循環(huán)系統(tǒng)藥物PPT參考課件.ppt

1、第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory system agents,1,心血管活動的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學(xué)遞質(zhì)作用于相應(yīng)受體） 內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子 酶 離子通道（心肌細(xì)胞膜上的一類糖蛋白）,2,作用靶點(diǎn),受體： 、Ang等 離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,3,特點(diǎn),種類繁多且更替快 作用機(jī)制復(fù)雜 作用靶點(diǎn)多 新型作用機(jī)制藥物不斷出現(xiàn) 涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)，較復(fù)雜,4,按藥效分類,抗心絞痛藥 抗高血壓藥 抗心律失常藥 強(qiáng)心藥 抗血栓藥 調(diào)血脂藥 止血藥 ,5,按作用機(jī)制分類,作用于受體（、Ang等）藥物 作用于離子通道（鈣、

2、鈉、鉀、氯 等） 藥物 酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,6,按藥效和作用機(jī)制分類,第一節(jié) 受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） 第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受 體拮抗劑（高血壓、心衰） 第五節(jié) NO供體藥物（心絞痛、心衰） 第六節(jié) 強(qiáng)心藥 第七節(jié) 調(diào)血脂藥 第八節(jié) 抗血栓藥 第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物,7,器官可同時存在不同亞型,心房 1：2 為5：1 人的肺組織 1：2 為3：7,-受體的分布,1 心臟 收縮 2 血管和支氣管平滑肌 舒張,第一節(jié)

3、-受體阻滯劑,-adrenergic block agents,應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛,8,b-受體阻滯劑分類,非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾 選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾 非典型的b受體阻滯劑：對、都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛,9,一、非選擇性b-受體阻滯劑,特點(diǎn)：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用 代表藥物：鹽酸普萘洛爾,10,發(fā)現(xiàn)過程,1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有和兩種亞型 20世紀(jì)50年代中期Black提出對冠心病治療新思路 1

4、9561957年Black開始尋找和研究受體阻滯劑 3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強(qiáng),11,1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾。無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向 進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾。無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向 1964年正式用于臨床,12,結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物,優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用 艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 氟司洛爾，半衰期7min，作用強(qiáng)于艾司洛爾1050倍,引入易水解基團(tuán),軟藥,13,結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）

5、,吲哚洛爾Pindolol 每周只需服12次,波吲洛爾opindolol 可產(chǎn)生96h作用,納多洛爾Nadolol 每日只需服一次,普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼,前藥化,前藥化,14,非選擇性受體阻滯劑的缺點(diǎn),用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣 會延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù) 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制,15,二、選擇性1受體阻滯劑,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物,主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物,4-醚取代,阿替洛爾,美托洛爾,16,三、非典型b受體阻滯劑,單純-受體阻滯劑因血液動力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙及 在治療高血壓時產(chǎn)

6、生相互拮抗 同時具1和受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用 設(shè)計(jì)了使同一分子兼具1和受體阻滯作用的藥物 用于重癥高血壓和充血性心衰 代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾,17,拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn),18,拉貝洛爾光活體與藥理作用,R R體：有阻滯作用 稱為地來洛爾（Dilevalol）,有旋光性，-30.6 S R體：有1阻滯作用 S S異構(gòu)體和R S異構(gòu)體無活性 藥用（）,19,b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系,芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結(jié)構(gòu),20,鹽酸普萘洛爾 Propranolol Hydrochloride,1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽, SR 藥用為外消旋體,S構(gòu)型 （左旋體）,21

7、,理化性質(zhì),對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定 在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解 水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀,22,體內(nèi)代謝,體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸,23,合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）,24,合成路線,25,內(nèi)容小結(jié),臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛） 分類及代表藥 各類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn) 簡單構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)型 重點(diǎn)藥物：鹽酸普萘洛爾（結(jié)構(gòu)、命名、合成）,26,第二節(jié) 鈣通道阻滯劑,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播

8、 許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo) 出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病 成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo),27,離子通道（Ion Channel)的生物學(xué)特性,是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子 通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復(fù)合體 通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號的生理功能。,28,離子通道示意圖,29,離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀,鈣離子通道 鈉離子通道 鉀離子通道 氯離子通道 鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟,30

