蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性防治1鄭榮生

1、,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性防治專(zhuān)家共識(shí) （2011 中國(guó)版）,蚌醫(yī)一附院 鄭榮生,蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟毒性臨床并不少見(jiàn) 北美一項(xiàng)包括100多個(gè)中心的研究表明，心肌病患者中約有15在兒童期或青春期接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物抗腫瘤治療。 文獻(xiàn)報(bào)道兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病完成蒽環(huán)類(lèi)藥物治療6年后心臟的異常的發(fā)生率為65。,治療實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類(lèi)藥物,柔紅霉素（DNR） 去甲氧柔紅霉素（IDA） 鹽酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素 脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素,蒽環(huán)類(lèi)藥物治療實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切,應(yīng)用廣泛。在

2、臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系. 但隨著劑量的增加，其不良反應(yīng)也愈加突出，尤其是心臟毒性的累積作用，限制了它的長(zhǎng)期使用。 蒽環(huán)類(lèi)藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且第1次使用就可能對(duì)心臟造成損傷。 早期監(jiān)測(cè)并早期預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要,迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測(cè)規(guī)范或防治指南。,阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,蒽環(huán)類(lèi)藥物的最大累積劑量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,蒽環(huán)類(lèi)

3、藥物心臟毒性分類(lèi),慢性,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性,急性,遲發(fā)性,發(fā)生在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)， 常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常， 極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭,發(fā)生在化療的1年內(nèi)， 表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰,發(fā)生在化療后數(shù)年， 表現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,危險(xiǎn)因素,累積劑量：是最顯著的危險(xiǎn)因素。慢性心臟毒性反應(yīng)發(fā)生于葸環(huán)類(lèi)藥物的累積劑量密切相關(guān)。無(wú)絕對(duì)的安全劑量. 年齡：對(duì)于累積使用劑量，年齡越小出現(xiàn)心臟毒性?xún)A向越大。有研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素劑量為550 mgm2時(shí)，兒童心衰發(fā)生率為6，成人為13。 性別：女性較男性患者更

4、易出現(xiàn)心臟毒性改變，可能與男女體內(nèi)藥物分布和代謝不同有關(guān)。由于女性單位體表面積脂肪含量較男性高，造成女性藥物清除率減低， 給藥速度：多數(shù)研究認(rèn)為延長(zhǎng)給藥時(shí)問(wèn)能夠減輕心臟毒性。 隨訪時(shí)間：延長(zhǎng)接受治療后患者的隨訪時(shí)間，能發(fā)現(xiàn)更多心臟毒性患者 其他危險(xiǎn)因素：同時(shí)放療以及聯(lián)合其他化療藥物,原有心臟病以及有心臟病遺傳傾向,蒽環(huán)類(lèi)藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān) 低劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物也可能引起心臟毒性 無(wú)絕對(duì)安全劑量,存在個(gè)體差異 蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn), 呈進(jìn)行性加重,且不可逆,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc

5、Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的機(jī)理,自由基,線粒體,蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥,游離態(tài)Fe3+,Fe3+,ATP、GTP生成 干擾Ca+轉(zhuǎn)運(yùn) 膜結(jié)構(gòu)改變 酶活性改變 ,機(jī)理復(fù)雜，尚未完全闡明： ATP、GTP生成 干擾Ca+轉(zhuǎn)運(yùn) 膜結(jié)構(gòu)改變 酶活性改變 ,自由基 線粒體損傷 ,蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機(jī)制是 形成含蒽環(huán)類(lèi)藥物三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的機(jī)理,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:

6、1039-1058.,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的診療概要,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性,診斷,檢測(cè),預(yù)防或減少,治療,1、心臟毒性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC） 2、心內(nèi)膜心肌活檢評(píng)分（EMB）,1、心電圖：常規(guī)檢測(cè)，特異性差 2、心肌酶譜：常規(guī)檢測(cè)，特異性差 3、超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測(cè)心衰，但對(duì)早期 的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測(cè)并不敏感 4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測(cè) 5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測(cè)早期蒽環(huán)心臟毒性 6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo),1、右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性 2、限制蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽 環(huán)

