外周動(dòng)脈疾病(如間歇跛行) 22% 2 栓塞高度危險(xiǎn) (如房顫) 其他 (如糖尿病) 所有試驗(yàn) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 抗血小板更好 對(duì)照更好,.,34,高危病人抗血小板治療對(duì)血管事件的效果,治療 有數(shù)據(jù)的試驗(yàn)數(shù) 病人數(shù) % 比值比下降 所有試驗(yàn) 195 144,051 251 任何阿司匹林劑 64 59,395 231 潘生丁 15 5,430 161 抵克立得 42 5,430 321 氯吡格雷* 1 19,185 302,.,3

12、5,阿斯匹林抵抗,阿斯匹林抵抗的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)： 血小板聚集試驗(yàn) 10umol/LADP：血小板聚集率70% 5*10-3mg/ml花生四烯酸：血小板聚集率20% 阿斯匹林抵抗的相關(guān)因素： 年齡，性別 吸煙情況 Hb水平 缺血性心肌病， 高脂血癥 阿斯匹林的劑量,.,36,阿斯匹林抵抗,檢測(cè)方法 TXA2的代謝產(chǎn)物11-脫氫-TXB2 血小板聚集率 血小板功能儀（PAF-100）測(cè)定血小板聚集,.,37,阿斯匹林抵抗的機(jī)制,用藥劑量：尚不明確阿斯匹林抵抗與的確切關(guān)系劑量 COX-2的可能作用：阿斯匹林抑制COX-1/COX-2=170：1，炎癥情況下， COX-2表達(dá)增強(qiáng)10-20倍；花生四烯酸存

13、在跨細(xì)胞代謝，血小板以外的途徑 其他血小板活化途徑的可能作用： ASA不能阻斷脂氧化代謝途徑花生四烯酸 凝血酶，5-HT，ADP 剪切力-,.,38,血小板,血小板第4因子4 介導(dǎo)應(yīng)力抵抗的單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞俘獲,血小板源生長(zhǎng)因子 (PDGF)1 誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖,CD154 (CD40 配體)1,4 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能,RANTES2 影響巨噬細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞,血栓反應(yīng)蛋白1 與細(xì)胞表面受體相互作用,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-5 刺激平滑肌細(xì)胞生物合成,一氧化氮3 作用于單核細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,.,39,氯吡格雷:新型抗血小板藥物（新型ADP受體拮抗劑）,.,40,波立維和阿

14、司匹林的協(xié)同作用模式1,氯吡格雷,ADP,ADP,GPllb/llla (纖維蛋白原受體),阿司匹林,TXA,COX,膠原、凝血酶 TXA,激活,COX (環(huán)氧化酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素 A2),.,41,ASA聯(lián)合氯吡格雷對(duì)血栓形成的協(xié)同作用1,.,42,波立維 獨(dú)特的抗血小板制劑,.,43,血小板激活通道,血小板 纖維蛋白結(jié)合點(diǎn),凝血酶,ADP,血小板激活,纖維蛋白原,.,44,波立維阻斷ADP受體,血小板,波立維,ADP,ADP,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),纖維蛋白原,纖維蛋白原結(jié)合減少,通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程,.,45,波立維的藥理學(xué)

15、,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響 代謝: 快速和廣法的肝臟代謝 半衰期: 8小時(shí) (但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為710 天) 排泄: 5 天后 50%出現(xiàn)在尿中， 46%通過大便 標(biāo)準(zhǔn)劑量: 75 mg每天一次 負(fù)荷劑量300 mg 能快速起作用 3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果,.,46,波立維的藥理學(xué),波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用; 在同時(shí)服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持 當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意,.,47,氯吡格雷的劑量選擇: 75mg o.d.（氯吡格雷治療癥

16、狀性動(dòng)脈粥樣硬化病人的劑量反應(yīng)曲線（用 5M ADP誘導(dǎo)血小板凝聚抑制的穩(wěn)定狀態(tài)測(cè)定） (Boneu and Destelle 1996). C = 氯吡格雷; T = 噻氯匹定. ）,.,48,Antithrombotic Trialists Collaboration: 結(jié)論 (I),所有危險(xiǎn)病人都應(yīng)該考慮常規(guī)抗血小板治療 在廣泛的高危病人抗血小板治療降低嚴(yán)重血管事件: 急性腦卒中和急性心肌梗死 (MI) 先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死 冠狀動(dòng)脈疾病 (如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰) 外周動(dòng)脈疾病 (如間歇跛行) 栓塞高危 (如房顫) 其他高度危險(xiǎn)因素 (如糖尿病)1 抗血小板治療