9、,鈣離子與鈣通道阻滯劑,Ca+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì) 胞內(nèi)Ca+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng) 鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca+由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度。 存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān) L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑,31,鈣通道阻滯劑類藥物的分類,1. 選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類: 硝苯地平 苯烷胺類: 維拉帕米 苯并硫氮卓類: 地爾硫卓 2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明,32,一、硝苯地平 nifedipine,二氫吡啶 類化合物,33,化學(xué)名,

10、1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,34,理化性質(zhì),光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物,35,體內(nèi)代謝,口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值 有效作用時間持續(xù)12h 經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性,36,代謝途徑,37,臨床用途,擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟 適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛） 也用于重癥高血壓 心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等 可與-受體

11、阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無抗心律失常作用。,38,合成,對稱結(jié)構(gòu),Hantzsch反應(yīng),39,同類藥物,尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥 尼群地平（Nitrendipine):血管擴(kuò)張型抗高血壓藥,40,二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu),X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直 吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳,41,二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系,42,二氫吡啶類藥物的研究方向,更高的血管選擇性 針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量 如冠狀血管，腦血管 減少迅速降壓和交感激活的副作用 改善增強(qiáng)其抗動脈粥樣硬化作用,43,進(jìn)展：激活開放鈣通道的二氫吡啶

12、類化合物,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用 誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力,44,光學(xué)異構(gòu)體的作用不同,BayK8644和PN202791 S-體 鈣通道的激活劑 R-體 阻滯劑 其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象 如苯烷胺類、苯并硫氮卓類,45,屬苯烷胺類化合物 通過N原子連接兩個烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。,鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride,46,化學(xué)名,-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-異丙基苯乙腈鹽酸鹽,47,理化性質(zhì),化學(xué)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化

13、學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變 其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%,48,體內(nèi)代謝,口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20% 主要代謝產(chǎn)物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性 O-去甲基成為無活性代謝物 半衰期為48h。 人體內(nèi)代謝物與動物體內(nèi)代謝物相似。,49,代謝產(chǎn)物,N-去甲基,N-去烷基,O-去烷基,50,應(yīng)用特點(diǎn),陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。 能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防 抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用,51,二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydro

14、chloride,苯并硫氮卓類 手性藥物，用其順式-（）異構(gòu)體 高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病,52,非選擇性鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類 選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等 普尼拉明類 擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等 表4-3,53,內(nèi)容小結(jié),鈣通道阻滯劑的作用 鈣通道阻滯劑的分類及代表藥 二氫吡啶類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、構(gòu)效關(guān)系 重點(diǎn)藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓,54,第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑,Sodium and Potassium Channels Blockers,55,一、鈉通道阻滯劑,抑制Na+內(nèi)流,作用：1）提高膜興奮的閾值 2）延長不應(yīng)期,又稱

15、膜穩(wěn)定劑 （Membrane-Depressen Drugs）,主要用于抗心律失常,屬Vaughan Williams抗心律失常藥分類中的 類抗心律失常藥,56,57,鈉通道阻滯劑分類,Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如奎尼丁，普魯卡因胺 Ib類：對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對浦肯野纖維起作用，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律 Ic類：抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如普羅帕酮，醋酸氟卡尼,58,（一）硫酸奎尼丁

16、Quinidine Sulfate,從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿,59,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成 通過羥甲基相連 兩個取代基 4個手性碳（3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體,60,非對映異構(gòu)體 差向異構(gòu)體 旋光方向相反,光學(xué)異構(gòu)體 幾何異構(gòu)體 同分異構(gòu)體,61,理化性質(zhì),堿性：二元堿，N1N1 綠奎寧反應(yīng) 本品水溶液 翠綠色 靈敏，120000 的稀溶液仍呈顯著的綠色 呈不同的鹽 硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑、缺點(diǎn)）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑、優(yōu)點(diǎn)） 含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍(lán)色熒光,62,體內(nèi)代謝,63,臨床應(yīng)用,心房纖顫 陣發(fā)性心動過速 心房撲動,64,同類藥

