型糖尿病的口服藥治療PPT課件

1、.,1,2型糖尿病的口服降糖藥治療,.,2,健康者胰島素分泌特點,胰島素分泌為搏動式分泌 進餐后胰島素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平維持在一個較為嚴密的范圍內(nèi) 兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復至基礎(chǔ)狀態(tài) 餐時胰島素分泌對維持24小時血糖控制非常重要,.,3,第1時相：胰島素峰值高而尖銳,持續(xù)時間僅數(shù)分鐘 第2時相：胰島素曲線上升平緩，面積較大, 維持數(shù)小時,.,4,24小時胰島素分泌總量與健康者相似 胰島素分泌搏動小而不規(guī)則 缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答 餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不恢復到基礎(chǔ)狀態(tài) 對其它胰島素分泌促進劑反應(yīng)正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰

2、島素原分泌增加,2型糖尿病患者胰島素分泌特點,.,5,胰島素1相分泌從正常、大于正常，而逐漸轉(zhuǎn)向降低消失,.,6,胰島素分泌模式,800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康對照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰島素分泌速率(pmol/min),.,7,2 型糖尿病治療策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin

3、,單藥治療可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 繼續(xù),單藥治療不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制 繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素 補充治療不足以控制開始胰島素替代治療,.,8,口服降糖藥分類（OHA）,非磺脲類胰島素促分泌劑（苯甲酸衍生物） 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,.,9,各類口服降糖藥的作用部位,諾和龍(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉,二甲雙胍 胰島

4、素增敏劑,二甲雙胍 胰島素增敏劑,.,10,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑 非磺脲類藥物:瑞格列奈 磺脲類藥物:格列吡嗪 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物:二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,.,11,口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療： 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥性酸中毒 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,.,12,對口服降糖藥的要求（1）安全、有效（2）副作用?。?）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）無嚴重低血糖使用口服

5、降糖藥的注意要點（1）個體化（2）隨機性（3）選擇病人的合理性（4）告之病人口服降糖藥是非根治性,.,13,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,.,14,瑞格列奈（Repaglinide) -Novonorm(諾和龍)瑞格列奈的化學結(jié)構(gòu),化 學 名 稱 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,.,15,去極化,K,+,關(guān)閉

6、,ATP,ADP,瑞格列奈結(jié)合位點,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點,瑞格列奈 的結(jié)合位點,磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,.,16,瑞格列奈的作用機理,ATP敏 感 的 鉀 通 道,電 壓 依 賴 的 鈣 離 子 通 道,細 胞 膜,電 位,Ca,2+,ATP,胰 島 素,葡 萄 糖,依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道,代 謝,蛋 白 質(zhì) 合 成,胰 島 素 顆 粒,細 胞 核,鈉 離 子 通 道,氯 離 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,.,17,瑞格列奈藥代動力學,服 藥 后 時 間 (分 鐘 ),

7、0,100,200,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,.,18,其特點：快速起效 有效 快速代謝 控制整體血糖起效最快的口服降糖藥1h達最大血藥濃度半衰期1h,瑞格列奈的作用,.,19,瑞格列奈 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,.,20,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,各種藥物對HbA1c的影

8、響,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),.,21,瑞格列奈無腎毒性作用,此藥主要由肝臟CYP 3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用 歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥,.,22,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,.,23,磺脲類分類,第一代磺脲類 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺

9、丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代磺脲類 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代磺脲類 格列美脲 ( glimepiride ),.,24,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,.,25,磺脲類藥物作用機理,刺激胰島B細胞分泌胰島素 可與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca+通道，細胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌 外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,.,26,磺脲類藥物藥代動力學,.,27,格列本脲(G

10、libenclamide,優(yōu)降糖),1.作用強，降糖作用是D860的200倍，達美康的20倍。 2.作用時間長，口服后26小時達血漿高峰濃度，半壽期1016小時。因藥物與胰島細胞結(jié)合，緩慢釋放，作用時間可持續(xù)24小時，被稱為第二代SU中的長效制劑。 3.優(yōu)降糖吸收后主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無活性，并以代謝產(chǎn)物的形式從膽汁和腎臟排泄，二種途徑各占50%。腎功不全者長期服用可發(fā)生血中積蓄。,.,28,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖),注意事項 1、 因效果好、作用時間長，故易引起低血糖。低血糖多嚴重、頑固、難以糾正，特別是60歲以上的老年人。 2、從小劑量開始使用，逐漸加量。 3、當

