慢乙肝治療的替代終點及硬終點.pptx

1、,HBV治療的替代終點及硬終點,主要內(nèi)容,肝病的自然史 CHB的治療目標(biāo) 替代終點 臨床終點,HBV相關(guān)肝硬化的自然史,PengCY, et al.J Hepatol，2012:7: 44250,終點的定義,臨床終點 反映疾病的特征或變化 患者的感受、功能或存活率 替代終點 可替代臨床終點的生物指標(biāo) 在流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理或其它科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，來預(yù)測臨床獲益（或危害）,Biomarkers Definition Working Group -1998,慢乙肝治療的目標(biāo),Liaw YF. Clin Liver Dis 2013; 17: 41323,HBsAg清除是最接近于“治愈”的治療

2、終點，但是,傾向得分匹配隊列研究：NUCs治療慢乙肝的臨床結(jié)局,Kim GA, et al. Gut 2013;,50歲前實現(xiàn)HBsAg血清清除可降低HCC的累積風(fēng)險,Yuen MF, et al. Gastroenterology 2008; 135:11921199.,CHB患者在HBsAg清除前2年的HBsAg水平變化,LAM或ETV治療的5409例CHB患者，中位隨訪時間6年，共110例實現(xiàn)HBsAg清除(0.33% /年),Kim GA, et al. Gut 2013;,基線及ETV治療1年及2年后ALT、HBsAg和HBV DNA水平,Fung J, et al. Am J Ga

3、stroenterol 2011,3,377.4,vs. 2,316.5,vs. 1,903.0 IU / ml,respectively, P 0.001).,臨床相關(guān)終點如預(yù)防肝硬化、ESLD/HCC是評估治療不切合實際的目標(biāo),慢乙肝完全清除病毒的真正的 “治愈” 是一項不切合實際的治療目標(biāo) 治療的目的是預(yù)防疾病并發(fā)癥的發(fā)生 25%-35% 的在嬰幼兒時期感染HBV者將死于肝臟相關(guān)并發(fā)癥。 因此, 疾病進展為肝硬化及終末期肝病很常見，但卻不是必然, 且病變的進展是緩慢的，明顯癥狀的出現(xiàn)通常需要數(shù)年或數(shù)十年,Feld JJ, et al. HEPATOLOGY 2009;49:S96-S10

4、2.,CHB的替代終點,Feld JJ, et al. HEPATOLOGY 2009;49:S96-S102.,替代終點1：病毒學(xué)指標(biāo),關(guān)鍵臨床研究及Real-world臨床實踐研究均證實了NAs具有高的抗HBV效能,CHB抗病毒治療1年達(dá)到的病毒學(xué)終點（短期RCTs）,Dienstag JL.Hepatology 2009;49:s112-s121,REALM研究中國亞組：ETV顯著降低所有CHB患者的HBV DNA水平,Hou JL et al. J Viral Hepat, 2013; 20:81120.,TDF治療NA初治CHB的歐洲r(nóng)eal-life研究：病毒學(xué)應(yīng)答,Lampert

5、ico P, et al. Hepatology 2011; 54(Suppl 1): Abstract 1433.,替代終點2：組織學(xué)指標(biāo),長期NA治療改善肝臟組織學(xué),CHB患者抗病毒治療1年所達(dá)到的組織學(xué)終點（短期RCTs）,Dienstag JL.Hepatology 2009;49:s112-s121,ETV長期治療CHB獲得組織學(xué)改善（中位時間：5.6年,n=57）,Chang TT, et al. HEPATOLOGY2010;52:886-93,LdT5年治療結(jié)果：CHB患者肝臟炎癥及纖維化的逆轉(zhuǎn),Hou J, et al. EASL 2011 poster presentati

6、on.,98.2,3.5 15.8,50.9,29.8,1.8,0,20,40,60,100 80,120,Baseline (57 patients),Year 5 (57 patients),10-14,7-9 4-6,0-3,Pt #s,17,29,2 9,Pt #s,1,56,Knodell HAI Score (% pts),Ishak Score (% pts),Knodell HAI 評分總的改變 改善: 94.7% (54/57) 未改變: 3.5% (2/57) (BL score 0 or 1) 惡化: 1.8% (1/57) (BL score 1 to 3),Ishak

7、 評分總的改變 改善: 77.2% (44/57) 未改變: 15.8% (9/57) (BL score 2) 惡化: 7% (4/57) (BL score 2),TDF治療5年的組織學(xué)結(jié)果第5年，348/641(54%) 名患者進行組織學(xué)檢查,Maraellin P, et al. Lancet 2012, December 10 published online,Knodell 炎癥評分,Ishak纖維化評分,長期NA治療的纖維化進展,Liaw YF. Clin Liver Dis 2013; 17: 41323,臨床終點1：疾病進展,抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局,IFN誘