17、物,65,（二）鹽酸美西律 Mexiletine Hydrochloride,原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用 用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術(shù)所引起者）,66,（三）鹽酸普羅帕酮 Propafenone Hydrochloride,77年在德國用于臨床，79年我國試制成功 膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥,1，3二苯基取代的丙酮衍生物,67,二、鉀通道阻滯劑,廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型 鉀通道抑制劑很多 無機(jī)物Cs+（銫）、Ba+阻滯鉀通道后，能致人死亡 動物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒,68,

18、心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用,屬電壓敏感性鉀通道 心肌細(xì)胞復(fù)極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位 被阻滯時， K+外流減慢，動作電位時程延長,69,鉀通道阻滯劑的作用,延長動作電位時程藥（復(fù)極化抑制藥） 屬Vaughan Williams抗心律失常藥分類中的類抗心律失常藥,代表藥物,鹽酸胺碘酮、胺碘達(dá)隆、乙胺碘呋酮,70,1960s，臨床上用于治療心絞痛 發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用 對鈉、鈣通道有一定阻滯作用 對、受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床 具有廣譜抗心律失常作用 可用于其它藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常,（一）鹽酸胺碘酮,71,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2

19、-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽,化學(xué)命名,72,理化性質(zhì),穩(wěn)定性 其固體避光保存，3年不會分解 其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好,碘分解 加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣,73,羰基鑒別反應(yīng) 加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀,74,吸收與代謝特點(diǎn),口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期長達(dá)9.3344天 分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi) 主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。 （Deethylamiodarone）。,75,臨床用途及主要副作用,廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴(yán)重心律失常。 久用

20、可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。,76,抗心率失常藥的分類,vaughan williams 對抗心律失常藥的分類 I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，Ic II類：-受體拮抗劑 III類：延長動作電位時程藥物 IV類：鈣拮抗劑,77,鈉通道阻斷劑 鉀通道阻斷劑 鈣通道阻斷劑,作用于離子通道的藥物,78,學(xué)習(xí)要求,重點(diǎn)藥物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮 各類鈉通道阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn),79,第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang

21、 II) Receptor Antagonists,80,調(diào)控血壓的兩大系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng),81,抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理,緊張,腦,神經(jīng)節(jié),腎臟,心輸出量增加,血流量增加,血管收縮,腎素,血管緊張素I,血管緊張素II,醛固酮,增大血容積,高血壓,外周阻力增加,82,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）,促進(jìn)緩激肽降解 促進(jìn)Ang酶解 為Ang,肝臟分泌 453個氨基酸,十肽,八肽,83,血管緊張素II (Ang)及其生理作用,8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯 強(qiáng)烈收縮外周小動脈 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量 升壓作用很強(qiáng) 升壓效力比NA強(qiáng)4050倍 在

22、10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用,84,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 代表藥：卡托普利,發(fā)現(xiàn)過程 化學(xué)命名 理化性質(zhì) 合成路線 同類藥物,85,卡托普利的發(fā)現(xiàn),1971年從巴西毒蛇的蛇毒 分離純化出九肽替普羅肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽口服無效,86,有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn),谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 ,87,受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā),1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果 活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷 將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去 L-芐基

23、琥珀酸為酶抑制劑,88,合成琥珀酰脯氨酸,對ACE有特異性抑制作用 作用很弱,89,研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系,合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu) D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍,90,底/產(chǎn)物與ACE假想的結(jié)合方式,91,進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造-巰基的引入,該酶有Zn2+ 用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH 巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍 D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利） 活性超過替普羅肽,92,卡托普利 Captopril,開博通 巰甲丙脯酸,93,化學(xué)名,1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,94,與ACE相互

24、作用,95,理化性質(zhì),為手性藥物，有旋光性。 25D-127.8（無水乙醇） 具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同pH值時，巰基紫外吸收向高波長移動值來確定的,96,化學(xué)穩(wěn)定性,結(jié)晶固體穩(wěn)定性高 在5、33、50下貯存6個月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解 水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物 在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解 氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響 當(dāng)pH3.5、濃度較高時，其水溶液較為穩(wěn)定 過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用,97,體內(nèi)代謝,口服后約50以