11、使用優(yōu)降糖失效后，應(yīng)改用胰島素，若改用其它磺脲類不會更有效。 4、 預防微血管病變不如達美康，糾正脂代謝紊亂不如美吡達。,.,29,格列齊特(Gliclazide,達美康),1. 通過胰島素增加肌糖原合成酶活性和脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周組織對葡萄糖的攝取和儲存增加，從而減輕胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。 2. 達美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂質(zhì)過氧化物，減少血小板凝聚；改善血管壁中纖溶酶的活性，血液粘滯度降低，有效對抗微血栓形成，預防及延緩微血管并發(fā)癥的進程。 3. 有效降低甘油三脂、膽固醇和游離脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代謝紊亂，降低大血管病變危

12、險性。,.,30,格列喹酮(Gliquidone,糖適平),1優(yōu)點是藥物主要在肝膽系統(tǒng)排泄，僅5%從腎臟排泄。因此輕重度腎功能損害者也可服用。藥物在糖尿病腎病時幾乎100%從肝膽系統(tǒng)排出，而且長期使用可使尿蛋白減少，對已有腎動脈硬化，腎功能受損的老年患者尤為適用。 2糖適平作用平和，極少發(fā)生低血糖，即使發(fā)生低血糖程度也較輕。,.,31,格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達靈),短效 吸收迅速、完全； 為SU中速效、短效制劑； 降血糖作用較明顯，較少引起嚴重低血糖； 可促進餐后胰島素的快速釋放； 常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。,.,32,格列吡嗪控釋片(Glipizide XL

13、,瑞易寧),為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計的控釋制劑； 日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平； 不必餐前半小時服藥，每天早餐時服一次即可； 每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)； 可增加胰島素的敏感性； 對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。,.,33,新一代磺酰脲類（Glimepiride,亞美利）,與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快 血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可 臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明顯改善 僅有輕度低血糖反應(yīng),.,34,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起

14、的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害 可能的心血管不良反應(yīng)？-有爭論 UGDP認為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng),.,35,磺脲類藥物繼發(fā)性失效,磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。 該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為510；其原因是由于胰島B細胞功能持續(xù)衰退所致，還可能是體內(nèi)磺脲類受體的敏感性降低造成。 對繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案，在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎(chǔ)上加用其他作用原理不同的口服降糖藥，或于睡前加中效胰島素；另外，也可以完全用胰島素替代治療一段時間，使患者自身胰島B細胞休養(yǎng)一段時間，待

15、其功能恢復后依然有換用口服降糖藥的可能。,.,36,磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(1),糖尿病治療上的原因 病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥 飲食控制放松，進食量增多 體育鍛煉減少 磺脲藥劑量不足,磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為510,.,37,磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(2),病人出現(xiàn)如下夾雜情況： 同時發(fā)生其他疾病 發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮) 病人使用了可加重糖尿病的藥物： 抑制劑胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、噻唑類利尿劑、襻利尿劑、阻滯劑； 加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平,.,38,磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因

16、(3),高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島 素敏感性降低； 糖尿病本身的發(fā)展： 細胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵抗加重。,.,39,磺酰脲類安全性及副作用的處理,磺酰脲類主要副作用為低血糖 有關(guān)誘發(fā)因素如下： 進餐延遲 體力活動加劇，尤其二者兼有 藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖 低血糖一般不嚴重，進食大多可緩解 年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量 對老年人即可過量)可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡,.,40,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,.,41,二甲雙胍降血糖作用機理 (Metformin 降糖片 美

17、迪康 迪化糖錠 格華止),增強機體對胰島素的敏感性； 加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝取； 抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出； 減少腸道葡萄糖吸收； 不刺激胰島素分泌； 增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）； 單獨應(yīng)用不引起低血糖。,.,42,二甲雙胍治療效果,減輕空腹及餐后高血糖； 降低HbA1c(12)； 與磺脲類效果相近； 降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯； 稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高 HDL膽固醇； 不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。,.,43,二甲雙胍副作用,最常見的為消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食； 最重要的為乳酸性酸

