唐氏綜合征產(chǎn)前干預(yù)的思路與方法

1、唐氏綜合征產(chǎn)前預(yù)防思路與方法,季 星 上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心 2017年01月16日,1,.,1. 唐氏綜合征與唐氏篩查,2,.,唐氏綜合征,造成智力低下的首位已知原因 發(fā)病率1/700 全國(guó)每年新增患者2.3-2.5萬(wàn)人 無(wú)法治療 中重度智力低下 心臟畸形、甲低、聽(tīng)力障礙、視力障礙、白血病、早發(fā)性阿爾茨海默病,3,.,唐氏綜合征的染色體核型,4,.,21三體的發(fā)生原理,5,.,21三體的發(fā)生原理,6,.,唐氏綜合征發(fā)生的特點(diǎn),隨機(jī)性，與家族遺傳無(wú)關(guān) 發(fā)生率隨孕婦年齡增加而上升 35歲以上顯著上升 但是并沒(méi)有跳躍式的進(jìn)展,7,.,唐氏綜合征的產(chǎn)前診斷方

2、法,羊水染色體核型分析是診斷金標(biāo)準(zhǔn) 診斷率接近100% 羊水染色體核型分析的問(wèn)題 0.5%的穿刺流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 孕婦接受度低 醫(yī)療資源配備不足 羊水染色體在某些情況下檢測(cè)范圍不及無(wú)創(chuàng)DNA,8,.,唐氏篩查的引入,通過(guò)抽血實(shí)現(xiàn)的唐氏綜合征篩查方法 原理 檢測(cè)孕婦血清標(biāo)志物：AFP、uE3、HCG 必要信息：孕周、年齡、體重 通過(guò)公式計(jì)算胎兒患有唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn),9,.,高風(fēng)險(xiǎn)（篩查陽(yáng)性）,低風(fēng)險(xiǎn)（篩查陰性）,正常,正常,假陰性（漏診）,唐氏篩查的原理與問(wèn)題,10,.,唐氏篩查的優(yōu)勢(shì),易接受、易操作 價(jià)格便宜，適宜于基礎(chǔ)覆蓋 技術(shù)成熟，經(jīng)驗(yàn)豐富,11,.,唐氏篩查的問(wèn)題,大量不必要的羊膜腔穿刺 穿刺率

3、：約5%-8% 穿刺陽(yáng)性率：約1/100 無(wú)法避免漏檢 中孕期篩查漏檢率約為30%-40% 心理負(fù)擔(dān)與誤殺,12,.,2. 無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)技術(shù),13,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用背景,羊水,假陰性,假陽(yáng)性,易接受,準(zhǔn)確可靠,不易接受,唐篩,?,14,.,無(wú)創(chuàng)DNA技術(shù)的實(shí)現(xiàn)前提,孕婦血液中存在胎兒游離DNA Cell free DNA (cf-DNA) 短片段碎片化的游離DNA 胎盤(pán)為主要來(lái)源 濃度為3%-10% 二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展 高通量測(cè)序技術(shù)成本降低到可承受范圍 信息分析技術(shù)的跟進(jìn) 臨床數(shù)據(jù)積累,15,.,無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè),22,23,+22=44,+23=46,3 4 5 6 7 8

4、9 10,異常胎兒-正常胎兒=,16,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)的技術(shù)要點(diǎn),檢測(cè)范圍為基因組DNA 無(wú)創(chuàng)不區(qū)分母體背景和胎兒DNA，基于算法 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)整個(gè)基因組DNA，但深度很低（1） 無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)的實(shí)際檢測(cè)范圍 T21、T18、T13 X染色體數(shù)目異常 染色體結(jié)構(gòu)異常（微缺失微重復(fù)）,17,.,無(wú)創(chuàng)DNA技術(shù)的準(zhǔn)確性,檢出率： 21三體綜合征檢出率不低于95%，18三體綜合征檢出率不低于85%，13三體綜合征檢出率不低于70% T2198%，T1890% 假陽(yáng)性率： 21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的復(fù)合假陽(yáng)性率不高于0.5% 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值： 21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜

5、合征的復(fù)合陽(yáng)性預(yù)測(cè)值不低于50% T2198% X染色體數(shù)目異常：50%-60%,18,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)的發(fā)展和規(guī)范化,19,.,無(wú)創(chuàng)DNA技術(shù)的研究重點(diǎn),大人群樣本回訪 了解無(wú)創(chuàng)DNA對(duì)T21的實(shí)際檢出率 對(duì)其他染色體數(shù)目異常的判斷準(zhǔn)確性 X染色體 對(duì)染色體微缺失微重復(fù)的檢測(cè) 對(duì)單基因遺傳病的無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè),20,.,無(wú)創(chuàng)DNA是面向未來(lái)的產(chǎn)前篩查技術(shù),21,.,3. 唐氏綜合征的預(yù)防策略,22,.,技術(shù)定位,產(chǎn)前篩查技術(shù) 唐氏篩查 無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè) 產(chǎn)前診斷技術(shù) 胎兒染色體核型分析 絨毛膜穿刺、羊膜腔穿刺、臍血管穿刺,23,.,不同唐氏篩查方法的定義,中孕二聯(lián)：AFP+HCG 中孕三聯(lián)：A

6、FP+HCG+uE3 中孕四聯(lián)：AFP+HCG+uE3+Inhibin A 早孕血清：早孕PAPP-A+早孕HCG 早孕聯(lián)合：早孕PAPP-A+早孕HCG+NT 部分整合：早孕PAPP-A+中孕三聯(lián) 血清整合：早孕PAPP-A+中孕四聯(lián) 整合篩查：NT+血清整合篩查,24,.,5%假陽(yáng)性率時(shí)的檢出率,SURUSS對(duì)篩查方案的評(píng)價(jià),85-86%,25,.,不同篩查方法在1/380截?cái)嘀迪碌臋z出率,26,.,不同方法在70%檢出率時(shí)的假陽(yáng)性率,27,.,單項(xiàng)指標(biāo)篩查效果,28,.,無(wú)創(chuàng)DNA與唐氏篩查的比較,29,.,唐氏綜合征篩查的策略,假設(shè)：對(duì)10萬(wàn)名孕婦做篩查，唐氏綜合征發(fā)生率為1/700，

7、則共有約140名唐氏患兒；唐氏篩查按5%假陽(yáng)性率與70%檢出率；無(wú)創(chuàng)按98%檢出率與0.5%假陽(yáng)性率 方案1：唐氏篩查+羊水染色體 方案2：無(wú)創(chuàng)DNA+羊水染色體 方案3：唐氏篩查+高危孕婦做無(wú)創(chuàng)DNA+羊水染色體 方案4：唐氏篩查+高危孕婦做羊水染色體 / 臨界風(fēng)險(xiǎn)做無(wú)創(chuàng)DNA+羊水染色體 方案5：唐氏篩查+B超軟指標(biāo)綜合評(píng)定+無(wú)創(chuàng)DNA/羊水染色體,30,.,高危妊娠孕婦的選擇,高危孕婦應(yīng)選擇產(chǎn)前診斷 唐氏篩查高?；蛘哳A(yù)產(chǎn)期35歲孕婦 高危孕婦是否可以選擇無(wú)創(chuàng)DNA 唐篩高危和35歲以上均為無(wú)創(chuàng)DNA慎用指征 羊水染色體：診斷金標(biāo)準(zhǔn)，23條染色體數(shù)目異常 無(wú)創(chuàng)DNA：99%檢出率，可以檢測(cè)

8、微缺失微重復(fù) 將選擇權(quán)交給孕婦,31,.,唐氏綜合征產(chǎn)前預(yù)防策略總結(jié),35歲以下普通孕婦 一線方案：無(wú)創(chuàng)DNA 基本方案：唐氏篩查 唐氏篩查高危：無(wú)創(chuàng)DNA或者羊水染色體 唐氏篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)創(chuàng)DNA 唐氏篩查陰性+B超軟指標(biāo)：無(wú)創(chuàng)DNA 35歲以上孕婦 無(wú)創(chuàng)DNA或者羊水染色體,32,.,4. 臨床操作重點(diǎn)事項(xiàng),33,.,上海市唐氏綜合征篩查干預(yù)網(wǎng)絡(luò),中心與助產(chǎn)機(jī)構(gòu)掛鉤 分散采血，集中檢測(cè) 孕保系統(tǒng)添加唐氏篩查模塊 生化篩查：中孕四聯(lián)納入生育保險(xiǎn) 其他方法可由孕婦與醫(yī)療機(jī)構(gòu)自主選擇,34,.,產(chǎn)前診斷中心服務(wù)概況,建卡孕婦,唐氏篩查,無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè),產(chǎn)前診斷,35,.,唐氏干預(yù)手段,血清學(xué)