25、原型藥經(jīng)腎排出 代謝失活 小部分在肝進(jìn)行甲基化 大部分在血中氧化為二硫化物 次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài) 在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因,98,臨床用途及不良反應(yīng),第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市 用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等 -SH引起的不良反應(yīng) 用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高 味覺喪失、蛋白尿的副作用,99,合成,100,同類藥物依那普利Enalapril,用-羧基苯丙胺代替巰基 引入第二個羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞 成為前

26、藥，為長效抗高血壓藥 藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市,馬來酸依那普利,101,同類藥物福辛普利Fosinpril,引入次膦酸基，也能與ACE的Zn+結(jié)合 體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄,102,二、血管緊張素II受體拮抗劑,氯沙坦 Losartan,103,發(fā)現(xiàn),1970s初得到 沙拉新（8肽） 對受體選擇性差 有部分激動作用 未能用于臨床,天-精-纈-酪-異-組-脯-苯,Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙,Saralasin,Ang,104,1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物 在體外能拮抗血管緊張素II的受體 作用很弱 有較好的選擇性,105,88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)

27、構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體 合成系列該類化合物供篩選 找到可口服選擇性高的氯沙坦 氯沙坦鉀95年首次在美國上市,106,洛沙坦結(jié)構(gòu)特征,107,化學(xué)名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,108,代謝及作用特點(diǎn),降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓 不引起干咳 代謝物也有抗高血壓活性,109,其它Ang受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）,均是98年上市,110,內(nèi)容小結(jié),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑的作用機(jī)制 重點(diǎn)藥物：卡托普利，氯沙坦,111,第五節(jié) NO供體藥物,NO Donor Drugs,

28、112,提供NO分子 是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物 主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類 作用：擴(kuò)張血管,NO供體藥物,113,NO生物功能的發(fā)現(xiàn),在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子 80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子 活性很強(qiáng)，能有效地?cái)U(kuò)張血管降低血壓 又稱血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）,114,NO生理作用的研究,18000篇論文研究NO 92年NO被Science選為當(dāng)年明星分子 美國藥理學(xué)家Ignarro L.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎,115,98年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎科學(xué)家,116,NO倍受重視的原因,作用的廣泛性（心血管、免

29、疫、神經(jīng)系統(tǒng)） 第一個氣體信使分子，對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用 NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價(jià)值,117,內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機(jī)制,血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（NOS) 將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸 松弛血管平滑肌擴(kuò)張血管,118,NO供體藥作用機(jī)制,在一定條件下釋放得到外源性NO分子 為治療心絞痛的主要藥物,與細(xì)胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解,119,分類,硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油 非硝酸酯類：嗎多明,120,用于治療心絞痛已有百多年歷史 早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床 需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用,一、硝酸酯及亞硝酸酯類Nitrates and

30、nitrites,121,常用藥物,122,123,作用特點(diǎn),124,作用機(jī)制,硝酸酯類,硝酸酯受體 （SH）,（血管內(nèi)皮細(xì)胞和 血管平滑肌細(xì)胞）,S-亞硝基化合物,血管平滑肌松弛,硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。 給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性， 如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,NO,125,硝酸甘油,Nitroglycerin 屬有機(jī)硝酸酯類,126,化學(xué)名,1，2，3-丙三醇三硝酸酯 （1,2,3-Propanetriol trinitrate）,127,理化性質(zhì),帶甜味的油狀液體bp.145 有揮發(fā)性導(dǎo)致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀 在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定 加熱或強(qiáng)烈碰撞

31、會爆炸,128,堿性下迅速水解為醇、烯或醛,129,鑒別反應(yīng),加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體,130,吸收與體內(nèi)代謝,吸收快，起效快（舌下給藥2min起效） 在體內(nèi)逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等,131,臨床應(yīng)用,經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥，主要用于心絞痛 吸收起效快 可能引起偏頭痛 耐受性,132,二、非硝酸酯類藥物,嗎多明 Molsidomine 1,2,3-惡二唑的衍生物 需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子,133,硝普鈉 Sodium Nitroprusside 為絡(luò)合物，易水解釋放出NO分子 強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速，