18、中毒 腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。,.,44,雙胍類藥物的藥代動力學,攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為12小時 半衰期為48小時 從腎臟中清除,.,45,二甲雙胍用藥方法,開始時用小劑量，每次250mg 日服23次，餐中服 告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)， 經(jīng)一段時間有可能減輕、消失； 按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度； 老年人減量。,.,46,二甲雙胍禁忌癥,對此藥呈過敏反應(yīng)； 腎功能減退，血清肌酐1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向； 妊娠。,.,47,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙 胍 類 胰 島

19、素 增 敏 劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,.,48,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD),環(huán)格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 羅格列酮 (rosiglitazone),.,49,噻唑烷二酮的化學結(jié)構(gòu),.,50,噻唑烷二酮類的作用機理(1),高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體 ) PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝臟、脂肪和肌肉組織

20、中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,.,51,噻唑烷二酮類的作用機理(1),降血糖作用機理： 減輕外周組織對胰島素的抵抗； 減少肝中糖異生作用； 激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體) PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖 脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄； 促進外周組織胰島素引起CLUT4介導的葡 萄糖攝取。,.,52,噻唑烷二酮類的作用機理,.,53,激活 PPAR 增強胰島素作用及使血糖正常的過程,.,54,噻唑

21、烷二酮類的作用機理(2),促進外周組織胰島素引起GLUT-1 和GLUT-4 介導的葡萄糖攝取,.,55,羅格列酮增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,de novo 合成,胰島素,羅格列酮顯著延長GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表達,轉(zhuǎn)位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,.,56,噻唑烷二酮類的作用機理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子，減少胰島素抵抗。 減少肝中糖異生作用,.,57,TZD的代謝與排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Packa

22、ge Insert.,兩者均能被廣泛的代謝,85%,23%,經(jīng)糞便排泄,64%,3%,經(jīng)尿液排泄,曲格列酮 羅格列酮,.,58,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮每天4-8 mg (每天1-2次),Rosiglitazone package insert,處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,.,59,羅格列酮的適應(yīng)癥及效果,治療2型糖尿病，單獨應(yīng)用或與磺脲類、胰島素合用； 降低空腹及餐后血糖； 單獨應(yīng)用可降低HbA1c約1，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多。,.,60,羅格列酮用藥方法,此藥清除半衰期約為3.64-3.78小時. 劑量:臨床試驗常用劑量:2-8mg/天 途徑:口服 次

23、數(shù):每日1或2次,.,61,噻唑烷二酮類 藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉，上呼吸道感染 使用曲格列酮患者可有肝損害，甚至致命。 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水腫 可引起貧血和紅細胞減少,.,62,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,.,63,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,-糖苷酶是一族小腸粘膜結(jié)合酶，參與碳水化合物的消化吸收，-糖苷酶抑制劑通過抑制-糖苷酶產(chǎn)生作用。 單糖如葡萄糖和果糖，可直接從小腸吸收。雙糖如蔗糖，多糖如淀粉，必須先分解為單糖才能吸收，這一消化過程由-糖苷酶來完成。,.

24、,64,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,正常情況下進食碳水化合物后，消化吸收在小腸前段迅速發(fā)生，不涉及小腸后段（回腸）。結(jié)果餐后血糖迅速升高，對糖尿病患者造成不良后果。 該類藥物抑制-糖苷酶，影響多糖或雙糖轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?，延緩葡萄糖在腸道的吸收。用藥后吸收大部分發(fā)生在回腸，餐后血糖升高不明顯，也避免了餐后高胰島素血癥。 藥物不影響口服葡萄糖的吸收。,.,65,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,.,66,-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動力學 達峰時間：11.5小時 半衰期：2.7-9.6小時 片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,.,67,適 應(yīng) 癥,該類藥物的適應(yīng)癥很廣： 單獨或與雙胍類同用于肥

25、胖的2型糖尿病患者； 與磺脲類或與磺脲類、雙胍類聯(lián)合用于僅用磺脲類血糖控制不理想的2型糖尿病患者； 與胰島素合用于1型和2型需用胰島素者，不僅可減少胰島素用量還有助于減輕餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。,.,68,阿卡波糖的副作用,主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉,.,69,阿卡波糖治療效果,可顯著降低餐后高血糖； 空腹血糖亦可有輕度降低； HbA1c降低約1，與磺脲類合用HbA1c可降低約2； 不增高血清胰島素，反而使其稍降低； 不增加體重，少數(shù)病人體重可下降； 單獨應(yīng)用不引起低血糖； 與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖， 如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。,.,70