藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理 2010成都.ppt

1、1,一、藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理,吳軍 2010 成都,2,本節(jié)內(nèi)容,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)生的背景 風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在無(wú)菌制劑質(zhì)量管理中的應(yīng)用,3,為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理?,藥品制造過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)處不在 幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 幫助管理者工作的計(jì)劃性 在充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃 實(shí)現(xiàn)合理的資源分配 保證實(shí)施,4,藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理,研究,臨床前,臨床,上市,質(zhì)量,ICH Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,5,GMP理念發(fā)展進(jìn)程,通過(guò)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)分析這一工具來(lái) “設(shè)計(jì)質(zhì)量”, 避免質(zhì)量問(wèn)題出現(xiàn).,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證

2、,過(guò)程控制,設(shè)計(jì)質(zhì)量,被動(dòng)性控制,建立質(zhì)量體系,主動(dòng)設(shè)計(jì),6,Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,來(lái)自制造現(xiàn)場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)品/過(guò)程風(fēng)險(xiǎn),高,低,高,低,Q10 制藥質(zhì)量體系,Q8 藥物研發(fā),7,什么是風(fēng)險(xiǎn)？,“風(fēng)險(xiǎn)”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9）,8,基于“風(fēng)險(xiǎn)”的方法,嚴(yán)重性,概率,高,中,低,風(fēng)險(xiǎn),可預(yù)測(cè)性,評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的參數(shù),9,風(fēng)險(xiǎn) VS 收益,低風(fēng)險(xiǎn) 高風(fēng)險(xiǎn),低收益 高收益,沒(méi)勁!,沒(méi)那么便宜!,沒(méi)頭腦!,常識(shí)!,10,幾個(gè)術(shù)語(yǔ)：,風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。 風(fēng)險(xiǎn)管

3、理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對(duì)目標(biāo) 任務(wù) 的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)和控制。 風(fēng)險(xiǎn)分析：即運(yùn)用有用的信息和工具，對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)價(jià)。 風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評(píng)價(jià)。,11,第五節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十六條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程，運(yùn)用時(shí)可采用前瞻或回顧的方式。 第十七條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。 第十八條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。,GMP關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理的要求（專家意見(jiàn)稿）,12,風(fēng)險(xiǎn)管理,有什么風(fēng)險(xiǎn)? 從哪兒來(lái)?

4、對(duì)什么有影響? 嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)?,嚴(yán)重程度 嚴(yán)重 輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)急方案,過(guò)程控制,積極管理,忽略,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決策-利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。,13,風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn),很重要 很困難 不精確,相對(duì)于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識(shí)和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險(xiǎn)是更為重要的!,14,風(fēng)險(xiǎn)管理的原則,風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的是在于保護(hù)患者的利益。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。,15,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用程序,ICH Q9,16,風(fēng)險(xiǎn)管理的時(shí)機(jī),Based

5、 on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,17,風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)危害源的鑒定和對(duì)對(duì)接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估,1）什么時(shí)候出錯(cuò) 2）出錯(cuò)的可能性有多大 3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）,風(fēng)險(xiǎn)控制,制訂降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定,1）風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn) 3）在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？ 4）作為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài),風(fēng)險(xiǎn)通報(bào),風(fēng)險(xiǎn)回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。,風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧,18,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估: 風(fēng)

6、險(xiǎn)評(píng)價(jià) 生命周期圖,概率,可檢測(cè)性,嚴(yán)重性,過(guò)去,今天,未來(lái),數(shù)據(jù)參照,時(shí)間,影響,你是否發(fā)現(xiàn)？,= 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù),x,x,多次試驗(yàn)“出現(xiàn)”的頻率 信心程度,19,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。,發(fā)生的可能 第1級(jí):稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次) 第2級(jí):不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次) 第3級(jí):可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次) 第4級(jí):很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次) 第5級(jí):經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生),嚴(yán)重程度 第1級(jí):可忽略 第2級(jí):微小 第3級(jí):中等 第4級(jí):嚴(yán)重 第5級(jí):毀滅性,風(fēng)險(xiǎn)指示值=危害嚴(yán)重性指

7、數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值,20,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,低風(fēng)險(xiǎn)：15 中等風(fēng)險(xiǎn)：59 高風(fēng)險(xiǎn)： 1025,21,質(zhì)量系統(tǒng),ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005, J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,22,管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目,系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人） 例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計(jì)要素 體系風(fēng)險(xiǎn)（組織） 質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性 過(guò)程風(fēng)險(xiǎn) 工藝操作與質(zhì)量參數(shù) 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)

