現(xiàn)場檢查模式與檢查要點(diǎn)胡淼.ppt

1、現(xiàn)場檢查模式與檢查要點(diǎn) 胡 淼 2011年8月,內(nèi)容,一、檢查模式 二、質(zhì)量風(fēng)險管理的理念 三、檢查判定的具體案例,檢查模式,分工要合理 檢查要計劃 準(zhǔn)備要充分 理念要轉(zhuǎn)變 切入要準(zhǔn)確 評估要科學(xué),檢查模式,一是分工要合理: 抽調(diào)檢查員時盡量保證每個小組有一名熟悉藥品檢驗(yàn)（有藥檢經(jīng)歷）的人員； 組長可以根據(jù)檢查員的專業(yè)特長對方案中的分工重新分配，明確成員職責(zé)； 分配應(yīng)該具系統(tǒng)性，否則部分項(xiàng)目有交叉，容易造成重復(fù)或檢查盲點(diǎn)。 檢查員按照各自的分工獨(dú)立開展現(xiàn)場檢查工作，必要時由組長協(xié)調(diào)組員相互配合完成個別項(xiàng)目的檢查 工作效率高，能夠充分發(fā)揮檢查員的專業(yè)特長 鏈接：現(xiàn)場檢查方案（如方案中的分工，組長

2、可以重新分配）,檢查模式,二、檢查要有計劃： 了解企業(yè)背景、查閱企業(yè)申報資料，根據(jù)品種特點(diǎn)制定檢查計劃及檢查清單； 例：C:Documents and SettingsAdministrator桌面口服固體制劑檢查清單.xls 無菌原料藥檢查清單1 無菌原料藥檢查清單2,檢查模式,A組,B組,三是準(zhǔn)備要充分：在熟悉文件后再進(jìn)行現(xiàn)場檢查，了解產(chǎn)品特性、 工藝流程、對應(yīng)設(shè)備等，這樣可以明確思路，有的放矢，避免盲目 和被企業(yè)引導(dǎo)。文件記錄與現(xiàn)場相結(jié)合，穿插進(jìn)行。,重點(diǎn)動態(tài)現(xiàn)場檢查,生產(chǎn)現(xiàn)場 稱量、配料現(xiàn)場 無菌灌裝操作（從準(zhǔn)備開始） 滅菌操作 實(shí)驗(yàn)室 無菌檢驗(yàn)操作,7,在首次會議上與企業(yè)確認(rèn)這些動態(tài)

3、現(xiàn)場的檢查安排,檢查模式,四是理念要轉(zhuǎn)變：檢查從風(fēng)險點(diǎn)入手，逐步深入，它是發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系缺陷很好的工具。 使用系統(tǒng)的方法 需要人際交流技巧 需要雙方的積極參與,XXXX緩釋片工藝描述,9,重點(diǎn),1、環(huán)境的動態(tài)監(jiān)測； 2、脫氧的保護(hù)工藝； 3、氮?dú)饪刂萍皺z查； 4、PLC控制的驗(yàn)證,98版GMP檢查方式第一階段-現(xiàn)場,11,98版GMP檢查方式第二階段-文件,12,98版GMP檢查方式第三階段-匯總，套條款,13,2010版檢查模式,14,廠房設(shè)施與設(shè)備,物料,實(shí)驗(yàn)室控制,其它,檢查模式,擯棄了原有公式化的標(biāo)準(zhǔn)和條款，以質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)工藝為主線，引入了風(fēng)險管理的原則，對缺陷項(xiàng)目進(jìn)行分級及缺陷數(shù)

4、量整合后綜合評判企業(yè)是否符合2010版GMP的要求。,檢查模式,16,對檢查組成員的個人綜合能力要求較高，同時避免檢查員在檢查中的相互干擾，對發(fā)現(xiàn)的問題能夠進(jìn)行更深入的了解和調(diào)查。,檢查模式,五是切入要準(zhǔn)確：重視對質(zhì)量保證體系、風(fēng)險控制的檢查。從產(chǎn)品年度回顧報告、OOS、偏差、變更切入，這是提高檢查質(zhì)量和時效的有效途徑，要充分理解新版GMP的精髓。 C:Documents and SettingsAdministrator桌面新舊版GMP條款初步對比.doc C:Documents and SettingsAdministrator桌面新增主要制度一覽表.doc,檢查模式,檢查員根據(jù)專業(yè)特長和