9、篩查： 中孕期三聯(lián)篩查 中孕期四聯(lián)篩查（年后開(kāi)展） 無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè) 羊膜腔穿刺產(chǎn)前診斷 羊水染色體核型分析 FISH快速檢測(cè) 產(chǎn)前基因診斷 羊水基因芯片檢測(cè) 流產(chǎn)物或引產(chǎn)物全基因組芯片檢測(cè),36,.,中孕期唐氏篩查注意事項(xiàng),對(duì)象：預(yù)產(chǎn)期不滿35周歲孕婦 孕周以BPD測(cè)算，抽血當(dāng)天孕周控制在相當(dāng)于BPD 30mm 48mm的范圍內(nèi) 真實(shí)出生日期、體重 血樣保存 室溫靜置30分鐘后4保存 全程保持4冷藏,37,.,唐氏篩查的主要風(fēng)險(xiǎn),假陰性風(fēng)險(xiǎn) 簽署并保存知情同意 在知情同意書(shū)上注明檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn) 假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn) 告知陽(yáng)性胎兒有問(wèn)題 提供后續(xù)的產(chǎn)前診斷手段,38,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)注意事項(xiàng),檢測(cè)孕周：12+

10、0-26+6周 建議在13-17周檢測(cè)，最佳為13-15周 不建議根據(jù)大畸形篩查結(jié)果來(lái)決定是否進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢測(cè) 檢測(cè)范圍：T21/T18/T13 只出具三條染色體數(shù)目異常報(bào)告 其他染色體結(jié)果會(huì)由中心根據(jù)情況來(lái)通知孕婦 雙胎與IVF 雙胎妊娠檢測(cè)準(zhǔn)確性下降 IVF植入雙胎，8周以后減胎的不能檢測(cè) IVF植入雙胎，8周前確認(rèn)只有一胎的把檢測(cè)孕周推后到17-18周 重抽血 無(wú)創(chuàng)存在2%左右的重抽血概率 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常，必須接受羊膜腔穿刺,39,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)適應(yīng)證,1）無(wú)創(chuàng)DNA技術(shù)作為一種高準(zhǔn)確度的篩查方法，適用于替代血清學(xué)篩查，作為一線篩查方法為一般孕婦提供針對(duì)21三體、18三體和13三體綜合

11、征的產(chǎn)前篩查。 2）血清學(xué)篩查、影像學(xué)檢查顯示為常見(jiàn)染色體非整倍體臨界風(fēng)險(xiǎn)（即 1/1000唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值1/270， 1/100018三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)值1/350）的孕婦。 3）有介入性產(chǎn)前診斷禁忌證者（先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、有出血傾向、感染未愈等）。 4）就診時(shí)，患者為孕 20+6周以上，錯(cuò)過(guò)血清學(xué)篩查最佳時(shí)間的孕婦。 5）影像學(xué)提示胎兒有B超軟指標(biāo)，但是影像學(xué)檢查未提示胎兒存在明確結(jié)構(gòu)畸形或者存在染色體結(jié)構(gòu)異常風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。,40,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)慎用證,1）早孕期或者中孕期血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦 必須簽署拒絕羊膜腔穿刺的醫(yī)學(xué)知情同意 2）預(yù)產(chǎn)期年齡35歲的孕婦。 必須簽署拒絕羊膜腔穿刺的醫(yī)學(xué)知情同意 3）重度肥胖的孕婦（BMI40）。 4）通過(guò)體外受精-胚胎移植（以下簡(jiǎn)稱 IVF-ET）方式 5）雙胎妊娠的孕婦。 6）醫(yī)生認(rèn)為可能影響結(jié)果的其他情況。,41,.,無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)禁用證,1）經(jīng)超聲核對(duì)孕周，篩查時(shí)孕周未滿12+0周。 2）染色體異常胎兒分娩史，夫婦