7、類(lèi)藥物可減少蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性,1、吸氧 2、對(duì)癥處理 3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗 劑（ARB）和-受體阻滯劑,藥物心臟毒性的診斷,藥物心臟毒性的定義,指其中的一項(xiàng)或多項(xiàng)： 1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功 能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低； 2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀； 3）CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速，或兩者 都有； 4）LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值55%，伴隨CHF的癥狀 或體征；或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值55%，未伴有癥 狀或體征。,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221

8、.,診 斷,現(xiàn)在國(guó)外多數(shù)臨床研究都是根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類(lèi)評(píng)估或不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC）進(jìn)行心臟毒性分級(jí)的評(píng)定。,J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120.,Annals of Oncology2006; 17: 614622.,NYHA 心功能分級(jí),美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）將心功能分為四級(jí) ： 級(jí)：體力活動(dòng)不受限，日常活動(dòng)不引起過(guò)度的乏力、呼吸困難或心 悸。即心功能代償期。 級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無(wú)癥狀，日?；顒?dòng)即可引起乏力、心 悸、呼吸困難或心絞痛。亦稱(chēng)度或輕度心衰。 級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，輕于日常的活動(dòng)即可

9、引起上 述癥狀。亦稱(chēng)度或中度心衰。 級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有充血性心衰或心絞痛癥狀， 任何體力活動(dòng)后加重。亦稱(chēng)度或重度心衰。,藥物心臟毒性的檢測(cè),心臟毒性的檢測(cè)方法,心內(nèi)膜心肌活檢 心電圖 超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF和FS等 心肌酶譜 心肌肌鈣蛋白T/I 心鈉肽/腦鈉肽,心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）,是公認(rèn)的評(píng)估蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。最可靠，但有創(chuàng) 蒽環(huán)心臟毒性病理學(xué)改變： 光鏡：心肌水腫，細(xì)胞消失，間質(zhì)纖維化， (局限廣泛）心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。 電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維 溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫 斷裂, 心肌細(xì)胞空泡化。,蒽環(huán)亞臨床心臟毒性

10、進(jìn)展結(jié)局,急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）,1,2,1：心肌纖維化，壞死； 2：心肌細(xì)胞空泡化,EMB分級(jí)（心肌病病理組織學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.,心電圖,接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者有04l可出現(xiàn)心電圖異常 最常見(jiàn)的是ST-T改變、竇性心動(dòng)過(guò)速、一過(guò)性房性期前收縮、室性期前收縮及QRS低電壓等。 最有價(jià)值的心電圖異常是QRS低電壓及明顯的ST-T改變。QRS電壓較原來(lái)降低13時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，否則易發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。 心電圖異常由于受到的影響因素太多，故特異性 不高,超聲心動(dòng)圖,超聲心動(dòng)圖是一種敏感的

11、非創(chuàng)傷性診斷技術(shù)，目前最常用的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法，已廣泛用于蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心肌毒性的早期診斷，但該方法特異性較差。 左室射血分?jǐn)?shù)是用于監(jiān)測(cè)左室收縮功能的常用指標(biāo)，過(guò)去認(rèn)為隨著蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量的增加，左室射血分?jǐn)?shù)下降。,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS）,最常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。 然而，LVEF常低估心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨床的心功能損傷。 因此，LVEF對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。 有研究顯示,舒張功能障礙是蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn),用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法.,Am J Clin

12、Pathol 2008;130:688-695,組織多普勒顯像,有研究顯示,舒張功能障礙是蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn), 用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法.反映心室舒張功能的指標(biāo)(如等容舒張時(shí)間、二尖瓣口血流速度)變化較左室射血分?jǐn)?shù)下降出現(xiàn)得更早。較常規(guī)超聲心動(dòng)圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化，且舒張功能變化早于收縮功能變化。 由于組織多普勒顯像技術(shù)是應(yīng)用多普勒原理，受呼吸運(yùn)動(dòng)、儀器增益的改變、心臟在心動(dòng)周期的整體運(yùn)動(dòng)、多普勒超聲束與心肌運(yùn)動(dòng)方向間夾角等諸多因素的影響，故存在一定局限性。,心肌背向散射積分參數(shù)測(cè)定 背向散射積分 可用于識(shí)別心肌缺血、心肌梗死