8、（安全性與有效性） 例如：質(zhì)量屬性,23,主要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具,基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法 流程圖 檢查表 過(guò)程圖 因果分析圖 失效模式與影響分析（FMEA） 失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA） 過(guò)失樹(shù)枝分析（FTA） 危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過(guò)濾 支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具,24,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的選擇,25,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程 在選擇步驟斷開(kāi),流程圖,26,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式 可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見(jiàn)問(wèn)題 是 否 是否使用了不同測(cè)

9、量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝？,27,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,壓片,包裝,磁分離,造粒,過(guò)篩,過(guò)篩,Air,空氣,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,28,片劑硬度因果關(guān)系圖, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)刺圖）,29,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 提供一

10、個(gè)清晰、簡(jiǎn)單并圖示化所涉及的步驟 簡(jiǎn)單易懂，說(shuō)明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過(guò)程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) 使用一些其它工具之前不可缺少,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：,30,RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應(yīng)用領(lǐng)域： 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分 風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控 設(shè)備與設(shè)施 分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù),31,無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,第一步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 影響因素：物料，器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料. 風(fēng)險(xiǎn)分析: 各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià): 確定主要的風(fēng)險(xiǎn) 第二步: 風(fēng)險(xiǎn)控制 第三不: 定期回顧,32,FMEA矩陣法,低風(fēng)險(xiǎn)： (18), 中等風(fēng)險(xiǎn)

11、(836) ，高風(fēng)險(xiǎn) (36125).,33,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,34,變更閉合力矩并定期校驗(yàn),Takayoshi Matsumura, Eisai Co,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：故障樹(shù)分析,35,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 建立達(dá)到故障根本原因的途徑 調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因 確保所預(yù)期的改善將會(huì)系統(tǒng)解決，并且不會(huì)導(dǎo)致其它問(wèn)題發(fā)生 評(píng)價(jià)多因素如何影響的設(shè)定問(wèn)題,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP),36,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP),37,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 對(duì)于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理 工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量

12、）識(shí)別 在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP),38,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計(jì),生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,在各個(gè)環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,39,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,驗(yàn)證 使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法） 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證） 對(duì)關(guān)鍵過(guò)程步驟和非關(guān)鍵過(guò)程步驟加以區(qū)分。 生產(chǎn)過(guò)程中取樣與檢驗(yàn) 評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。 結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)（PAT

13、）的使用提供依據(jù)。,40,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究 結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 超標(biāo)結(jié)果 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 再試驗(yàn)期/失效期 對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。,41,案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一種用于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法；依據(jù)提供的管理方法和工具，可以 制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決策利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。 二. 范圍 本程序適用于XXXX工廠各部門及其供應(yīng)鏈. 三. 定義 （略） 四. 職責(zé) （略） 五. 工

14、作程序 1. 風(fēng)險(xiǎn)分析 1.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 1.1.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)機(jī)：風(fēng)險(xiǎn)存在于各個(gè)部門中，在以下幾種情況發(fā)生時(shí)，有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。 在對(duì)新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過(guò)程中； 內(nèi)外部環(huán)境變化時(shí)； 變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（CAPA）時(shí)； 法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。,42,案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（2）,1.1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法： 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)庫(kù)； 理論的分析； 風(fēng)險(xiǎn)分析工具的使用（FMEA，F(xiàn)TA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法來(lái)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)。 1.1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的組織步驟： 各部門定期（不少于一年兩次）系統(tǒng)性的，對(duì)本部門內(nèi)存在風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目或問(wèn)題進(jìn)行匯總。 具體操作時(shí)，管理團(tuán)隊(duì)從對(duì)質(zhì)量與法規(guī)，環(huán)境、成本、供應(yīng)、聲譽(yù)、HSE等6 個(gè)方面產(chǎn)生的影響來(lái)考慮目標(biāo)項(xiàng)目是否存在著風(fēng)險(xiǎn)。 將匯總的結(jié)果記錄于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)與控制記錄表格中。 1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)由兩方面因素構(gòu)成，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化： 危害發(fā)生的可能性即多久危害會(huì)發(fā)生一次； 危害產(chǎn)生的后果即危害的嚴(yán)重程度。,43,案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（3）,1.2.1 發(fā)生的可能性 1.2.2 結(jié)果的危害程度 1.2.3 風(fēng)險(xiǎn)指示值 2. 風(fēng)險(xiǎn)控制 2.1 制定降低風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃（略） 2.2 風(fēng)險(xiǎn)控制方案執(zhí)行與跟蹤（