5、分工獨(dú)立開展現(xiàn)場檢查工作 如倉庫檢查 1、質(zhì)量控制：關(guān)注取樣環(huán)境和代表性、復(fù)驗(yàn)期與有效期，檢驗(yàn)超標(biāo)的偏差處理； 2、生產(chǎn)管理:領(lǐng)料的準(zhǔn)確性、防止混淆與污染的措施、放行的規(guī)定 3、物料管理：供應(yīng)商審計、物料管理規(guī)程（儲存、取樣、發(fā)放、使用、回收、退貨等）、不合格物料的管理,六是評估要科學(xué),19,檢查模式,同一企業(yè)不同檢查組評價結(jié)論不一致：（一組為嚴(yán)重缺陷，一組為主要缺陷） 頭孢哌酮鈉2010年年度評價中對74批不合格品分別采取了返工、返酸處理，但查看企業(yè)的產(chǎn)品返工、重新加工管理規(guī)定（SOPP00105）中未明確無菌檢測不合格可返工，其中4批無菌檢測不合格的產(chǎn)品未查明原因即進(jìn)行返酸處理，產(chǎn)品質(zhì)量安

6、全存在潛在風(fēng)險。 討論問題：你同意哪種判斷？你認(rèn)為還應(yīng)該進(jìn)行哪些方面的檢查取得更充分的證據(jù)？,檢查模式,缺陷的描述要客觀、具體。歸類分級應(yīng)該充分考慮企業(yè)的總體情況和缺陷的風(fēng)險高低； 如：1、對各級人員培訓(xùn)效果的評價及確認(rèn)不夠全面，培訓(xùn)不到位。如部分中層人員對驗(yàn)證理解不到位，對工藝驗(yàn)證目的不明確；小容量注射劑崗位操作人員及QA人員對崗位操作不熟悉，對質(zhì)量風(fēng)險管理的理解不到位；（第二十七條）主要缺陷 2、質(zhì)量管理部門對驗(yàn)證理解不到位，如萬級潔凈區(qū)內(nèi)采用20ppm的臭氧消毒，半封閉的灌封機(jī)與環(huán)境同步消毒，未明確消毒時應(yīng)敞開，也未采用陽性菌進(jìn)行挑戰(zhàn)性驗(yàn)證，AQS2.5安瓿檢漏滅菌柜驗(yàn)證未包括滅菌柜檢漏

7、試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證中稀配到灌裝存放時間定為12小時，微生物負(fù)荷的檢測中取樣量僅為10ml，沒有代表性，存放超過16小時的藥液有微生物生長，未對菌株進(jìn)行耐熱性的檢查。未制定過濾前后微生物負(fù)荷限度指標(biāo)； （第一百三十九條）主要缺陷,檢查模式,現(xiàn)場檢查報告由檢查員按照各自分工分別起草，對發(fā)現(xiàn)的問題提出風(fēng)險評估的初步評價意見，經(jīng)全組集體討論，做出最后評價，由組長合成報告。 按照GMP的12個章節(jié)對被檢查企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行了全面的檢查和風(fēng)險評估，并按要求形成了現(xiàn)場檢查報告。,報告,檢查組根據(jù)檢查情況，對缺陷進(jìn)行分類完成檢查報告，并根據(jù)風(fēng)險管理的原則對企業(yè)進(jìn)行客觀的評價。,23,末次會議,24,質(zhì)量風(fēng)