8、導(dǎo)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換降低肝硬化發(fā)生率,Liaw YF. Hepatol Int 2009,3:425433,早期實現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換與降低肝硬化進展相關(guān),Chu CM, et al. J. Viral Hepat. 2007;14(3):147-152.,實現(xiàn)HBeAg 轉(zhuǎn)換的年齡 (歲),病毒抑制顯著影響疾病進展,HBeAg陽性患者(n=651) ，LAM治療或安慰劑,Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531,抗病毒治療改善患者肝臟彈性超聲硬度值,Ji Dong, et al. 63re AASLD Meeting, Nov 9-13, 20

9、12, Boston, USA. Poster 368.,長期抗病毒治療可以顯著降低患者肝臟硬度值,韓國前瞻性研究，共121例納入研究，評估ETV治療前及治療3年后肝臟硬度值，基線時52.1%患者存在肝硬化 ETV治療3年后，患者肝臟硬度值顯著降低（較基線降低30%）,Kim MN, et al. APASL 2013 Abstract 970. Kim MN, et al. Liver Int. 2013 Oct 31. Epub ahead of print,HVPG, mmHg,基線,12個月,14.43.9,12.43.3,p=0.007,10,25 20 15,5 0,注：方框內(nèi)代表

10、四分位數(shù)范圍，下線為下四分位數(shù)，上線為上四分位數(shù),抗病毒治療顯著降低門脈高壓,19例肝硬化伴HVPG10mmHg患者，經(jīng)口服LAM治療，治療第12個月時，患者HVPG顯著降低 結(jié)論：在HBeAg陰性慢乙肝肝硬化患者，LAM抗病毒治療可降低HVPG，尤其在患者獲得病毒學(xué)抑制和生化緩解時.,ManolakopoulosS,et al.J Hepat.2009;51:468-74,研究,治療 (n/N),未治療/ 安慰劑 (n/N),相對危險度 95% CI,比重（%）,相對危險度 95% CI,年,01 Cirrhosis,2004 2005 2007 2010,Liaw, et al. Mats

11、umoto et al. Eun et al. Jong Ryul Eun. Et al Subtotal(95%CI),26/260 0/65 5/111 32/309 745,29/139 23/67 36/111 37/148 465,33.96 5.92 24.99 35.12 100.00,0.480.29, 0.78 0.020.00, 0.35 0.140.06, 0.34 0.410.27, 0.64 0.280.13, 0.58,Total events:63(Treatment),125(no treatment /placebo) Test for heterogenei

12、ty: Chi?=11.83， df=3(P=0.008),I?=74.6% Test for overall effect: Z=3.42 (P=0.06),0.001,0.01,0.1,1,10,100,1000,抗病毒治療可改善肝硬化患者的臨床結(jié)局,對6項研究（3644例患者）進行meta分析，其中有4項研究中報告了代償期肝硬化患者的數(shù)據(jù)。 研究顯示接受核苷(酸)類藥物治療的肝硬化患者，長期并發(fā)癥*發(fā)生率（8.5%，65/745）明顯低于未接受治療的患者（26.9%，125/465） (RR:0.28,95%CI: 0.13-0.58),ZhangQQ, et al. Long-term

13、 nucleos analogues therapy for adults with chronic hepatitis B reduces the risk of long-term complications:a meta-analysis.Virol J.2011;8:72,*長期并發(fā)癥定義為：CHB引起的死亡、HCC、或失代償期肝硬化,香港研究：ETV長期治療顯著降低肝硬化患者全因死亡及肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險,香港研究，ETV治療組共1446例CHB患者，平均隨訪36個月；對照組424例未治療患者，平均隨訪114個月 肝硬化患者中，與對照組相比，ETV治療顯著肝臟相關(guān)死亡（P0.001）及全因死亡風(fēng)險（P0.001）,WongGL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.,長期抗病毒治療代償期肝硬化患者生存率高,意大利研究，共納入418例初治慢乙肝患者，其中肝硬化患者164例，平均接受ETV治療52個月 其中83%患者為HBeAg陰性，平均隨訪53個月,Courtesy of Lampertico P, et al. 63rd AASLD meeting, Nov 9-13, Boston, USA. Poster 366.,關(guān)鍵點 盡管維持HBV DNA抑制與HBV清除關(guān)系不大，但卻可降低肝臟并發(fā)癥的發(fā)生率。初步數(shù)據(jù)