13、、左心室心肌肥厚及 心臟移植排斥反應(yīng)等。它是應(yīng)用超聲背向散射原 理，通過(guò)分析心肌背向散射信號(hào)的變化對(duì)心肌組織 結(jié)構(gòu)和物理學(xué)特性進(jìn)行垃化分析，無(wú)創(chuàng)性地評(píng)價(jià)心 肌細(xì)微結(jié)構(gòu)及其功能變化的方法。,cTn(心肌肌鈣蛋白) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/TnI即可監(jiān)測(cè)到阿霉素等蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,生化標(biāo)記物,BNP ( 腦鈉肽 ) 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。 研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療

14、期間BNP的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。,J Clin Oncol. 2001;19:27462753.,生化標(biāo)記物,ESMO關(guān)于化療心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建議: 抗腫瘤治療中定期監(jiān)測(cè)cTn1(化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后12、24、36、72小時(shí)和1個(gè)月)和BNP (化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72小時(shí))以降低心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)。,心臟毒性的治療,1、吸氧 2、對(duì)癥處理 3、心力衰竭病人需常規(guī)使用3類(lèi)藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和-受體阻滯劑,預(yù)后,蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟毒性一旦發(fā)生心力衰竭提示預(yù)后不良。 心功能一者2年內(nèi)死亡率超過(guò)50。 臨床治療只能延緩心肌病進(jìn)展，但

15、是不能使心肌病逆轉(zhuǎn)，最終需行心臟移植。,心臟毒性的預(yù)防,減少蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的策略 充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn) 調(diào)整用藥劑量和方案 每周低劑量及延長(zhǎng)持續(xù)滴注時(shí)間 采用其他劑型 聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD） 天然抗氧化劑 （GSH,VC+VE，輔酶Q10等） 鈣離子拮抗劑 （如維拉帕米） 加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能 右丙亞胺（DEX） 可有效預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性 目前已在美國(guó)、歐美等臨床上廣泛應(yīng)用,右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑,1995年，唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性保護(hù)劑。 1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入美國(guó)腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南。 2007年，美國(guó)FDA特

16、批DEX為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。 2010年，進(jìn)入老年腫瘤NCCN指南 2010年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南,右丙亞胺,右丙亞胺為鐵離子螯合劑,是一種真核DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶催化抑制劑，通過(guò)迅速和完全的結(jié)合高價(jià)鐵離子、亞鐵離子，甚至能從阿霉素與鐵的復(fù)合物中置換出鐵，并與阿霉素螯合，減少自由肇的形成發(fā)揮心肌保護(hù)作用。 右丙亞胺不僅是被證明了的蒽環(huán)類(lèi)化 療患者的心肌保護(hù)劑，而且還可以用來(lái)預(yù)防心肌損 害120】。右內(nèi)亞胺能降低臨床、咂臨床心臟毒性，fEi不 影晌化療的緩解率和總生存率引J。黃酮類(lèi)化合物 (如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有鐵螫合作 用、抗氧化作用和碳酰還原酶

17、抑制作用，能夠凋?qū)徎?阻止葸環(huán)類(lèi)抗乍素的心臟毒性22j。,自由基,線粒體,蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥,游離態(tài)Fe3+,Fe3+,右丙亞胺心臟保護(hù)機(jī)制,右丙亞胺,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis,7 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ), vitamin

18、 E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Dexrazoxane ( 9 studies; 1403 pts ). First six mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917,Dex的臨床試驗(yàn)-隨機(jī)試驗(yàn)meta分析,a:數(shù)據(jù)來(lái)自6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) b:數(shù)據(jù)來(lái)自6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) c:RR1.0表明得益于使用右丙亞胺 d:產(chǎn)生臨床亞臨床心衰 e:包括CR或PR f:RR1.0表明受益與使用右丙亞胺無(wú)關(guān) g:HR1.0表明不良事件更可能發(fā)生于未用右丙亞胺患者,HR風(fēng)險(xiǎn)率 NA沒(méi)有分析 RR相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性,Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024,Reduce the relative risk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-7