8、險管理（QRM),質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、交流和審核的系統(tǒng)過程。 質(zhì)量風(fēng)險管理和質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。,好的風(fēng)險管理（GRM)能確保藥品的高質(zhì)量,開發(fā) 生產(chǎn) 分銷,接種者（患者）,通過：識別并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,什么是風(fēng)險,風(fēng)險是傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴(yán)重性的集合體。,風(fēng)險=可能性嚴(yán)重性,可能性,嚴(yán)重性,風(fēng)險,高,中,低,可能性、嚴(yán)重性、可測性（PSD）,不良事件發(fā)生的概率,影響的嚴(yán)重程度,可測性、檢測控制等級,高 很可能發(fā)生,中 可能發(fā)生,低 不太可能發(fā)生,很小 可能性很小,后果嚴(yán)重

9、：非常大的GMP/MA違規(guī)；可能對患者造成傷害,中等：嚴(yán)重GMP/MA違規(guī)；可能對患者造成不良影響,非嚴(yán)重后果：輕微GMP/MA違規(guī)；對患者無不良影響,很可能檢測出不良事件或其影響,可能檢測出不良事件或其影響,不太可能檢測出不良事件或其影響,無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段,風(fēng)險及可測性的相關(guān)性,高可測性 低風(fēng)險,低可測性 高風(fēng)險,風(fēng)險=可能性嚴(yán)重性,評價下述情況的風(fēng)險級別,WFI 系統(tǒng)：在趨勢分析中顯示一年中有一次10%的注射用水pH值超出規(guī)定范圍。 QC 檢驗(yàn)：每50批OPV就有一批的神經(jīng)毒力測試不合格。 熱穩(wěn)定性：每3批有1批BCG疫苗熱穩(wěn)定性低。 QC 檢驗(yàn)：每千批有1批凍干麻疹疫苗水分含量高出可

10、接受限度。 無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區(qū)進(jìn)行某口服疫苗的無菌灌裝。 無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區(qū)進(jìn)行某注射疫苗的無菌灌裝。,質(zhì)量風(fēng)險管理概念,風(fēng)險交流,啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序,風(fēng)險評估,風(fēng)險確認(rèn),風(fēng)險分析,風(fēng)險評價,風(fēng)險控制,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,質(zhì)量風(fēng)險管理程序 輸出/結(jié)果,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,風(fēng)險管理工具,不可接受,風(fēng)險管理工具,基本的風(fēng)險管理促進(jìn)方法 （流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、石川或魚骨 圖） QRM(質(zhì)量風(fēng)險管理)-風(fēng)險管理工具 故障模式與影響分析(FMEA) 故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA) 故障樹分析(FTA) 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP) 危害可操

11、作性分析(HAZOP) 初步危害分析(PHA) 風(fēng)險分級和過濾 其他統(tǒng)計支持工具,現(xiàn)場檢查結(jié)果判定,藥品GMP認(rèn)證檢查結(jié)果評定程序（征求意見稿）附件1、2、3分別列出嚴(yán)重、主要、一般缺陷的一些實(shí)例。,缺陷對比-人員,嚴(yán)重缺陷 高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。 主要缺陷 生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。,缺陷對比-設(shè)備,嚴(yán)重缺陷 用于高風(fēng)險產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故

12、障。 主要缺陷 用于復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。 一般缺陷 用于非高風(fēng)險產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。,缺陷對比-成品檢驗(yàn),嚴(yán)重缺陷 批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對成品的檢驗(yàn)。 主要缺陷 檢驗(yàn)項(xiàng)目不全、檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。 一般缺陷 物理指標(biāo)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。,檢查案例對比,A 丁基橡膠塞供應(yīng)商江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司于2011年2月委托子公司重慶蘭陵生產(chǎn)，企業(yè)未進(jìn)行供應(yīng)商及膠塞考察。（不符合第二百六十一條，主要缺陷） B 未對丁基膠塞生產(chǎn)商重慶市涪陵三海蘭陵有限責(zé)任公司實(shí)施現(xiàn)場審計。（一般缺陷）（第104條）,案例對比,C、未對共線生產(chǎn)的注射用地爾硫卓和注射用益氣復(fù)脈的可行性進(jìn)行評估。（一般缺陷）（第46條） D、注射用地爾硫卓和注射用益氣復(fù)脈共線生產(chǎn)未進(jìn)行充分評估。（嚴(yán)重缺陷）（第46條）,案