32、5min起效,134,抗心絞痛藥 Antianginal drugs,硝酸酯及亞硝酸酯類 Nitrates and nitrites 鈣拮抗劑 Calcium antagonists -受體阻斷劑 -Blockers,135,內(nèi)容小結(jié),NO的作用 NO供體藥作用機(jī)制 NO供體藥的分類及代表藥 硝酸甘油,136,第六節(jié) 強(qiáng)心藥,Cardiac Agents,137,強(qiáng)心藥,亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力 臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF） 研究開發(fā)較困難 有多種疾病可造成心力衰竭 病理過程尚未完全闡明,138,強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類

33、,特點(diǎn)：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大,作用機(jī)制各不相同 分類： 硝酸酯類 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 鈣敏化藥 磷酸二酯酶抑制劑 多巴胺類 非特異性受體激動劑 強(qiáng)心甙類,139,強(qiáng)心甙類藥物的發(fā)現(xiàn),2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心衰 1785年 W. Withering正式報(bào)道 洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用 1814年F.L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對心臟和血管有直接作用 19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等,140,由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心

34、甙 20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動 20年代才發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物 50年代發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞膜Na/K-ATP酶有抑制作用 60年代闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制,141,地高辛 Digoxin,狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙 是強(qiáng)心甙類藥物的典型代表,從毛花洋地黃的葉中提取得到,142,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),強(qiáng)心甾烯,五元不飽和內(nèi)酯環(huán),順式稠合,反式稠合,B,-D-洋地黃毒糖,A,D,C,1，4糖甙,143,糖基部分的結(jié)構(gòu),糖基由三個D洋地黃毒糖組成,144,強(qiáng)心甾烯及蟾蜍二烯,強(qiáng)心甾烯類,蟾蜍二烯類,145,作用機(jī)制,抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進(jìn)

35、Na+-Ca2+交換，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+，心肌收縮力增強(qiáng),146,臨床應(yīng)用及其安全性,主要用于各種充血性心衰 安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近 使用時需加強(qiáng)血藥濃度檢測 中毒時會引起各種心律失常 中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv) 臨床仍以天然強(qiáng)心甙類為主,147,其它強(qiáng)心甙類藥物,148,其它類型強(qiáng)心藥,磷酸二酯酶抑制劑,多巴胺非特異性受體激動劑,鈣敏化藥,含手性碳，l異構(gòu)體大于d異構(gòu)體,149,內(nèi)容小結(jié),強(qiáng)心藥分類及作用機(jī)制 強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特征 地高辛（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、缺點(diǎn)）,150,第七節(jié) 調(diào)血脂藥,Lipid Regulators,151,血脂(Blood-Lipid),血脂是血液

36、中所含有的脂質(zhì)成分的總稱 如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯 血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動。總膽固醇（TC）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。 各種血脂需有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常,152,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(Chylomicron CM) 極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋

37、白（High Density Lipoprotein HDL),153,高脂血癥 是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。,（1）總膽固醇200mgdl 或低密度脂蛋白膽固醇120mgdl （2）血清甘油三酯150mgdl （3）高密度脂蛋白膽固醇35mgdl,154,高血脂的原因,過度攝取或脂質(zhì)代謝失常 有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長期吸煙、酗酒者、習(xí)慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易激動、精神處于高度緊張狀態(tài)者。 肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥。,155,高血壓與

38、血脂轉(zhuǎn)運(yùn),156,心腦血管病的主要病理基礎(chǔ) 冠心?。òㄐ募」Ｈ?、心絞痛及猝死） 腦梗塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病,高血脂的危害,157,高血脂與動脈粥樣硬化,158,調(diào)血脂藥的分類,羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類,159,一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物,160

39、,羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位,161,162,1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇,163,因美伐他汀結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究 西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物美伐他汀甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究 不到20年的時間，西方各國共計(jì)開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥 默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物 Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的,164,165,166,三部

40、分組成內(nèi)酯環(huán)氫化萘環(huán)中間鏈,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),活性必需1位通常連有酯基乙撐基或乙烯撐基,167,多數(shù)為前體藥物,作用特點(diǎn),少數(shù)藥物直接使用-羥基酸結(jié)構(gòu)， 如普伐他汀,內(nèi)酯形式更易到達(dá)作用部位,168,結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物,內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物 水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少,洛伐他汀,169,體內(nèi)活化,Lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物 成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑 Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物,170,代謝,171,應(yīng)用,能降低血液中的總膽固醇含量 也能降低LDL、VLDL水平，并能提高