17、應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期維持2,3,.,49,Antithrombotic Trialists Collaboration: 結(jié)論 (II),長(zhǎng)期使用低劑量阿司匹林 (75150 mg /天) 與較高劑量的阿司匹林一樣有效1 按照危險(xiǎn)性下降的標(biāo)準(zhǔn)，ADP受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2 在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個(gè)抗血小板藥物 (如氯吡格雷* 或者一種 GPIIb/IIa 拮抗劑)帶來(lái)額外的更多獲益1,.,50,非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療,CURE試驗(yàn)的結(jié)果提示：不論處理策略和治療計(jì)劃的差異，對(duì)所有適合的不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波性心肌梗死患者，均應(yīng)盡早開始

18、并長(zhǎng)期應(yīng)用波立維治療 在非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，無(wú)論是否介入治療，阿司匹林+波立維治療應(yīng)視為新的標(biāo)準(zhǔn)治療,.,51,血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑,是血小板最終被激活而聚集并結(jié)合纖維蛋白形成血栓的關(guān)鍵受體 制劑分類 阿昔單抗：?jiǎn)慰寺】贵w 12-24小時(shí) 整和素：肽類化合物 20-72小時(shí) 替羅非班：非肽類化合物 36-96小時(shí) 目前主張ACS患者準(zhǔn)備性PCI的應(yīng)在術(shù)前開始輸注GPIIb/IIIa受體拮抗劑，手術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用12-96小時(shí),.,52,抗凝治療 肝素,為不同長(zhǎng)度的硫酸粘多糖的異源混合物，為未分餾的肝素（UFH），分子量2000-15000 肝素與AT-III結(jié)合后

19、 增加抗凝血酶與Xa因子的親和力，降低Xa因子的活性 同時(shí)結(jié)合凝血酶（IIa），形成三聯(lián)復(fù)合物 抗凝血酶還可抑制因子IXa、XIa和XIIa 肝素具有抗Xa 和IIa活性的作用 匯總分析顯示：在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上用于ACS 可降低死亡和MI相對(duì)危險(xiǎn)23% 使用方法：5000IU iv，繼 而7000IU/h，aPTT1.52.5,.,53,抗凝治療 低分子肝素,為UFH通過化學(xué)分解或酶催化裂解等方法制成的分子量較小的肝素片段，4000-6000 抑制Xa/IIa活性之比為2 ：14 ：1，明顯高于普通肝素 4個(gè)大規(guī)模的臨床研究顯示： 對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射

20、在預(yù)防死亡、MI和再發(fā)心絞痛方面至少與UFH靜脈滴注療效相等或更加優(yōu)秀 不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，應(yīng)用方便,.,54,調(diào) 脂 治 療,調(diào)脂治療是血栓高危人群的重要治療手段 心梗二級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容 確立性冠心病 冠心病等危癥 啟動(dòng)降脂治療的一般標(biāo)準(zhǔn)：TC 190 mg/dl (4.9 mmol/l) 和或LDL-C 115 mg/d1 (2.97 mmol/1) HPS研究提示他汀治療應(yīng)擴(kuò)展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人 2004年新資料表明：the lower,the better HDL-C低的患者在LDL-C達(dá)標(biāo)后，應(yīng)考慮貝特類藥物,.,55,調(diào)脂治療的臨床試驗(yàn),4S,CARE LIPID

21、,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,冠心病高膽固醇水平,冠心病,無(wú)冠心病高膽固醇水平,無(wú)冠心病一般膽固醇水平低HDL膽固醇水平,基礎(chǔ) LDL,終點(diǎn) LDL,LDL 下降幅度 （%）,事件 %,188,139,150,192,150,122,94,112,142,115,35,32,25,26,23,34,23,24,31,35,.,56,調(diào)脂治療,在腦梗塞中的應(yīng)用 日益得到重視 在周圍血管病中的應(yīng)用 遠(yuǎn)不如在CHD中的應(yīng)用,.,57,周圍動(dòng)脈疾病,是全身血栓栓塞性疾病的主要征象 與MI、卒中、下肢功能受損和無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄危險(xiǎn)增加有關(guān) 癥狀：間歇性跛行、休息痛、組織壞死；但是多數(shù)病人癥狀不典型,.,58,周圍動(dòng)脈?。≒AD）,發(fā)病率高： 估計(jì) 55歲人群中16%，大多數(shù)為無(wú)癥狀性 65歲20%， 糖尿病人群中， 40歲為1/5 腿痛或高危因素 1/4 70歲 1/4 50歲并危險(xiǎn)因素者：