41、血漿中的HDL水平 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化,172,辛伐他汀,Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍,173,普伐他汀,Pravastatin Mevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽 半合成品 適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥,174,阿托伐他汀,Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其鈣鹽 輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首 首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥,175,他汀類

42、藥物的不良反應(yīng),產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥 )的危險(xiǎn)會增加 拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān) 01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑,176,他汀類藥物的發(fā)展方向,化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 異構(gòu)體多，合成不易 開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑,177,二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物,苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類,178,一）苯氧基烷酸類,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料 以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成

43、，以達(dá)到降低膽固醇的目的 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱,179,62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）氯貝丁酯，降TG 70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實(shí)其降TG作用雖可靠，但不良反應(yīng)較多 長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 現(xiàn)臨床已比較少用,180,181,插入苯環(huán)，作用增強(qiáng)。如：,182,普拉貝脲 -Plafibride,氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物 是前體藥物 降血脂作用比氯貝丁酯強(qiáng)，體內(nèi)分解出的嗎啉甲基脲還具有抑制血小板聚集作用。,183,吉非貝齊-Gemfibrozil,非鹵代的

44、苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL,184,化學(xué)名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非羅齊 白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.6163。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。,185,合成,186,二）煙酸類,煙酸Nicotinic acid (VB5 或 維生素PP) 55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用與其維生素作用無關(guān) 羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）,187,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥） 煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）,188,1、

45、不飽和脂肪酸類調(diào)血酯藥,三）其他類,189,2、陰離子交換樹脂類調(diào)血脂藥,吸附腸內(nèi)膽酸，加速膽固醇分解排泄 降膽敏（降脂樹脂1號，Cholestyramine） 降膽寧（降脂樹脂2號，Colestipol） 降膽葡胺（降脂樹脂3號，DEAE Sephadex）,190,3、右旋甲狀腺素,天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時升高基礎(chǔ)代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利 右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇 對體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致,191,學(xué)習(xí)要求,調(diào)血脂藥的分類和機(jī)制 羥甲戊二酰輔酶A

46、還原酶抑制劑類 苯氧基烷酸類 重點(diǎn)藥物 洛伐他丁 吉非貝齊,192,第八節(jié) 抗血栓藥,Antithrombotic Drugs,193,血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。 凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。 有時在某些能促進(jìn)凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可在血管腔內(nèi)凝固，形成血栓。 與血凝塊不同，血栓是在血液流動的狀態(tài)下形成的。,血栓,194,血栓形成的主要因素,血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集 血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦 凝血因子的激活促使凝血酶的形成 纖溶活性低下,1

47、95,血栓性疾病的特點(diǎn)及危害,常見病、多發(fā)病 主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞 發(fā)病率0.10.3 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 預(yù)防血栓形成是有效措施,196,抗血栓藥分類,抗血小板藥：抑制血小板聚集藥 抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑 溶血栓藥： 纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解， 直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物,197,各類抗血栓藥的特點(diǎn),抗血小板藥多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等 抗凝血藥多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等 溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等,198,一、氯吡格雷

48、Clopidogrel,化學(xué)名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2-C吡啶-5(4H)-乙酸甲酯 手性藥物，藥用為其硫酸鹽,199,體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化，成具有活性的代謝物。 以主要循環(huán)代謝物羧酸衍生物SR26334為代表 由于血漿中原形藥濃度極低，活性代謝物至今仍未明確,前藥,200,活性代謝物的作用機(jī)制,選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合 抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化 導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集,201,合成,202,預(yù)防缺血性腦卒中心肌梗死及外周血管病等,臨床應(yīng)用,大規(guī)模臨床研究顯示，療效強(qiáng)于阿司匹林。,203,二、阿司匹林Aspirin,老的解熱鎮(zhèn)痛藥，54年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時間 71年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素A2（TXA2）合成 是分子水平上對藥物作用